药品不良反应问答什么是药品不良反应？药品能治病但也可能有有害的反应， 我们常常把这类有害的反应叫药品不良反应 （英文 Adverse Drug Reaction，缩写为 ADR） 。国际上给药品不良反应下的定义为：药品不良反应 是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外 的反应。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引
起的反应。什么是药品不良事件？药品不良事件（英文 Adverse Drug Event，缩写为 ADE）和药品不良反应含义不同。一 般来说， 药品不良反应是指因果关系已确定的反应， 而药品不良事件是指因果关系尚未确定 的反应。它在国外的药品说明书中经常出现，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一 步评估。 国际上给药品不良事件下的定义为： 药品不良事件是指药物治疗过程中出现的不良 临床事件，它不一定与该药有因果关系。我国 《药品不良反应监测管理办法 （试行） 是何时由何部门颁布的？有何意义？ 》我国《药品不良反应监测管理办法（试行） 》是由国家药品监督管理局和卫生部于 1999 年 11 月 26 日正式颁布实施的， 它使我国的药品不良反应监测管理工作步入法制化轨道， 必 将有力推动我国药品不良反应监测工作的发展，也为“全国药品不良反应监测系统”的实施 提供法律依据。为什么说药品不良反应信号是药品不良反应的前导？药品不良反应信号是指从发展的趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。 它与药品不良事件相同之处为因果关系有待确定，不同之处为有可能发展为药品不良反应， 但有待个例报告的积累与分析。有人给“药品不良反应信号”定义为报告药品不良反应与药 物间的因果关系，此关系是未知或以前记录不全的，其作用为提示一种可能性，尚不是肯定 的结论。临床试验中能出现药品不良反应吗？虽然在长期临床试验前已经进行了大量动物试验， 在临床试验中新药仍可能出现不良反 应。1993 年出现了一起震惊全美的临床试验中的药品不良反应事件，它就是非阿尿苷事件。 非阿尿苷（fialuridine）是一种准备用于治疗乙肝的药品,由美国麦姆利（Memorial）癌症中 心开发，但上市权转让给礼来公司。1993 年初，美国国家卫生研究所在进行为期 24 周、加 大剂量的Ⅱ期临床试验时，15 位病人中有 7 人出现了肝衰竭，需要肝移植，其中 5 人死亡。 这就是非阿尿苷事件。自此美国 FDA 建议临床试验的开发公司，报告所有严重不良反应包 括死亡病例、半年内出现的停药及结局最坏的病例分析报告。是不是已经发现严重不良反应的药品都应该停止生产？不一定。有的药品不良反应虽然严重，但是发生率很低，不良反应可以治愈，临床上还 需要这个药品，这样的药品可以严格管理，必要时修改药品使用说明书，不一定停产。换句 话说，一种药品是否应该停止使用，要对其进行获益与风险的综合衡量才能决定。药品不良反应应该由谁来报告？根据国家药品监督管理局、 卫生部发布的 《药品不良反应监测管理办法》 第二条的规定，药品生产经营企业和医疗预防保健机构应按规定报告所发现的药品不良反应。根据这条规 定，这些单位里的医师、药师、护士都有责任报告。国家药品不良反应监测信息网络指的是什么？国家药品不良反应监测信息网络是国家药品不良反应监测中心面向国际、 国内各有关单 位进行日常工作管理的远程计算机信息网络，它将覆盖全国各地区的药品不良反应监测中 心，药品生产、经营企业、医疗、防疫等机构，在我国药品不良反应监测领域内实现不同地 区、不同部门间远程通信。该网络的信息传输方式将药品生产、经营企业、医疗、防疫机构 定期、逐级上报的有关信息经过分析、整理，并及时反馈到各有关单位。我国药品不良反应报告的范围是什么？根据《药品不良反应监测管理办法》第十三条的规定，我国的药品不良反应报告范围包 括： （1）上市 5 年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品引起的所有可疑不 良反应； （2）上市 5 可以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。自愿报告制度有哪些优点？自愿报告制度是目前被各国广泛采用的上市后监测手段。 其优点是不分新药老药、 不管 上市时间的长短、无论常见或罕见的药品不良反应都能被监测。其最大的优点是费用低廉、 覆盖面广，容易被管理部门接受。但也有其缺点，如报告率低，漏报率高、随意性大，新药 不良反应报告的多、老药少，难于确定因果关系，无法计算不良反应的发生率。什么是药品不良反应自愿报告制度？沙利度胺事件发生后，不少国家的管理部门，建立了药品不良反应自愿报告制度，或收 集药品不良反应。 这个制度是以医生报告行医中观察到的可疑药品不良反应为基础。 其优点 是一新药上市后，马上就能拿到不良反应报告，且能覆盖全部用药人群，没有时间限制。它 是非常见不良反应识别最迅速的方法。有些国家，除医生外卫生保健人员、病人也能报告药 品不良反应。 自愿报告制度能识别常见的不良反应， 也能肯定上市前临床试验中不能肯定的 及罕见的不良反应，与队列实验和上市后监测相比，它是收集药品不良反应最经济的方法。 因此，药品不良反应自愿报告制度是药品安全监测的基石。我国药品不良反应监测报告制度的特点是什么？与大多数已经建立报告制度的国家相比，我国的报告制度有以下特点： （1）我国已经 颁布了专门的《药品不良反应监测管理办法》 ，对有关机构的设置和职责、报告的程序和要 求、奖励和处罚等，都以法规的形式作了系统规定。 （2）我国除国家一级的药品不良反应 监测中心外， 还建立了省一级的药品不良反应监测中心和全军药品不良反应监测中心等。 有 些不属卫生行政部门管辖的医疗预防保健机构如煤矿系统的医院、计划生育系统的技术服 务、 指导单位等也已成立了本部门、 本系统的药品不良反应监测机构， 这些机构都要贯彻 《药 品不良反应监测管理办法》的规定，接受国家药品不良反应监测中心的指导，可使全国的药 品不良反应监测网络更加完善、有效。什么是处方事件监测？处方事件监测（英文 Prescription Event Monitoring，缩写为 PEM）是对上市药品的一种 重点监测制度。其目的是对新上市药品进行重点监测，以弥补自愿报告制度的不足。办法是 收集新上市药品的若干个处方， 然后要求处方医生填写问卷回答有关病人的一系列问题， 包括任何新的诊断、任何原因的就医或住院、一种并发症意外加重（或改善） 、任何可疑的药 物反应或任何需要记入病历的主诉。这是首先在英国推行的一种制度。它的优点为：第一， 它能计算药品不良反应的发生率，第二，由于记录了所有的药品不良事件，能识别其它监测 方法难于识别的药品不良反应。为什么要警惕药品不良反应？如前所述，有些药品不良反应是难于预测的。而且新药上市前临床试验的样本量有限 （500～3000 人） ，病种单一，多数情况下排除特殊人群（老人、孕妇和儿童） ，因此一些罕 见不良反应、迟发性反应、发生于特殊人群的不良反应难于发现。有些问题必须在大面积使 用后方能发现。因此，应警惕药品的不良反应，尤其应警惕新上市药品的不良反应。药品不良反应为什么不可预言？药品不良反应的诱发因素有非药品因素及药品因素两类。前者包括年龄、性别、遗传、 感应性、疾病等；后者包括药品的毒副作用、药品的相互作用以及赋形剂的影响等。因此， 同一药品的不良反应，在不同年龄、不同性别、不同种族、不同感应性、不同适应症、不同 共存疾病的病人中可能表现不尽相同， 再加上药物及其制剂中赋形剂的影响， 问题更为复杂， 这就是药品不良反应不可预言的原因。药品不良反应发生率有多大？据国内外有关文献报道，药品不良反应的发生率如下： （1）住院病人，10％～20％； （2）住院病人因药品不良反应死亡者，0．24％～2．9％； （3）因药品不良反应而住院的病人，0．3％～5．0％。药品不良反应有哪些临床表现从总体上来说，药品的不良反应可能涉及人体的各个系统、器官、组织，其临床表现与 常见病、多发病的表现很相似。药品不良反应可以分为哪几类？答：根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为两类：A 型反应和 B 型反应。A 型反应为药品本身药理作用的加强或延长，一般发生率较高、容易预测、死亡率 也低，如阿托品引起的口干等。而 B 型反应与药品本身的药理作用无关，一般发生率较低 但死亡率较高，在具体病人身上谁会发生、谁不会发生难以预测，有时皮肤试验阴性也会发 生，如青霉素的过敏反应等。 近年来， 国外一些专家把一些潜伏期长、 用药与反应出现时间关系尚不清楚的药品不良 反应如致癌反应，或者药品提高常见病发病率的反应列为 C 型反应，这种分类方法的应用 还不普遍。什么是药物的过敏反应？它算不算药品不良反应？药品对于人是一种外来的“异物” ，人的身体生来就有一种对“外来异物”作出反应的 能力，这本来是身体的一种自我保护能力。但是这种反应如果超出了一定的限度，反而会对 身体造成伤害。过敏反应是人体对药物一种超出限度的反应，它本质上属于一类免疫反应。 药物过敏反应属于药品不良反应。什么是药品的副作用？副反应和不良反应有区别吗？怎样预防？药品的副作用， 也叫副反应， 是指药品按正常剂量服用时所出现的与用药目的无关的其 它作用。 这些作用本来也是其药理作用的一部分， 例如阿托品具有解除胃肠道肌肉组织痉挛 作用，同时也具有扩大瞳孔的作用。当患者服用阿托品治疗胃肠道疼痛时，容易产生视物不 清的副作用。药品不良反应包括药品的副作用（副反应） ，还包括药品的毒性作用（毒性反 应）等；副反应只是药品不良反应中的一部分。 一般情况下，药品的副作用程度较轻，如果有的人副作用程度很重，就要考虑改用别的 药。 患者初次服用某种药品，一般要从较低剂量开始，服用后仔细注意疗效怎样，有没有副 作用；如疗效、副作用不明显，可适当增加剂量，但不能超过最大治疗剂量。增加剂量后更 要密切观察有无不良反应。什么是药品不良反应监测？药品不良反应监测主要是监测上市后药品的不良反应情况，是药品再评价工作的一部 分。