马萨诸塞州坎布里奇和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited, TSE:4502)今天宣布，该公司关注的VELCADE& （硼替佐米）、ADCETRIS& (brentuximab vedotin)和研究中的口服蛋白酶体抑制剂ixazomib (MLN9708)的研究摘要，已被本年度的美国血液学会(ASH)年会接受进行呈报，年会将于-9日在加州旧金山召开。 入选呈报的数据包括3期AETHERA临床试验的结果，AETHERA评估brentuximab vedotin能否立即用于自体干细胞移植(ASCT)后复发或进展高危的霍奇金淋巴瘤患者的巩固治疗，brentuximab vedotin是一种靶向作用于CD30的抗体药物轭合物 (ADC)。 其他呈报将介绍ADCETRIS研究中复发或难治全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)的长期（4年）生存数据，以及口服蛋白酶体抑制剂ixazomib用于既往未曾治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者长期维持治疗的2期研究结果。 武田全球肿瘤业务部总裁Christophe Bianchi, M.D.说：&本年度ASH将要呈报的数据凸显了我们在肿瘤产品阵容开发中取得的卓越进展。ixazomib项目5年来的快速进步凸显了这一研究新药在扩大蛋白酶体抑制功效方面的潜力。鉴于ADCETRIS在全球的触角不断延伸，并不断展现有益于新适应证的潜力，同时有超过120场呈报介绍VELCADE，我们对本公司的项目和对改善患者治疗的不断追求感到兴奋，这些患者现有的治疗选择十分局限。& 武田肿瘤治疗领域事业部全球负责人Michael Vasconcelles, M.D.说：&复