监测工作的主要内容是： （l）收集药品不良反应信息，对药品不良反应的危害情况进 行进一步的调查，及时向药品监督管理部门报告，提出对有关药品如何加强管理的意见、建 议； （2）及时向药品生产、经营企业、医疗预防保健机构和社会大众反馈药品不良反应信 息，防止药品不良反应的重复发生，保护人民的用药安全。国家为什么要建立药品不良反应报告制度？建立报告制度的主要目的就是为了进一步了解药品的不良反应情况， 及时发现新的、 严 重的药品不良反应，以便国家药品监督管理部门及时对有关药品加强管理，避免同样药品、 同样不良反应的重复发生，保护更多人的用药安全和身体健康。应该怎样治疗药品不良反应？药品不良反应的治疗原则和其它常见病、 多发病一致， 但是药品不良反应的治疗必须及 时停用可疑的药物，及时使用有助于药物从体内排出、保护有关脏器功能的其它药物。不同的人服用同样的药，为什么有的人有不良反应，有的人没有不良反应？主要是因为人与人之间对药品不良反应的敏感性方面有较大的个体差异。怎样预防药品不良反应？药品不良反应的预防是一个关系全社会的系统工程。 首先， 政府部门应该重视这个工作， 起草有关法规，设立药品不良反应监测专业机构，给以各方面必要的支持，及时发布药品不 良反应信息，做好宣传教育工作；其次，药品生产经营企业和医疗预防保健机构应该设立相 应的部门，认真地收集、报告药品不良反应病例；然后，广播电台、电视、报刊、杂志应该 经常宣传普及合理用药、安全用药的知识；最后，医药院校应该对学生加强合理用药、安全 用药的教育，消费者也应该努力学习一些合理用药、安全用药的知识，提高这方面的自我保 护能力。药品不良反应的受害者，应该由谁来赔偿？合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的有害反应， 主要是由于医学科学发展 水平的限制和用药人之间的个体差异造成的， 不是由于审批不严、 药品的质量或医生的处方 有问题造成的。有的国家颁布了专门的法规，由各药品生产、进口企业按年销售额的一定比 例提取药品不良反应基金，用于受害者的救济、不良反应监测、研究事业的发展。我国的药害补偿制度日前尚未建立。药品不良反应与药品质量事故有区别吗？药品的质量是否有问题， 应该根据国家药品检验机构的检验结果， 看药品的质量是否符 合法定的质量标准。 许多药品不良反应是在药品质量检验合格的情况下发生的， 不能认为有 了不良反应就一定是药品质量有问题，就一定是药品质量事故。如何区别药品不良反应与医疗差错、医疗事故？是药品不良反应还是医疗差错、 医疗事故， 看医生的处方是否符合药品使用说明书中规 定的用法、用量等要求。 具体医疗事故及医疗差错的鉴别和处理应按照《医疗事故处理办法》等有关规定进行。维生素、矿物质类会引起药品不良反应吗？维生素、矿物质方面的药物也必须按规定的适应证、用法用量服用，否则也能引起不良 反应，甚至引起残疾或死亡。例如长期、大剂量服用维生素 A、维生素 D 引起发热、腹泻、 中毒，大剂量静脉注射维生素 C 引起静脉炎、静脉血栓、死亡等。即使在常规剂量有时也 能引起不良反应，如有人口服维生素 E 每天 3 次，每次 10mg，5 天后发生耳鸣、耳聋。许 多人服用维生素、矿物质类药物的同时还服用其它药物，也要注意有没有不良的相互作用。药品的副产物能否引起药品不良反应？药品原料药生产中，难免有些副产物。为了控制这类副产物，在药品标准中有相应的检 查项目，把这些副产物控制在安全范围内。虽然如此，原料药中的副产物引起的不良反应也 曾有发生。如 20 世纪 60 年代丹麦曾发生非那西丁引起发绀而致死事件。事后经试验证明， 为该批非那西丁中副产物对氯乙酰苯胺含量过高所致。 再如阿司匹林的副产物乙酰水杨酰水 杨酸及乙酰水杨酸酐能引起哮喘、 慢性荨麻疹等不良反应。 这都是药品的副产物引起不良反 应的先例。药品不良反应与疾病本身的症状如何区别？出现了可疑的药品不良反应， 需要由专业人员根据该药品在国内外引起不良反应的实际 情况和患者过去、现在所患疾病、所用药物的情况，结合患者的健康状况、患病情况等，必 要时还要作一些化验检查，认真进行鉴别，才能下结论。因果关系一般分为可疑、可能、很 可能、肯定等几种。药品不良反应是否有种族差异？许多药品的不良反应，在不同种族之间有很大的差异，但有的药品没有差异，情况不完 全相同，不能一概而论。发现可疑不良反应向谁报告？发现可疑药品不良反应应该向所在省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告；当 未成立省级中心的地区可以直接向国家药品不良反应监测中心报告。哪些人易发生药品不良反应？一般认为，老年人、妇女、儿童和有肝脏、肾脏、神经系统、心血管系统等方面疾病的人， 容易发生药品不良反应。 孕妇、 哺乳期妇女服用某些药物还可能影响胎儿、 乳儿的健康。医务人员发现可疑药品不良反应应该怎么办？发现可疑不良反应一般应该停用可疑药物， 对不良反应给以适当治疗并按规定及时向本 院负责药品不良反应报告工作的部门报告， 根据他们的意见， 认真填写药品不良反应报告表。患者发现可疑药品不良反应应该怎么办？患者发现了可疑的药品不良反应，首先要停止服用可疑的药物，去医院就诊、治疗。要 向医药专业人员咨询， 可疑症状如确属药品不良反应， 今后应避免再服用同样药物。 《药 根据 品不良反应监测管理办法》的规定，个人发现药品的可疑不良反应，应向所在省、自治区、 直辖市药品不良反应监测中心或药品监督管理局报告。沙利度胺事件的教训是什么？沙利度胺事件给人们带来的深刻教训如下（1）病人有病用药时千万不能忽略药品不良 反应； （2）新药研究及开发部门的科学家要认真地对待药品不良反应； （3）药品生产企业宣 传产品时要全面介绍产品的优、缺点； （4）药品审批和管理部门要严格把关，特别对药品说 明书要求详细，实事求是，严禁“打埋伏”现象； （5）加强药品上市后监测。在药品不良反应报告方面制药企业应承担哪些责任？根据《管理办法》有关条文的规定，药品生产企业在这个工作中的责任主要有： （1）根 据《管理办法》建立相应的管理制度，设置机构或配备人员，负责本单位的药品不良反应收 集、报告和管理工作。 （2）发现可疑不良反应要详细记录、调查，按规定填表、报告。 （3） 对本企业上市 5 年以内的药品， 要按季度向省级药品不良反应监测中心集中报告； 对其中严 重、罕见或新的药品不良反应病例，要用有效方式快速报告，最迟不超过 15 个工作日。药品不良反应报告工作做得好，如何奖励？根据《药品不良反应监测管理办法》第二十五条规定，国家和省、自治区、直辖市药品 监督管理部门对重视药品不良反应监测工作并做出一定成绩的单位和个人预以奖励， 奖励规 定另行制定。药品不良反应报告工作做得不好，如何处罚？根据《药品不良反应监测管理办法》第二十六条的规定，国家和省、自治区、直辖市药 品监督管理局对有以下情形之一的单位予以警告。 情节严重造成不良后果的， 撤消该药品生 产批准文号或相应证号， 并处一千元以上三万元以下罚款。 对医疗预防保健机构的违规行为， 由药品监督管理部门责令改正，并提请卫生行政部门给予行政处分。 （1）发现药品不良反应 应报告而未报告的。 （2）药品使用说明书上应补充注明的不良反应而未补充的。 （3）未按 规定报送或隐瞒药品不良反应资料的。什么是药品不良反应报告表？如何索取？根据《药品不良反应监测管理办法》第十四条和附件的规定，药品不良反应报告表由国 家药品监督管理局统一编制，一种是供医疗单位使用的，一种是供药品生产、经营企业使用 的。可向国家或当地省级药品不良反应监测中心索取。草药的肝毒性随着中草药及其制剂的广泛应用， 其引起的不良反应报道逐渐增多。 有潜在肝毒性的中 草药产生肝损害的机制、临床表现、诊断及防治作? 医学历史悠久，中药是中医 学的重要组成部分。在我国，中萆药作为传统用药，很受大众信赖； 在国外， 草药 除了在亚洲、非洲、中东地区应用外，在西方社会也被广泛使用。一方面，人们常认为草药 系天然产品，安全无毒，不良反应少；另一方面，草药及其他植物性药材常用作药物的补充 和替代品（COmptemenrary and alternat～emedicine） ，而不作为药品出售， 因此不受严格 的安全有效标准的管制。 随着草药及其制剂的广泛应用， 由此引起的不良反应逐渐引起人们 的注意，已报道的不良反应包括皮炎、恶心、呕吐、腹泻、血小板减少、凝血障碍、精神状 态改变、肝毒性、肾毒性以及电 解质失衡等川。本文着重讨论草药的肝毒性。 肝脏是大部分药物转化代谢的场所， 一些药物在肝脏代谢时， 其本身或其代谢产物可对 肝细胞产生直接或间接的毒性损伤，或通过免疫介导机制产生肝损害 12l，草药亦是如此。 某些草药引起的肝炎，经肝活检发现有嗜酸粒细胞浸润、微血管脂肪变性等表现，少数病例 可检测出特异性自身抗体如抗线粒体抗体、抗肝?肾微粒体抗体 2（抗―LKM2）和抗肝脏 微粒体抗体（抗―LM） ，提示免疫机制也可能参与草药的肝损伤过程。近年来，已报道 ，3） 许多草药具有潜在的肝毒性，包括石蚕、含双苄基异喹啉类生物碱（PA 亦称吡咯烷士定生 物碱）的草药（如猪屎豆、天芥菜、千里光等） 、美黄芩、金不换、 白屈菜、小柴胡汤以 及麻黄等。这些草药引起肝损害的临床病理类型有自身免疫性肝炎、急性肝炎、慢性肝炎伴 或不伴肝纤维化、胆汁淤积性肝炎、肝硬化、静脉阻塞性疾病（VOD） 、巨细胞性肝炎、微 血管脂肪变性、带状或广泛的肝细胞坏死以及急性肝功能衰竭等 I‘，5） 。草药引起肝 tl 害 的因素 草药引起肝损害的因素包括： {1）人们对草药的潜在肝毒性认识不足； （2）剂量：包括单次剂量与总剂量。剂量过大， 疗程过长可能引起肝损害。例如：艾叶（月 rtemisia argy/）常用量为 3~9g，过量可引起肝细 胞 代 谢 障 碍 ， 一 般 认 为 100g 左 右 可 以 致 死 。 一些 中 草 药 的 毒 性 可 蓄 积， 如 川 楝 子 （Meliatoosendan） ，若使用疗程过长，易引起肝损害； （3）炮制、用法与配伍。中草药的 药效首先取决于药物本身， 其次炮制是否得当将直接关系到药效。 合理的炮制加工能使中草 药充分发挥药效，并使其毒性和刺激性减低，用药安全性提高，故炮制加工或剂型选择不当 亦可能引起肝损害。此外，中草药在配伍应用时有增毒或减毒效应，例如：生姜可减弱生半 夏和生南星的毒性；丁国明等的研究表明[刨，黄药子 （0/OSCO 厂 ea bulbifera）可明显减 轻当归对肝组织的损伤程度； （4）传统偏方、验方在流传过程中已丧失其原貌，导致用法、 用量和组方不当；{5）中草药品种繁多，来源产地不同，质量优劣不一，故药效和毒性不尽 相同，而采集收购药材常无科学的客观标准。实际应用中，存在不辨品种相互混用的现象； {6）在医疗中，常：降中草药与西药联合应用，由于组合不当而产生肝损害； （7）个体差异。 患者本人可因病理生理状况及特异性体质而易于遭受肝损害。 例如： 有报道， 大黄牡丹皮汤、 柴苓汤、 防风痛圣散和十味败毒汤等引起的肝损害多见于长期服用此类药物的慢性肝病患者 与中老年患者。可导致肝损害的常见草药 _qermander） 为石蚕属植物，用作利胆剂、抗菌剂和防腐剂。1986 年起在法国市场上曾作为减肥药 销售，但流行病学调查显示，30 例患者因石蚕引发肝病，而于 1992 年退出法国市场。其后， 加拿大、 西班牙等国亦有此类病例报道。 2 例患者在服用含有石蚕的草药浸出液数月后发 有 生急性肝炎， 一例为急性胆汁淤积性肝炎， 另一例为混合性 （肝细胞性和胆汁淤积性） 肝炎。停止服用该草药浸出液后，患者的肝脏病变恢复 r” 。在法国，曾报道 7 例患者在接受石蚕 属植物治疗后发生肝炎（排除其他可致肝损害的因素） ，主要表现为在服用 3,~,18 周后出现 黄疸，血清转氨酶显著升高。3 例肝活检显示肝细胞性坏死。停药后，黄疸于 8 周内消退， 1.5~6 个月完全恢复，其中有 3 例患者于第二次服用该药后再次发生肝炎 18） 。文献报道提 示，服用石蚕 2 个月即可致肝炎，患者典型表现为轻至中度溶细胞性肝炎，血清胆红素和转 氨酶明显升高， 停药后 2,~~6 个月恢复， 肝组织学检查通常显示中央小叶肝细胞坏死和炎症。 亦可见暴发性肝炎、慢性肝炎和肝硬化病例，部分患者甚至需要接受肝移植 I‘”o） 。 石蚕的肝毒性可能与其组分如皂苷、糖苷、黄酮类以及萜类化合物有关。石蚕苷 A （teucrin A）是新赦桐酮二萜类化合物（neo?C，erodOne diterpenes） 。研究发现，石蚕苷 A 可引起带状肝坏死[”。细胞色素 P450 诱导剂如苯巴比妥可增强石蚕苷 A 的 ’ 肝毒性，而细胞色素 P450 抑制剂可减弱石蚕苷 A 的肝毒性，由此表明石蚕苷 A 通过细胞 色素 P450 的生物转化作用引发肝损害。石蚕的另一个二萜类化合物（fUranoditerpenoids） 通过细胞色素 P4503A4 代谢而产生亲电性产物， 消耗细胞内的硫醇类物质， 增加细胞内 Ca2’ 浓度，激活 Ca2’依赖性谷氨酰转肽酶和核酸内切酶，导致细胞凋亡 r”―1” 。另外，在部 分病例血清中发现抗微粒体环氧化物水解酶抗体，提示免疫反应机制可能参与肝损害[，刮。 含双苄基异喹啉类生物碱 （Dvrrolizidinealkaloid）草药 千 里 光 （ Senecioscandens ）、 天 芥 菜 （ Heliotropiumpervrianum ）、 猪 屎 豆 （Crotalariamucronata）等均具有明确的肝毒性。PA 引起的肝损害主要为 VOD，通常以急 性、亚急性或慢性肝损害的形式出现，临床表现为腹胀、肝肿大、腹水和水肿， 系病变影 响肝血液回流的结果，与 Budd~C 川 a㈠综合征相似 116） 。急性期可出现肝功能衰竭，病死 率为 20%~~,40%，但肝功能亦有可能恢复[5） 。 此类草药所含的不饱和 PA 具有潜在肝毒性。正常人的肝脏具有代谢不饱和（有毒）和 饱和（无毒）PA 以及将其氧化咸氮氧化物的能力。但肝脏中的细胞色素和具有混合功能的 氧化酶可将不饱和 PA 转化咸与日 NA、 DNA 和蛋白质结合的吡略中间体， 最终引起肝损害。 含 PA 草药的肝毒性具有剂量依赖性，如每日服药量少于 1mg，数月后可引起肝静脉阻塞性 疾病（HVOD） ；如每日服用 2mg，且与食物混合服用，数年后可导致 HVOD，而一杯糙叶 千里光中的 PA 含量高达 8.5mg[~刊。 薄荷（Menthahap/ocatyx） 几百年来作为人工流产药物，含有长叶薄荷酮等咸份。研究显示，长叶薄荷酮的氧化产 物（通过细胞色素 P450 代谢）与薄荷的毒性有关，此外，长叶薄荷酮形成活性代谢产物的 过程可耗竭肝脏中的谷胱甘肽。有报道 18 例患者因服用薄荷油导致中毒，另外 4 例患者中 有 1 例死于多器官功能障碍综合征（MODS）和严重的肝细胞坏死，另 1 例用～?乙酰半胱 氨酸救治获得成功。 三齿拉瑞阿（iarreatridenta/J， chaparral） 美洲土著人用其来治疗各种疾病。 据报道， 13 例患者应用三齿拉瑞阿后引起肝损害， 有 表现为黄疸、总胆红素和转氨酶明显升高。其中 4 例患者发展为肝硬化，2 例患者发展为暴 发性肝功能衰竭需行肝移植。 肝脏组织学变化表现为胆管变细、 胆汁淤积直至大片肝细胞坏 死，其作用机制尚不明了。另据报道有 1 例患者在服用三齿拉瑞阿片剂（一日 160mg，约 2 个月）后出现黄疸、乏力和瘙痒，肝活检及生化指标均提示严重的胆汁淤积性和肝细胞性损 害， 内镜逆行性胰管胆管造影术 （ERCP）显示胆管严重狭窄但管壁光滑，无硬化性胆管 炎，无远端梗阻及肿瘤病变 I’刨。 美黄芩（Scutellar/aLater/flora） 近年可见美黄芩致肝损害的报道。 将雄性大鼠肝细胞与美黄芩双萜共育 2 小时， 可导致 细胞内谷胱甘肽和硫醇类蛋白质减少，而 Ca2’浓度升高，进而激活 Ca2’依赖性谷氨酰转肽酶，增加线粒体转运小孔的通透性，使线粒体外膜破裂，最终导致细胞凋亡 r’9） 。但也 有作者认为，美黄芩与石蚕外观相似，易于混淆，故石蚕可能以标有美黄芩产品标识的假冒 产品形式出现，据此来解释有关美黄芩引起肝损害的大量报道 t1 刊。 苍术（月 tracty/odes/ancea）和 Ca/ti/ep/s/aureola 在地中海国家常用作泻药、催吐药、利尿剂和退热药。服用后 24 小时内可出现中毒症 状包括头痛、呕吐、腹痛，进而表现为坏死性肝炎、严重低血糖、肾功能衰竭甚至暴发性肝 功能衰竭。苍术的成份苍术苷（atractyloside）可以抑制线粒体氧化磷酸化和三羧酸循环， 可能与其肝毒性有关。亦可见 Callilep/s laureola 引起致命性暴发性肝功能衰竭的报道，其肝 毒性机制可能与苍术相似。 美洲剧蒲葵（Sawpa/metto） 用于治疗前列腺增生。有报道 1 例 65 岁男性患者在服用美洲剧蒲葵 2 周后出现黄疸伴重度瘙痒，血清 ALT 升高（正常上限值的 20 倍以上）和 AKP 升高，抗 线粒体抗体阳性（1： 320） ，停药 3 月后痊愈。肝活检显示肝实质和汇管区中性粒细胞及淋 巴细胞浸润，未见胆管损伤，提示为早期的桥样坏死和轻度门脉周围纤维化 r’o） 。此外， 亦可见美洲剧蒲葵引起胆汁淤积性肝炎的报道。 白屈菜（Chelidoniumma/us） 一直被用于治疗胆囊炎和肝脏疾病。近来有其引起肝损害的报道。1 例 42 岁女性患者在 服用含有白屈菜和姜黄根（curcuma）的草药制剂（一种皮肤病的替代治疗）数周后发生急 性肝炎，表现为黄疸。停药后，临床症状很快消失，肝功能在 2 月内恢复正常[：1） 。 波希鼠李皮（Cascarasaqrada） 在最近的病例报道中，波希鼠李皮与胆汁淤积性肝炎有关，且可导致门脉高压。波希鼠 李皮是多种成分的混合物， 其中含有蒽苷 （anthraglycoside） ，此成分与，慢性肝炎有关[： 21。 蘑菇 在已知的 5000 种蘑菇中，有近 100 种有毒，其中近 10 种可致命。目前，蘑菇中毒越 来越多见。 大多数严重的蘑菇中毒由鹅膏属 （Amanita） 引起。 鹅膏属中的鬼笔鹅膏 （刀 manita phalloides）与 90%的蘑菇中毒死亡病例有关， 它常被误认为是无毒蘑菇，且其毒素在烹 饪时不被破坏。鬼笔鹅膏通过两类毒素即毒蕈肽 （phallotoxinS）丰口毒伞肽（amatoxinS） 引起肝毒性。前者是环状七肽，主要成分为鬼笔环肽（pha，Ioid㈩） ，可使 G?肌动蛋白不 可逆地聚合成 F?肌动蛋白，最终可能引起肝细胞膜破坏和细胞死亡。毒伞肽是对热稳定的 八肽，与日 NA 聚合酶， ，亚单位结合，干扰 mRNA 合成，从而阻断重要结构蛋白的产生， 导致细胞坏死，而蛋白质合成旺盛的组织如肝、肾等最易受累。在肝脏中，破坏大量肝细胞 导致中央小叶坏死，并通过肠肝循环使其对肝脏的毒性作用持续存在。致死剂量为 50g，相 当于 3 个中等大小的蘑菇。鹅膏属中毒分 3 期，第 1 期为无症状潜伏期（服用后 6~~,24 小 时） ；第 2 期为消化道症状期；第 3 期为肝毒性期（服用后 48,~~.,96 小时） ，表现为转氨酶 水平升高至数千、凝血功能障碍和黄疸，在 6,~,16 天内发展为暴发性肝功能衰竭。发现鹅膏 属中毒患者后， 应及早向中毒控制中心及肝移植中心咨询。 主要的治疗措施为支持治疗和严 密监护，可以催吐、用活性炭导泻或洗胃，给予充足的静脉补液并维持电解质平衡。大剂量 青霉素（一日 30 万”100 万 u/kg）可以改善肝功能，水飞蓟素（silyma㈠n）可与青霉素合 用，剂量为一日 20,~.,50mg/kg。 古柯（Erythroxytumcoca） 10%的古柯在肝脏中代谢为活性产物，后者与谷胱甘肽高度反应并使之耗竭，最终导致 自由基形成并与肝细胞共价结合， 使肝细胞膜产生脂质过氧化。 古柯引起的急性肝损害可表 现为严重的坏死性肝炎和肝功能衰竭。 ，苏铁（Cvcas revoluta）和西非荔枝果（AckeeFru㈦ 有报道因进食苏铁科植物的果子充饥引起较小范围内的急性肝炎流行。 长期随访结果显 示，由苏铁导致的肝硬化和慢性肝病的死亡率较高，其肝毒性机制尚不明确。食用未成熟的 西非荔枝果可导致急性脂肪肝和严重低血糖，与 Reye 综合征相似，主要由果子中所含的降 糖氨酸 A 引起。 金不换（Stephanias/n/ca） 一千多年来一直用作催眠药和止痛药。有报道 7 例患者服用适量的金不换平均 20 周（7 ―52 周）左右发生急性肝炎，表现为发热、 乏力、恶心、瘙痒、腹痛、肝肿大和黄疸， 平均 8 周左右肝炎消退。 其中 1 例患者行肝活检显示嗜酸粒细胞浸润， 其他病例分别为轻度 肝炎、中度纤维化和微血管脂肪变性 I’3） 。金不换的肝毒性机制尚不清楚，可能为过敏反 应。此外，金不换毒性在不同患者中的表现与服用方法有关。有报道，3 例儿童患者在服用 过量金不换后出现无力、嗜睡和呼吸抑制等神经系统症状，但无肝损害。相反， 3 例成年 患者在长期服用金不换后出现急性肝炎，而无神经系统症状 I’刮。 槲寄生（V/scumcoloratum）和缬草（Vatorianaotficina/is） 用于治疗哮喘、不育和癫痫，亦可引起急性肝炎。 山扁豆（CaSSla mimoso/deS） 其肝毒性可能与其提取物中的生物碱（Sannos/de）有关。 印楝（月 zad/rachta/nd/ca） 其种子提取物可作为保健品应用，与肝微血管脂肪沉积有关。 美洲檫木（SassatraSalb/dum） 用作草药茶，含有致癌成份黄樟油精（safrole） ，同时也可损害肝细胞，引起肝损伤。 小柴胡汤、大柴胡汤 小柴胡汤自中国汉代即开始用于治疗感冒样症状如发热、疲乏以及腹部不适、恶心等。近 来用于慢性肝病尤其是丙肝的治疗，可增加肝脏白介素（，L）和细胞因子的产生，亦可降 低肝癌的发生率。对慢性病毒性肝炎患者，小柴胡汤可改善 IL~1 6 及 IL?6 的产生；对肝 细胞癌患者，可诱导臼肿瘤坏死因子（TNF?B）的产生。小柴胡汤及其类方提取制剂 （包 括小柴胡汤，小柴胡合柴朴汤，小柴胡加桔梗石膏汤）引起的肝损害，在日本报道较多，据 推测，其中多例患者的肝功能损害可能与其所含的黄芩有关。体外，黄芩根及甘草根提取物 能强烈诱导外周血单核细胞产生 IL?10。另有报道，服用大柴胡汤后原有的自身免疫性肝 炎（A，H）恶化，其作用机制可能为草药产品诱导产生细胞因子进而激发 AIH 活动。 壮骨关节丸 可能引起药源性胆汁淤积而导致肝损害。 五倍子（Ga/lachinens/s） ，江南（CaSSla occ/denta㈤，榴皮（Pun/ca.c/ranatum）进 都含有毒性蛋白， 通过抑制细胞内蛋白质等生物大分子的合成而杀死细胞， 引起肝损伤。 其他中草药 以治疗骨关节疾病、肾脏疾病、皮肤疾病的中草药最易引起肝损害。近年来报道可能存在 肝毒性的药物有黄独、疳积散、复方青黛丸、克银丸、蛇毒、雷公藤片、炮甲珠、何首乌、 昆明山海棠片、牛黄解毒片、炒白果、六神丸、西黄粉、麻黄、大黄、天花粉、贯仲、蓖麻 子、苍耳子、复方丹参注射液、铅丹以及朱砂等 r’5） 。有研究者将文献资料中有关中草药 肝毒性的报道与其四气、五味、归经和有效成分进行统计学归类分析，结果发现具有肝毒性 的药物主要集中在寒、热类，苦、辛类，归肝、睥、肾经类和有效成分中含有碱、苷类药物 r’61。大多数中草药引起肝损害的机制不明。草药与西药之间的相互作用 有研究发现，一些中草药与镇痛药合用时有潜在的毒性。非甾体抗炎药（NSAID）尤 其是阿司匹林，与草药（如银杏、蒜、姜、越橘、当归、野甘菊、人参、姜黄、柳等）合用可使前者的抗血小板作用增强， 从而增加出血危险性。 对乙酰氨基酚与具有潜在肝毒性的草 药或与含有水杨酸成分的草药合用可使后者的肝毒性增加 r’。服用免疫抑制剂的肝移植患 ” 者须慎用可影响细胞色素 P450 （CYP） 3A4 活性的草药， 如贯叶连翘 （Hyper/cumperforatum， 又名 St John，S WO 巾，因其可诱导 CYP3A4，降低免疫抑制剂环孢素的血药浓度，从而 可能诱发急性排斥反应。CYP3A4 诱导剂如苯巴比妥与含 PA 的草药或石蚕合用可使后者的 肝毒性增加。 然而， 草药与西药之间的相互作用很多都基于个案报道、 动物实验和体外数据， 故尚需进一步研究加以证实。草药引起肝损害的诊断 草药引起肝损害的诊断常被延误。 一方面， 临床医师对草药肝毒性的认识和警惕性不够； 另一方面，草药用药史的采集较困难， 因为患者常无意或故意隐瞒植物性药材的服用史。 因此， 对有明显肝损害表现而原因不明的患者， 临床医师须仔细询问患者是否有植物性药材 的服用史，包括处方用药和患者自行 用药。采集病史时应注意所服用药物与病变发生或加重在时间上的相关性，并排除其他可 能引起肝损害的原因， 同时应考虑到在原有肝病基础上植物性药材或草药引起的肝毒性。 现 有的大部分病例报道显示，草药引起肝损害的诊断缺乏特异性检测手段。但也有文献报道， 对服用含 PA 草药者， 可用荧光法检测其尿中 PA 的代谢产物 r’ 81 ； 例 Callilepislaureola 3 中毒患者的尿中可检测出苍术苷的代谢产物 r’9） ；此外，可测定长叶薄荷酮、薄荷呋 喃 （menthofuran）的血清浓度[：o） 。以上方法可作为临床上怀疑此类草药中毒时的辅助诊 断。 对一些特殊类型的肝损害包括带状坏死、坏死病变合并脂肪变性、胆管损伤、血管损害 以及 VOD 等，尤其是 VOD，应怀疑为草药所引起。草药引起肝损害的治疗及预防 应用草药过程中一旦出现肝损害，应立即停用有关或可疑药物，及时处理，合理选择 保肝药，对症支持治疗，多数患者预后良好。一部分患者则可能发生急性肝功能衰竭、肝硬 化等，预后较差，因此对如何避免和减少中草药致肝损害应予以重视。通常认为，中草药与 西药相比不良反应少，且安全有效。但天然不等于无毒，我国古代医家早就提出“是药三分 毒” ，并将中药的毒性作用分为“小毒、有毒、大毒和极毒” 。因此须纠正认识上的误区，科 学地宣传中草药（即草药与常规西药类似，同样存在不良反应）以防止滥用中草药。 中草 药的采集、收购、炮制和加工须规范化、科学化。科研工作者应加强对中草药有效成分和毒 理学的研究，以含 PA 草药为例，因 PA 本身无治疗作用，而提取去除 PA 后并不影响原草 药的疗效，反而可减少毒性。此外，尚须加强中西药联合应用的毒理学研究。草药引起肝损 害多为个案报道或病例回顾，来源于诊所或医院，难以反映整个社会群体的发病率；许多草 药及其制品并不是在所有使用者中均可引起肝损害， 且往往缺乏严格的剂量依赖性； 有些药 物如小柴胡汤为常用的保肝药，亦报道存在潜在的肝毒性。对于上述问题值得研究者关注。 对于临床医生来说，在应用中草药治疗时，须辨证施治，采用合理的剂量、组方和疗程，尤 须注意肝病患者、老年人、儿童和营养缺乏者。在使用那些已报道可能有潜在肝毒性的中草 药时，应避免大剂量或长期使用，同时密切随访肝功能，及早发现问题并予以处理。摘自《世界临床药物》） ：217WHO 全球药品不良反应信息人类免疫缺陷病毒相关性脂代谢障碍综合征 人类免疫缺陷病毒（HIV）相关性脂肪代谢 障碍综合征是感染 HIV 的患者在接受高活性抗逆转录病毒治疗时引起的一种疾病。此病在 加拿大漏报率极高。 脂代谢障碍综合征的定义是： 至少有一种脂肪代谢异常及一种其它代谢 异常的临床特征。患者无其它严重疾病，评估前 3 个月，未用过合成类固醇、糖皮质激素或 免疫调节剂， ，根据此定义， CADRMP 数据库到 2001 年 8 月 31 日收到 HIV 药引起代谢、 营养或内分泌 ADRll9 例，其中 4 例符合 HIV 治疗相关性脂代谢障碍综合征。3 例潜在的脂代谢障碍综合征及 13 例脂肪疾病。此 4 例中男 3 例，女 1 例，年龄 33―56 岁，治疗时间 1 例 26 周，1 例持续治疗，2 例不明。3 例用蛋白酶抑制药茚地那韦（indinavir） 、沙奎那韦 （saquinavir）和利托那韦（ritonavir） 例用核苷逆转录酶抑制药司坦夫定 （stavudine） ，1 。 临床特征包括脂肪代谢障碍、脂肪疾病各 2 例、腹部增大 1 例；代谢异常包括高血糖、高甘 油三酯血症各 2 例及糖尿病 1 例。 脂肪代谢障碍综合征的临床表现可有： 机体脂肪重新分布、 周围脂肪萎缩（脸、四肢及臀部） ；代谢改变可有高甘油三酯血症、高胆固醇血症、胰岛素 抵抗、2 型糖尿病、糖耐量降低及乳酸酸血症。 流行病学调查，用高活性抗逆转录病毒治疗 HIV 感染后，脂肪代谢障碍综合征的发生 率为 17%一 84%。脂肪代谢障碍综合征的发生率明显地被漏报了。 司坦夫定引起运动肌衰弱 加拿大及美国提出警告，感染 HIV 的患者接受司坦夫定 （stavudine）与其它抗逆转录病毒药同时治疗时，可迅速发生神经肌肉衰弱，与临床格利― 巴林综合征（包括呼吸衰竭）极相似。1994 年至今全球已收到 22 份报告，7 例死亡。在此 期间，每年用司坦夫定治疗的患者 832 883 例。出现运动肌衰弱的患者必须停用司坦夫定。 司坦夫定引起运动肌衰弱的原因可能与乳酸酸中毒有关，乳酸酸中毒综合征有潜在致 人死命的危险性。血清乳酸升高的早期症状可有全身乏力及（或）各种胃肠道、呼吸或神经 肌肉症状。 帕罗西丁引起严重撤药综合征 美国 FDA 已宣告帕罗西汀 （paroxetine） 可引起药物依赖， 7%的患者可发生严重撤药综合征，如多梦、感觉异常及眩晕等。还有激动、出汗及恶心等 症状。 帕罗西汀撤药综合征如被漏珍是有危险性的。例如严重眩晕容：易误诊为迷路炎。患 者撤药时必须进行监护，医生必须逐渐减少帕罗西汀的剂量，密切观察撤药综合征。 伞形花科植物芫荽引起内分泌毒性 1 例 28 岁 妇 女 服 用 伞 形 花 科 植 物 芫 荽 （Ooriandumsativa）树叶和茎的浸出液（10%水浸出液 200mL 服用 7d）以增加乳汁喂养其 10 个月的婴儿。7d 后患者因严重腹泻及胃痛而住院。血和尿实验室检：查无特殊变化，经 对症治疗后恢复， ，15 d 后患者去医院复诊，诉皮肤晦暗、情绪抑郁、消瘦及闭经，诊断为 肾上腺皮质功能减退（）患者经地塞米松 4mg，im，qdX 3d，然后用泼尼松 5mgp， ，qdXlod， 同时服用避孕药以缓解她的月经周期失调，10d 后患者恢复健康。 据文献报道，芫荽籽可作为草药用作解痉药及驱风药 （3g/d） 。在伊朗，芫荽树叶及细 小茎可作为蔬菜食用。 卡瓦胡椒制品与潜在的肝损害 美国 FDA 对含卡瓦胡椒（Kavakava 简称 kava）的制品有 引起肝损害及肝功能衰竭的潜在危险性提出警告。卡瓦胡椒为南太：平洋岛屿上土生植物， 通常用于制备传统的饮料及食物调味品。含有卡瓦胡椒的制品具有松弛功能（如缓解压力、 焦虑及张力） ，并有治疗失眠症及绝经期症状的疗效。 虽然 kava 引起肝损害少见，但在德国、瑞士、法国、加拿大及英国等国家已收到 25 份 kava 引起肝损害的报告，包括肝炎、肝硬化及肝功能衰竭，其中 4 例需要作肝脏移植。美 国 FDA 收到 1 例青；年妇女因 kava 引起肝损害而需要作肝脏移植的报告。因此，凡有肝病 或服用其它损肝药物的患者，在进食含有 kava 的食物补充品之前须要向医师咨询。 kava 引起严重肝损害的症状包括黄疸及尿呈棕黄色，非肝病特异性症状包括疲倦、软 弱、胃或腹痛、恶心、呕吐、大便颜色变浅等。 有些国家如爱尔：兰已于 2002 年 2 月将所有含 kava 的制品撤出市场。新加坡虽未发现 kava 制品引起的肝损害，但已于 2002 年 1 月将含 kava 的制品自动撤出市场。2002 年 7 月， 英国在将 kava 制品撤出市场 7 个月后，英国药物安全委员会（CSM）及药物管理代办处在 全球收集到 68 例 kava 引起的肝损害病例，其中美国 3 例。澳大利亚 1 妇服 用 kava 制品 4 个月内发生肝衰竭死亡。因此，澳大利亚于 2002 年 8 月将所有含 kava 的制品从市场上撤消。加拿大于 2002 年 8 月 21 日将 kvav 制品自动撤出市场。 （编者按：国内日常所用的调味品胡椒又有黑白之分，中医亦作药用，原产于东印度， 学名为 PipernigrumL，与文中的 Kavakava 似乎不是一个品种。 ）摘自《药物流行病学杂志》） ：159抗菌药物的皮肤反应抗菌药品不良反应中最常报道的是皮疹。 在住院患者和门诊患者中， 抗菌药物皮肤反应 的发生率分别为 2%~3%和 1%， 青霉素类和氟喹诺酮类药物是大多数药疹的成因。 在儿科门 诊患者中，抗菌药物皮肤反应的发生率为 7.3%，青霉素类、磺胺类和头孢菌素类是最常涉 及的药物。 1 药疹的诊断 病史和仔细的体格检查常常有助于药疹的确诊。 大多数皮肤不良反应累及范围广且呈双 侧对称性。药疹起病迅速，可在几小时或几天内出现爆发性进展。当皮疹属于以下几类时， 药疹的可疑度大大增加： 发疹性的、 荨麻疹和血管神经性水肿、水疱丘疹、脓疱、光敏性的、 血清病样、斯~约综合征、中毒性表皮坏死松解症或固定性药疹。 2 起因的确定 除了少数药物和某些皮疹外， 对引起皮疹的药物的确定仍然依赖大部分的间接证据。 然 而， 在起因确定中有一些有价值的临床特点： （1） 药物使用与反应开始之间的时间间隔； （2） 停药后临床症状改善或消失； （3）同一药物或结构类似药物曾报道发生过类似反应； （4）其 他引起皮疹的原因已经排除（如使用药物治疗的感染性疾病等）（5）再次用药时皮肤反应 ； 再次出现。再次激发的药疹可诊断为非致命性药物反应。 当皮肤活组织检查无法确定起因药物时， 需要建立适当的形态学诊断， 并与药物病因学 的可能性联系起来。紫癜、小囊泡、脓疱或浸润性损伤为特征性的表现。抓伤和真皮内皮肤 试验以及放射变应原吸附试验有助于确定某些免疫球蛋白（Ig）E 介导的Ⅰ型过敏反应的原 因，特别是青霉素类。可疑药物的真皮内和皮肤接触试验有助于发现细胞介导的 IV 型过敏 反应性皮疹 （如湿疹、 麻疹样、多形红斑、固定性药疹和急性泛发性发疹性脓疱病）的原因。 3 常见皮肤不良反应 3.1 急性泛发性发疹性脓疱病（acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP） 这是一种药物引起的泛发性脓疱样皮疹。 通常于用药后 1~2 天内发病， 进而出现发热和 灼热感，患者脸部或三角区可能于数小时内泛发出瘙痒性红斑。数小时后，红斑上出现非滤 泡性脓疱，脓疱可持续存在数天或数周，然后脱屑。近半数患者脸和手部水肿，并出现紫癜 和靶状多形红斑损伤。约 1/4 患者的口和舌部出现糜烂。 检查显示有白细胞增多伴中性粒细胞数升高。某些患者有嗜酸粒细胞增多、低钙血症、 低白蛋白血症和肾功能衰竭迹象。脓疱的细菌学培养为阴性或显示有腐生菌。 组织学检查显示，角膜下或表皮内海绵状嗜中性脓疱，乳突状真皮水肿，嗜酸粒细胞多 形性血管周围浸润，偶见白细胞性血管炎伴红细胞外溢，亦可见角化细胞灶性坏死。 鉴别诊断包括脓疱型银屑病、 病毒感染、 角膜下脓疱性皮肤病 （Sneddon~Wilkinson 病） 、 和滤泡性脓疱样药物反应。 对患者行可疑药物相关部位的皮肤接触试验，50%为阳性。 3.2 大疱性类天疱疮（buIIous pemphigoid） 这是一种发生于老年人的获得性自身免疫性表皮下大疱性疾病。直接免疫荧光检测显 示，IgG 和 C3 与表皮基底膜相结合。该病的特征性表现为在正常皮肤或红斑和糜烂处出现 绷紧的大水疱。损伤常见于下腹部、前臂屈肌表面、大腿前部和内侧表面，但也可能是泛发 的，偶见于下肢。口腔粘膜糜烂可见于 10%~35%患者。小水疱活组织检查显示， 表皮下小囊泡伴淋巴细胞、 组织细胞和嗜酸粒细胞表面皮肤浸 30%~80%患者循环中的 IgG 润。 直接免疫荧光检测显示， 3 和 IgG 在基底膜上呈线性排列。 C 与人类皮肤或猴食管的基底膜相结合。 药源性大疱性类天疱疮与特发性疾病相类似， 损伤较少或呈现多形红斑样损害。 患者亦 较年轻。组织学表现类似，但有组织粘合，循环中未发现抗基底膜抗体。停药后药疹通常会 消退。 其他大多数大疱性疾病可运用绢织学和免疫荧光法加以鉴别。 3.3 药物过敏综合征（drughypersensitivitysyndrome） 这是对药物的一种全身性反应，特点为发热、病变累及一个或多个器官。通常在首次与 药物接触后 2~6 周发病。如原先有过敏反应，则再次接触药物后可在 1 天内出现症状。最初 的临床表现包括发热、不适、咽炎、颈部压痛或广泛的淋巴结病。85%患者于发热开始后出 现皮疹。皮肤的变化包括皮疹、剥脱性皮炎、脓疱性毛囊炎、多形红斑、斯?约综合征或中 毒性表皮坏死松解症。 早期血液学异常是在极度的嗜酸粒细胞增多后出现非典型淋巴细胞增 多。后期变化包括血小板减少、粒细胞缺乏或再生障碍性贫血。50%患者出现肝功能异常。 其他器官诸如肾脏、中枢神经系统、肠道、胰脏和肺脏等，通常较少累及。少数患者发生自 身免疫性甲状腺炎，主要表现为甲状腺功能亢进，多于发病后 2 个月内出现。数月后，这些 患者出现甲状腺功能减退。 鉴别诊断包括皮肤药疹、细菌或病毒感染、淋巴瘤和特发性嗜酸粒细胞增多综合征。 治疗方法：撤药；如果反应严重，可使用全身性糖皮质激素，一日 1~2mg/kg；抗组胺 药和外用糖皮质激素有助于减轻局部症状。 3.4 药物诱发的红斑 g 良疮（drU 口―indUced IUpUS ervthematosus） 这是一种狼疮样综合征， 患者通常无自身免疫性疾病史。 该病在治疗开始后数周至数年 内发作，再次给药可导致症状在数小时至数天内重现。疾病发作可能较突然，患者的症状和 体征可在数周内逐渐加重恶化。许多患者有肌肉骨骼不适、发热和体重减轻。50%以上患者 有胸膜和肺累及。肾脏和神经系统改变较罕见，红斑、血管炎和风疹亦罕见。患者常见的临 床表现为对称性的多发性小关节炎、发热和不适。 实验室检查结果异常包括红细胞沉降率增高、同系型（homogenouspattern）抗核抗体和 抗组蛋白抗体阳性。 丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶可能升高， 抗中性粒细胞胞质试验呈阳 性（核周型，perinuclearpattern） 。 治疗方法：停药，这可使症状在几天至几周内改善某些患者可能需要短期使用全身性 糖皮质激素和非甾体抗炎药物以控制肌肉骨骼症状。 3.5 发疹型药疹（exanthematousdru.qeruptions） 这些麻疹样或猩红热样皮疹是最常见的药物引起的皮肤不良反应，通常于治疗开始后 2 周内在受压和相关部位出现，并迅速进展为泛发性皮疹。面部、手掌和足底一般不受累。口 腔粘膜可能会有红斑。最常见的相关症状是瘙痒，还可能会有低热。随着皮肤脱屑，皮疹通 常会消退，并最终于停药后 1”2 周内消失。持续给药可引起剥脱性皮炎，而在某些情况下 可能导致皮疹消退。再次给药后，某些患者的麻疹样皮疹通常可能会在 2,.~3 天内再现。 皮肤活组织检查显示，沿真皮表皮接合处以及表皮网状组织的血管周围有淋巴细胞浸 润。可见轻度的基细胞空泡形成，浸润中亦可见嗜酸粒细胞。 治疗方法：通常使用口服抗组胺药、外用止痒药或糖皮质激素。 该病在女性中较常见。高尿酸血症患者和多达 80%的传染性单核细胞增多症患者使用 氨苄西林后，最易发生皮肤反应。超过半数的艾滋病（AIDS）患者使用复方磺胺甲恶唑治 疗时可出现药疹。 3.6 剥脱性皮炎（exfoliativedermatitis）由药物引起的剥脱性皮炎少见，其特点为泛发性红斑和皮肤脱屑。该病在男性中常见， 且可能继发于发疹型药疹。粘膜通常不受累，但手掌、足底的淋巴结病和皮肤角化往往较多 见。出疹时常伴不适、寒战、高热或低热。心动过速和水肿亦常见。某些患者可能发生高输 出量性心力衰竭。剥脱性皮炎通常是药物过敏综合征的表现。 组织学检查依赖于皮肤病的病程。在亚急性期，可见角化不全、棘细胞层水肿和胞内水 肿、伴网状脊延长和胞外分泌的棘皮症。此外，尚可见真皮上部水肿和慢性炎性浸润。 治疗方法：撤药；外用和全身性使用糖皮质激素、止痒药、润滑剂；沐浴。 3.7 固定性药疹（们 xeddruqeruption） 每次给予起因药物时，损害均发生在同一部位。连续给药时，损害可在新部位和原部位 发生。损害于首次接触敏感药物后 1～2 周内出现，而再次接触药物后，可在数日内重现。 最初的损害表现为圆形红斑和水肿可伴有中央小囊泡或大水疱。局部症状包括瘙痒和灼热 感。在急性期后，损害部位会在出现灰色或棕色的炎症后色素沉着过度。损害好发于四肢末 端、面部和外生殖器。泛发的固定性药疹可能难以与斯?约综合征或大疱，性类天疱疮相鉴 别。 组织学检查显示， 基细胞层有坏死性角化细胞和水样变性。 另可见嗜酸粒细胞和中性粒 细胞伴含有黑色素的巨噬细胞的表层和深层浸润。 治疗方法：口服抗组胺药；外敷；使用糖皮质激素。 3.8 药源性天疱疮（dru.q~inducedpemphiqus） 寻常性天疱疮、 落叶状天疱疮及其变异型、 红斑性天疱疮为特发性自身免疫性皮肤棘层 松解 1：生大疱病，其大 疱位于表皮内。寻常性天疱疮是一种泛发性皮疹，其特点为皮 肤出现糜烂和松弛的大水疱， 口腔粘膜糜烂。 因皮肤棘层松解而产生的分裂位于表皮的基底 层上部。在红斑性和落叶状变异型天疱疮中，红斑、结痂和脱屑是主要的临床表现，而大水 疱可能并不明显。 因皮肤棘层松解而产生的分裂位于表皮的角膜层下部。 在天疱疮中可见组 织粘连以及与表皮表面抗原相结合的循环自体抗体。 药源性天疱疮通常在患者用药数月到数年后发病， 其前常可出现麻疹样环状红斑或荨麻 疹样皮疹。 天疱疮本身的临床特征通常与落叶状天疱疮相似， 表现为广泛脱屑、 结痂和糜烂； 红斑性天疱疮表现为类似蝴蝶状分布的损害或在脂溢‘ （哇区域出现更为广泛的皮炎；疱疹 样天疱疮表现为一些呈环状或螺旋蝴莎帕勺/J＼囊泡和结痂样损害，亦可表现为荨麻疹样天 疱疮， 其损害呈边缘多环状风团。 寻常性天疱疮的临床特征为在正常皮肤上形成松弛的大水 疱。药源性天疱疮罕见有糜烂。仅 50%病例可见粘膜溃疡。 组织学检查显示， 在同一样本和同一患者的其他部位损害中， 分裂位于表皮的不同水平。 组织粘连和循环抗体并不一定表现出来， 但可发现其以低水平存在于循环中。 起因药物的皮 肤接触试验呈阳性。 治疗方法：撤药；使用全身性糖皮质激素，一日 0.5~1mg/kg，持续数周直至活动性疾 病消失，然后逐渐减少剂量；如继续出现新损害，可采用天疱疮的常规治疗方法，因为这可 能是真正的天疱疮。 3.9 药源性结节性红斑（drU 口―indUced ervthema nodosum） 结节性红斑是一种皮肤反应形式，其特点为皮下痛性红斑性小结节，通常位于腿前部， 偶可发生于其他部位。对可疑损害行楔形活检，经组织学检查显示为间隔性脂膜炎。药源性 结节性红斑与其他原因引起的结节性红斑较难鉴别。结节性红斑通常可在数周内自愈。 治疗方法：卧床休息；使用弹性绷带；使用非甾体抗炎药物；对于持续，性损害，每 日给予碘化钾饱和溶液 （400~900mg）可能有所帮助。 3.10 药源性皮肤卟啉病（drUQ―巾 duced Cutaneous porphvrias） 迟发性皮肤卟啉症（porphyriacutaneatarda）是一种卟啉代谢障碍性疾病，其特征为光暴露面有水泡大疱性和溃疡性损害。同时，卟啉代谢障碍导致皮肤对机械性创伤的脆性增加、 色素沉着过度、硬皮病样斑疹、手指和手掌的粟粒疹、多毛症和光照性甲脱离。 尿样检测显示，酸化后呈桔红色荧光。24 小时尿液中的尿卟啉多于粪卟啉，而粪便中 粪卟啉和原卟啉增多。 （十）假卟啉症（pseudoporphyria） 该病患者有类似的临床表现，少数患者有多毛症、色素沉着过度或硬皮病样斑块。有关 卟啉的实验室检测为阴，I 吱。 （2）杂色卟啉症（variegateporphyria） 该病患者与迟发性皮肤卟啉症（PCT）患者有相似的皮肤表现，同时伴有无规律的腹痛 急性发作、便秘、恶心、呕吐、肌无力以及不寻常的神经或精神行为。 实验室检查显示，急性发作期间氨基乙酰丙酸和胆色素原增高；4 小时尿液检测显示粪 卟啉高于尿卟啉，而粪便中原卟啉高于粪卟啉。 光照皮肤的组织学检查显示呈波动状的表皮~F/j、囊泡。过碘酸希夫染色法较好地显示 出乳头状血管壁增厚。炎性浸润极少或没有。 3.11 光敏性药疹（photosensitivedruqeruptions） 光敏性药疹是由于同时接触药物和紫外线 （UV）辐射或可见光而引起的皮肤不良反应。 光敏性皮疹有两种类型： （1）光毒性：依赖于皮肤中足够的药物水平，同时接触足够量的适 当波幅的紫外线辐射，形成自由基或活性氧簇； （2）光过敏：依赖于光产物的形成，后者与 蛋白质结合产生抗原。 光敏性皮疹局限于暴露在阳光下的区域，不累及耳后三角区、上睑以及鼻、颏、表带和 戒指以下的区域。 光毒性皮疹最为常见。通常在首次接触时发生，停药后不会复发，但 f1 煌长的药物除 外。本病通常由口服或 注射药物引起。皮疹可能即刻出现，伴红斑和水肿，或延迟至 16~24 小时以夸张的日晒 斑形式出现。随后可能会出现色素沉着过度和脱屑，常伴皮肤刺痛或灼热感。亦可能发生光 照性甲脱离。从组织学角度看，本病有坏死性角化细胞和稀疏的淋巴细胞浸润，类似于日晒 病。尽管 UV~B 和可见光与某些药物可引起此种反应，但 UV~A 是最常见的元凶。 光敏性皮疹较少见，很少在首次接触药物时发生，除非患者原先有过敏史。本病通常在 首次接触药物后 7~10 天和再次接触后 1~2 天发生。虽然全身性使用的药物为可能的病因， 但局部使用的药物仍是最常见的病因。 光变态反应可归为迟发型超敏反应。 急性出疹可能与 荨麻疹、湿疹性皮炎或苔癣样丘疹类似。光过敏慢性期表现为起鳞屑和苔癣化并伴瘙痒。组 织学检查显示为表皮棘细胞层水肿、 棘皮症和淋巴细胞浸润。 再次接触日光而未使用光敏性 药物时，光变态反应可能会复发。 治疗方法：识别并停止使用光敏性药物；局部外敷；外用糖皮质激素；口服抗组胺药。 3.12 斯~约综合征（StevenS?√ohnson Syndrome， S√S）和中毒性表皮松解坏死（tOxic e 小 dermal necrolysis，TEN） 这 2 种疾病为药源性或特发性皮肤粘膜反应。SJS 的严重程度低于 TEN。S√S 表皮分 离不到 10%，而 TEN 却超过 30%。表皮分离 10%”30%的患者被认为是重叠综合征。起初 的皮疹均可表现为非典型性靶损害。 50%TEN 开始即表现为弥漫性红斑或麻疹样皮疹。S √S 更多地累及躯干和面部，而 TEN 则为泛发性的。SJS 的病因学尚未明确，仅 50%病例 与药物接触有关。而 80%的 TEN 病例与药物接触的相关性较大，无用药史的病例不到 5%。 通常在接触药物后 1~3 周起病。 如以前曾出现反应， 再次接触相同药物可能会在数小时 至数天内产生症状和体征。起始症状为发热、寒战和不适。3 天内出现皮肤疼痛、压痛和灼 热感， 伴有结膜灼热感和瘙痒以及口腔和尿道不适。 在中央呈紫癜性的靶样红色斑疹或青紫 的疹斑中出现表皮分离和松弛的大水疱，导致红色、有渗出的真皮外露。损害在数小时或数 天内融合并扩散， 导致更大面积的表皮剥脱。 90%病例的红斑和糜烂发生在口部和口周。 25%病例出现结膜炎。尼科尔斯基征阳‘性。 早期损害的组织学检查显示， 表皮中的基底细胞和个别细胞形成空泡和坏死。 在后期损 害中，整个表皮坏死，真皮中有少量的炎，，生浸润。运用荧光免疫检测方法无法确诊。贫 ， 血和淋巴细胞减少较常见。在多数病例中，可疑药物的皮肤接触试验呈阳性。除受压部位和 口周外，上皮重建在 3 周内完全。 早期病例的鉴别诊断包括重型多形红斑、麻疹、猩红热、中毒性休克综合征以及移植物 抗宿主病。对于晚期病例，应考虑重型多形红斑、移植物抗宿主病、热烧伤、葡萄球菌性鳞 屑性皮肤综合征、泛发性固定大疱性药疹以及剥脱性皮炎。 治疗方法：撤药；将患者转移至烧伤病房进行创伤护理；静脉输液；止痛；对并发症 进行诊治；仅对处于疾病早期的患者全身性使用糖皮质激素；连续 4 天静脉注射 Y 球蛋白 （0.75g/kg）有帮助。 3.13 药源性血清病样反应（drug?inducedserumsick? ness?¨kereactions） 血清病样反应是一种以发热、 关节痛和皮疹为表现的临床综合征。 血清病由注射外源性 蛋白引起的川型 Gell 和 Coombs 超敏反应，而本病与血清病不同，其发病机制尚未明确。 通常在治疗开始后 1~3 周发病，停药即可获得缓解。大多数患者在重复接触药物后发病。所 报道的与本病有关的皮疹包括荨麻疹、麻疹样皮疹或多形红斑样皮疹。粘膜通常不受累。受 累关节包括腕关节、踝关节和膝关节。此外，还可能伴有淋巴结病和嗜酸粒细胞增多。内脏 器官通常不受累。 治疗方法：撤药；使用抗组胺药；外用止痒药或糖皮质激素；如症状严重，可全身性使 用糖皮质激素（一日 1~~,2mg/kg） 。 3.14 药源性血管炎（drUg㈩ducedvascu 旧 S） 血管炎的特征为由多种原因引起的血管壁炎症和坏死， 病变累及小血管， 尤其是毛细管 后微静脉。本病为一种 m 型 Gell 和 Coombs 超敏反应。约 10%的皮肤血管炎由药物引起的。 血管炎的特点为可触知的紫癜性丘疹。其他可见的损害包括持续 24 小时以上的荨麻疹 样皮损、紫癜，I，生斑疹和小结节、出血性小囊泡和大水疱以及溃疡。损害成批发生，并 由开始的部位所决定。关节、胃肠道、肾脏、中枢神经系统、心脏和肝脏可能受累。 紫癜性丘疹的组织学检查显示： 血管周围有多形核白细胞并伴白细胞分裂； 红细胞外渗； 血管壁纤维蛋白样坏死。 鉴别诊断包括 Henoch~Schonlein 紫癜 （过敏性紫癜） 冷球蛋白血症、 、 结节性多动脉炎、 Wegener 肉芽肿病、感染和胶原性血管病。治疗方法包括停药、消除其他病因以及全身性使 用糖皮质激素。 3.15 药源性荨麻疹、血管神经性水肿、过敏样反应（drUginducedUrticaria，angioedema， anaphy? laxis~likereaction） 荨麻疹是第二大常见的药物反应。荨麻疹样损害是容易消散的、水肿性的丘疹和斑疹。 通常为圆形或卵形，但可融合成大而不规则的斑疹或形成环状、弓形或多环形损害。其色泽 呈苍白至红色，且由白斑或红斑包围。荨麻疹样损害不起鳞屑，消失后不会导致任何色素变 化。可伴有瘙痒，持续时间不超过 24 小时，但只要病因存在，新的损害会继续产生。皮疹 为泛发性的，呈双侧对称性分布。损害的活组织检查显示，网状真皮水肿伴稀疏的血管周围 浸润。嗜酸粒细胞可能存在。 真皮和皮下组织发生肿胀时，可导致血管神经性水肿。损害较大，边界不清，且皮肤呈 苍白色。可伴有轻微的疼痛或瘙痒。血管神经性水肿通常为不对称的，且常累及面部、生殖 器、双手和双足。喉、胃肠道和膀胱较少累及。损害的活组织检查显示为水肿和蔓延至皮下 组织的淋巴细胞浸润。 在过敏反应中， 荨麻疹和血管神经性水肿发生的同时可能伴有支气管痉挛、 低血压和嗜酸粒细胞增多，这可从呼吸窘迫、出汗、血管塌陷和/或休克等表现中获得证实。 对于曾有过敏史的患者，荨麻疹常于再次接触咸因药物后数分钟或数小时内发生，偶 可于接触药物数天后发生。 撤药是治疗荨麻疹和血管神经性水肿最主要的方法。 抗组胺药和 多塞平常常可使症状缓解。 皮下注射肾上腺素可用于治疗急性荨麻疹和血管神经性水肿。 过 敏反应的治疗包括静脉输液、胃肠外给予肾上腺素、抗组胺药、氨茶碱和全身性使用糖皮质 激素。 4 结论 抗菌药物是药源性皮肤反应最常见的起因。 尽管这类反应大多为轻度和暂时性的， 但某 些抗菌药物有潜在的致命性不良反应。如存在下列 1 种或多种症状，可确定为重型皮疹：荨 麻疹、舌肿胀、颜面中央水肿、高热、水疱、尼科尔斯基征、粘膜受累、皮肤疼痛或压痛、 可触知的或广泛的紫癜、坏死、淋巴结病、关节痛或关节炎。 抗菌药物可引起多种不适反应，其程度从暂时性的轻度红斑到中毒性表皮坏死松解以 致功能丧失和死亡。 体外和体内试验可用于药疹的咸因药物的诊断。 与甲状腺异常相关的药 物过敏综合征常常会在停药数月后发生。药源性红斑狼疮患者可出现对称性多发性小关节 炎、发热和不适。不伴有高热、粘膜受损或关节症状的发疹型药疹常常无须停药即可缓解。 鉴别斯~约综合征和中毒性表皮坏死松解主要依据表皮分离的百分比。 认识和了解抗菌药物的皮肤不良反应，可使患者在第一时间获得确诊，并给予相应的 治疗措施。由此，减少患者的皮肤损害，减轻患者的痛苦以及由不良反应所带来的危险，并 有助于提高临床用药水平。摘自《世界临床药物》） ：297克服中药不良反应的对策及中药不良反应的监测中医药学认为， 中草药的治疗作用在于药物的偏性纠正疾病所表现的阴阳偏盛偏衰。 在 认识药物不良反应（ADR）上认为其也是由药物的偏性所致。因此可以说几乎所有药物都 可引起不良反应，只是反应的程度和发生的频率不同。药物久服必致偏性，偏盛则出现毒副 作用（不良反应） ，加重旧疾，或成为“药邪”而另致新疾（药源性疾病） 。中药广义之药毒， 实际上包含了药物的治疗作用和不良反应两重意义。正如《金匮要略》所说： “水能浮舟， 也能覆舟” ，即是对药物双重作用的很好概括。 药物不良反应的定义： 广义的药物不良反应，指因用药引起的任何不良反应，其中包括超剂量给药、意外给药、蓄 意给药药物滥用、药物相互作用所引起的各种不良后果。 ? 我国药品不良反应监测中心对药品不良反应的定义： 在正常用法用量情况下，出现与治疗目的无关的有害反应。 （该定义排除有意或意外的、过 量用药或用药不当所致的不良反应。以消除报告人的疑点，增强他们的协作精神，便于监测 报告制度的建立和工作的开展。 ） 药物不良反应包括药物的副作用，毒性反应，首剂效应，过敏反应，特异质反应，致畸作用， 致癌作用，致突变作用，后遗作用，和撤药作用。 根据不良反应发生的特点， ?药物不良反应分为 A 型和 B 型两类。 A 型：不良反应与剂量相关，是由于药理作用过强所致，一般可预则，在人群中发生率高、 死亡率低。 B 型：不良反应一般与剂量无关，是与正常的药理作用无关的反应，很难预测，常规毒理学 试验难以发现，发生率低、死亡率高。 药源性疾病（drug-induced disease）是上述药物不良反应在一定条件下产生的后果。 克服中药不良反应的对策与方法：客观、正确地认识和评价中药 民间和有关媒体的宣传对中药用药安全及其产生的不良反应存在着偏而的理解和错误 的认识，如： “中药药性平和，无毒副作用”“纯中药制剂，绝无毒副作用” 、 、中药“有病能 治病，无病能健身” 、中医药治疗属“自然疗法，安全” 。 “药食同源”古人早告戒：虽甘草，人参，误用之害，皆毒药之类也；用之不当，参术 不异砒。 植物是人类食品和药品的主要来源，在没有一个规范的药物不良反应报告系统情况下， 一些不常见的药物不良反应往往会被忽视。 2 重视中草药不良反应的回顾性研究 2.1 收集、整理、分析中外中草药（植物药）不良反应的文献、资料 我国马兜铃（Mistolochia）植物药除中国药典收载马兜铃、无仙藤、青木香、关木通和 广防己外，还有民间习用的珠砂莲、汉中防己、寻骨风均含马兜铃酸 I 及其衍生物[硝基菲 类有机酸性]或内酰胺成分。德国的铁线莲马兜铃、美洲的蛇根马兜铃、印度马兜铃等均含 此类成分。马兜铃酸 1 对家兔、山羊、大鼠、小鼠和人体均有毒性作用。特别是对啮齿类动 物有较强的致癌作用。 酯型吡咯双烷生物碱是植物的次生代谢产物，其化学结构可分为饱和 1，2 位不饱和双 键吡咯双烷生物碱两大类。前者无毒，后者可转化为对肝毒性甚大的代谢产物，在自然界有 近 100 个不饱和酯型吡咯生物碱存在于菊科、 豆科和紫草科的某些属的植物中， 这些植物常 与药用植物有密切的关联。 其中与中草药有关的科属为菊科的款冬属、 峰斗菜属、 千里光属、 泽兰属、紫草科的紫草属、天芥菜属、倒提壶属和豆科的猪屎豆属等。自四十年代以来，就 有人畜因服食含有不饱和吡咯双烷生物碱和此类植物 （天芥菜属和猪屎豆植物） 种子所污染 的谷物，造成中毒的报告。前苏联和印度有多达 6000 人的大量中毒的报导，我国也有牛、 羊因食佩兰引起肝、 肾中毒的报道。 在西印度群岛、 南非、 中非以及―些热带， 亚热带国家， 因服用含这类生物碱的草药 （来源于千里光属和猪屎豆属） 而造成严重肝损害或原发生性肿 瘤。 2.2 中草药的毒副作用应参照毒理学、药理学的有关标准进行分型、分期、分级和分类， 涉及中医药理论有关部分， 目前现代药理、 毒理学尚不能涵盖的， 可按中医药特色给予补充， 但当现代机理阐明后， 尽可能纳入国际医药的规范， 以利与国际相关学科接轨并建立中草药 不良反应的检索和分析系统。 2.3 建立：数据库前要经专家论证，选取国际、国内医药界通田软件、标引规则及主题词 表，以便日后实行联机检索? 3 加强药物再评价 3.1 经黄、常用的中成药 3.2 含有毒性成分的中药制剂 （包括含重金属成分中药制剂）中药中某些有毒成分可使 一些酶系统失活，造成组织的细胞机能和代谢障碍，引起中毒反应。如含氰甙类果仁中氯离 子可抑制细胞色素氧化酶，造成细胞窒息；某些生物碱通过使神经递质的释放、灭活或使受 体功能发生障碍引起中毒反应，如毒蕈碱、毒扁豆碱等抑制体内胆碱酯酶，使乙酰碱堆积， 神经过度兴奋而转为衰竭； 莨菪碱可阻断节后胆碱能神经支配效应器上的 M 胆碱受体， 从而 抑制迷走神经和副交感神经功能；一些植物蛋白具有细胞毒样作用，通过抑制细胞，生物大 分子合成，杀伤细胞造成中毒反应。 中药中含金属元素的药物主要是矿物类药物， 较易引起不良反应和毒性反应的有以下几 种： a．含铅类铅是多亲合性毒物，可作用于全身各系统，主要损害神经、造血、消化和心血管 系统。此类中药有密陀僧，广丹，铅粉等； 1b．含砷类砷化物具有原浆毒作用，能抑制含巯基的酶活性，可使心、肝、肾及中枢神经系 统损伤。此类中药有雄黄等； c．含汞类汞化合物能抑制多种酶的活性常引起中枢神经系统和植物神经系统功能紊乱，临 床上可表现为精神异常，胃肠道刺激症状和消化道出血，严重时可发生急性肾功衰竭； 7。3．3 各种中药注射液（肌注、静脉、穴位） 虽然新药申报和审批时已有详细的技术资料， 但作为对药物做出准确评价的信息， 无论在数 量或质量上都存在着较大的局限性， 再评价实质上是对药物安全性、 有效性进行再次调查和 监测。7．4 提高中药制剂的研究水平 7．4．1 制剂工艺研究 剂型的选择剂型是药物使用的必备形式，中药剂型的选择应根据临床的需要，药物的性质， 用药的对象，及用药的剂量为依据．经预试验以确定。 药物随剂型的改变，其理化性质以及药效、毒性也可能随之改变。中药不良反应尤其是过敏 反应增多的一个主要原因是中药的剂型增多， 特别是注射剂。 许多药物在传统用法中无过敏 反应发生，改成注射剂后出现了致过敏的报导。对中药有效成分、药物、毒理作用等不甚明 了的情况下， 轻易改变剂型， 特别是在缺乏科学与有效的内在质量控制方法情况下制成的注 射剂，应用后常 发生不良反应。 中药过敏反应所致疾病的临床表现各种各样，症状轻重不…．疾患为各种病变之首，此外可 见药物热、喉头水肿、胃肠道反应，休克。 、户药过敏所致的休克，近年来有增多的趋势，一组 141 例。中药过敏反应报导中，休克 17 例，占有 12．06％。休克的发生与剂型有一定的关系：注射剂&口月艮&夕 I、用其中以 皮肤甚至过敏性 中成药的各种剂型及给药途径均可引起过敏反应的发生， 通常以注射剂引起的较为多见， 过 敏反应出现迅速且严重。 中药注射剂是中药制剂的新剂型， 中药剂型的改革促进了中医药的 发展，提高了药物的疗效，但不良反应的发生率及严重程度往往高于传统剂型。 ’ ．4．2 质量标准的研究 指标成分（特征性成分） ；牛物活性（有效）成分；有毒成分中药新药质量标准研究的技术 要求规定： “应建立有效成分含量测定项目……， 在建立化学成分的含量有困难时， 可建立相应的图谱 测定方尖或生物测定等方法。 ” “以有效部位为组分配制的注射液， ……所测定有效部位的含量不少于总固体量的；n％ ‘ （静 注不少于 80％） ，……如在测定有效部位时方法有干扰，可选择其中某一成分测定含量，按 平均值比例折算成有效部位置。 将总固体量， 有效部位量和某单一成分量均列为质量标准项 目。 ” “以净药材为组份配制的注射液应研究定有效成分，指标成分，或总类成分（如总多糖 等） ，……所测成分的含量应不低于总固体量的 20％（静注 25％）” 。 “含有毒性药味时，必须制定有毒成分的限量范围。 ”尽管药品行政、监督机构制定了相关 的中药及中药制剂的质量标准， 有时这些标准尚不能真正控制中药及其制剂的质量， 新近有 提出建立中药（制剂）的特征指纹图谱用以鉴别产品的真伪和产地，通过对指纹图谱主要特 征峰的含量或比例的制定， 有效地控制制剂的质量， 并规定中药注射液所选用的药材应固定 一个品种，以保证制剂质量的稳定性和安全性。7．5 临床合理用药 7．5．1 用药品种（处方组成） 经典方剂中，药物常在 4-8 种之间，十味药的组方即称“全观时的 处方，多在 10―15 种之间，有的甚至达 20-30 种。用药品种越多，发生不良反应的机率也越大。中药不良反应日益增多，已引起人们的重视，这不能不认为与用药品种过多的倾向有 关。实际在药理作用（实验）中尚得不到证实的情况下，盲目增添药物品种，只能增加不良 反应发生的频率。 中西药合用中西药物相互作用是指中药（单味、复方制剂、中成药或汤药液）与西药合用或 先后贯序使用时所引起药物（中药，西药或两者）作用或效应的变化。据某医院的统计，该 院应用汤剂为主并用西药的患者占服用汤剂病例的 13．6％，应用中成药为主并用西药的患 者， 占服用中成药病例的 24． 7％， 服用西药为主并用中成药患者， 占用西药病例的 57． 3％； 临床上不合理的中西药合用不仅可使药效降低，不良反应增加，而且还可引起药源性疾病， 如地戈辛与六神丸并用可出现频发性室性早博。 服用新霉素时， 不宜同服安宫牛黄丸、 至宝丹， 因新霉素硫酸盐在肠道分解， 产生少量硫酸， 使安宫牛黄丸、至宝丹中雄黄所含的硫化砷氧化，增加药物毒性。 神经衰弱服用三溴片，因顽固性失眠又服用朱砂安神丸，两药合用，引起腹痛、腹泻，排赤 痢样大便。这是由于朱砂安神丸中 HgS 在肠道与溴化物生成有刺激性的 HgBr2，产生肠道毒 副作用。 有服用治疗量消渴丸致低血糖昏迷的报道。消渴丸组成中除黄芪、生地、天花粉等中药成分 外， 还含磺脲类降糖药优降糖。 糖尿病肾病出现肾功能不全或糖尿病患者合并慢性肾功能不 全时， 应避免使用双胍类及磺脲类降糖陈， 因它们从肾脏排泄对肾功能不全患者易引起积蓄 中毒而导致低血糖昏迷。 ．7．5．2 用药剂量（处方量） ? 经典方剂中极注意药物剂量间的配比， 有些方剂仅因药物剂量配比的改变， 即将方剂另行命 名，可见其用药量之准确。如桂枝汤，当桂枝加倍用量时，则称为桂枝加桂汤，方剂的功能 主治也发生了改变； 含有高浓度的补骨脂素中药制剂可引起光敏反应。 因此必须掌握用药剂 量，特别是对那些毒性较大、含有毒成分的中药更应严格控制用药剂量。 中药的临床应用，药物的剂量多无统一标准，因人而异，悬殊较大。有人抽查了 11250 份中 药处方，发现多数中药的剂量大大超过中国药典所规定的剂量，汤剂每剂平均药量达 115．6zo 如牛膝药典规定用量为．5-9g，而临床用量往往 12-20g；木通用量规定 3-6g，临 床也有用至 12g； 槟榔用至 15-20g……再者， 即使是药典和教科书中规定的药物用量也有各 不相同，如射干的临床用量：药典 3-9g， （中药学教材）6-9g， （中药大辞典）3-6g，可见 中药在临床应用时剂量的不规范和用量偏大是普通存在的。 教材和药典规定的剂量多数也源 于传统经验，尚缺少严格的科学依据。 海金沙、川芎均属中药学“无毒”类药物，因剂量过大同样会产生毒性反应。海金沙常用量 为 6―12g，有报道以 150g 一次煎服即出现舌麻，恶心，头晕．畏寒，尿频等中毒症状；川 芎临床常用量 3-9g，一次服用 21S，20min 后出现剧烈头痛，呕吐等中毒症状。 7．5．3 用药疗程 长期用药易致蓄积性毒性和身体依赖性等不良反应（包括某些保健药的长期应用） ，如有脑 外伤患者长期服用安宫丸造成“汞毒性肾病” ，长期服用人参及其制品所致“人参滥用综合 症” ，风油精、牛黄解毒片、番泻叶长期应用出现身体依赖性的报告。 7．5．4 用法 误用； 外用内治； 局部用药； 7．5j 过敏体质 过敏体质及特异性遗传性患者， 对药物反应与多数人不同， 这类患者出现的药物不良反应与药理作用、用法、用量无关。7．6 重视药物临床前安全性研究（评价） 毒理学研究即药物临床前安全性评价，其目的： 通过受试药物的动物毒理试验， 确定受试药的剂量与毒性作用的相关性及药物的安全剂量范 围；认识药物毒性作用的靶器官和靶组织，以确定药物毒性作用的选择性；观察药物毒性作 用的发展过程是否可逆，以判断药物毒性的性质。 毒理学研究是保证药物安全性评价的重要一环， 是中药新药开发研究中心实验数据客观地反 映其安全性的科学方法。既是临床需要，又是适应国际对中药新药安生性评价的要求。长期 毒性试验中证实的药物毒性作用的敏感指标， 可用作选定受试药临床毒性反应监察指标的科 学依据。7．7 中药不良反应的预防 7。7．1 选用合理的给药途径和给药方法 7．7．2 以合 适的剂量进行临床治疗 7．7．3 避免有害的药物相互作用 7．7．4 指导病人识别不良反应的 早期征兆和症状 7．7．5 长期用药司?选用逐渐减量或间歇给药卞法．以防止积蓄中毒 7．7．6 对易受药源 污染的中药， 应加强药品的质量管理中药不良反应监测药物不良反应监测报告中所涉及的不 良反应系指药品在质量检查合格，合理（正常）用法用量情况下产生的与治疗目的无关的有 害反应， 即排除了由药品质量问题， 超剂量用药， 或用药不当及管理不善而导致的不良反应。 药品的质量应由药品生产、 经营及药品监督机构把关执法； 不合理用药由医疗单位及卫生行 政部门负责。因此通过不良反应监测报告收集的资料（病例）不能认为是药品质量问题或医 疗事故，明确这一点可消除一些人的误解或顾虑。 不良反应是药物（部分或全部）引起的不良事件，是基于在统计学上存着可能性及由医学文 献资料和临床判断，认为不良事件与（受试）药物间存在一定的关系，否则观察到的不良事 件不能定为药物不良反应或副作用。 ADR 监察报告制度中被监测的药品主要是指经行政部门审查批准，由取得《药品生产企业许 可证》和药品生产批准文号的企业生产的药品以及取得《进口药品许可证》的企业所进口的 药品。 中药（包括汤剂）在我国的药物治疗中占有很大比重，中药的药理活性成分复杂，组方变化 大，炮制方法各异，更应注意监测，报告中应注明药物的剂型、组分（包括剂量）和炮制方 法等。 保健品虽然不列入被监测范围，但多数保健晶中含有中药材，有‘定的药理作用，也经常发 生不良反应，不良反应监测中心也应收集这方面的报告。 收集的药物不良反应包括以下几方面： ①药物引起的各种类型的过敏反应 ②疑为药物引起人体各系统、器官、组织的功能和形态方面的异常 ③疑为药物引起的癌症，畸胎和致突变反应 ④非麻醉药品引起的药物依赖性 ⑤医生认为重要的或有价值的其他不良反应 A1）R 一般可分为轻、中、重三度 轻度：轻微的反应．症状不发展，一般无需冶疗 中度：症状明显，重要器官和组织有一定损伤，易恢复 重度： 重要器官损害、 致残、 致畸、 致癌、 危及生命， 可引起后遗症， 诊病人需要住院治疗． 住 院病人需延长住院期 根据药品批准上市后的年限，投产已满五年或五年以上的药品，一般只需报告严重的、新的 或致死的不良反应，投产不满五年的药品，各种可疑的 ADR（包括轻度反应） ，即使说明书已列入的不良反应，也需报告。对 ADR 的严重程度或是否是新的 ADR’有时难以确认，因此发现可疑的 ADR 即报告，最后由 ADR 专业人员判断。 报告的要求 建立监测制度最重要的目的是及时获得在临床试验中未被发现的新的不良反应。 多数国家强调对新药要报告所有的不良反应，包括一些被认为微不足道的反应，对“老药” 要求报告未曾发现的或严重的不良反应。 不良反应报告多数国家都未作强制性规定，是自愿的，但也有的国家颁布法规，必须向行政 机构报告。 报告的处理 报告到达国家中心，根据填报的内容作出诊断、判断因果关系，以及对报告的临床意义作出 评价。到目前为止，尚未有各国统一的因果关系判断的具体标准，对判断时应考虑的因素， 大多数专家已趋于一致，但各种因素在判断时的权重尚有争论。 我国药物不良反应监测中心参考国外经验， 结合国情制定了因果关系的分析评价标准， 便于 对不良反应报告的统一评价。 我国评价药物不良反应因果关系的原则： ①开始用药的时间和可疑 ADR 出现的时间有无合理的先后关系 ②可疑 ADR 是否符合该药品已知的 ADR 类型 ③可疑 ADR 是否可用患者的病理状况、并用药、并用疗法或曾用药、曾用疗法来解释 ④停药或减量后，可疑 ADR 是否消失或减轻 ⑤再次接触同样药品后，是否再次出现同样反应 根据上述原则，分五级来判断 ADR 1．肯定：给药与反应有合理的时间顺序；体液中测得到药物浓度；已知可疑药物不良反应 的类型；去激发和再激发结果相符合 2．很可能：给药与反应有合理的时间顺序：已知可疑药物不良反应的类型；去激发结果正 确，但不以用病人的临床症状（特征）来解释 3．可能：给药与反应有合理的时间顺序；已知可疑药物不良反应的类型；但可由病人的临 床状况或其他治疗产生 4．可疑：给药与反应有合理的时间顺序；不遵循可疑药物的已知不良反应类型；不能用已 知病人的临床状况的特征来解释 5．不可能，不符合上述原则 医药学期刊中的药物不良反应病例报道产际上是一种自发报告， 在尚未建立药物不良反应报 告制度前， 病例报道在发现和报告药物不良反应线索、 初步评价因果关系及作进一步研究方 面，起着主要的作用。在报告制度建立之后，病例报告和报告制度一起，在药物不良反应监 测方面， 起着相辅相成的作用。 有称这种药物不良反应病例报告为非正式的药物不良反应报 告制度。 与药物不良反应报告制度相比， 期刊病例报道的主要特点是病例较少， 但因果关系比较肯定， 资料较容易获取。 报告保密制度 药物不良反应是在正常用法用量情况下发生的， 不属医疗事故。 在不良反应报告中涉及的患 者、医生都应严格保密，任何人不得将这些病例报告用于药品安全监测以外的目的，不得作 为医疗纠纷、医疗诉讼的依据。 中药不良反应监测应注意的几个问题 ①中医以辨证施治的原则诊治疾病，用药因人因地因时而异，随症加减，同病异治，异病同治等，其理论与西医不同，加之中医有不同学派，因此，对可疑的不良反应的认识、判断应 从中药药理、药化、药剂、生药、中医临床等方面寻找可信的、可疑的依据，对不良反应的 因果关系进行科学的分析、评价。 ②中药用药量不同，其功效和适应范围也不尽相同。如活血化阏药川芎，小剂量可引起子宫 收缩、兴奋心脏，大剂量抑制心脏、扩张血管、降低血压；又如黄连和龙胆草，小剂量清火 健胃，增加食欲，大剂量引起胃肠功能紊乱。 ③中草药（包括制剂）含有一种或多种组分，包括植物材料的粉末，提取物，纯化提取物或 纯化的活性物质， 在某些性况下也包括来源于动物或矿物的材料。 中药制剂的质量受多种因 素影响，即使是国家质量标准，有时也难以真正控制其内在的质量，因此，当出现可疑不良 反应时， 应会同药检机构对药品的质量作认真分析与检验， 以确定是药物的质量问题还是药 物的不良反应。 ④药物不良反应的潜伏期。 型不良反应的潜伏期取决于所用药的药理作用， 型不良反应， A B 如属应态反应，则其潜伏期取决于患者是否处于致敏状态，在致敏状态下用药，反应可在数 分钟至数小时内发生。患者的致敏状态是在用药过程中形成的，第一次用药，不良反应发生 的潜伏期较长，可达 20 天以上。因此在监测、判断中药不良反应时，应详细询问病人的用 药史，包括近几个月所用的药物。 综观目前大量中药不良反应（毒副反应）的报道，可见中药不良反应的复杂性。导致中 药不良反应发生除内服中药外，还有因接触、外搽、吸人等多种途经；中药不良反应发生不 单见于单味药，而且复方和中成药制剂引起的毒副 作用也相当多见和严重；除局部作用外，还可累及多系统的损害，甚至中毒死亡。因此，中 药安全性问题应引起高度重视，目前我国对于中药不良反应的认识多停留于个案报道阶段， 缺乏必要中药毒理学研究及适合中药及其制剂特点的不良反应监测报告制度。 建议行政当局 加强对中药不良反应监测制度的建立和指导， 有计划有步骤地开展中药不良反应监测报告工 作。同时加强对中药不良反应知识的宣传教育，做到安全合理用药，防止药物的滥用。
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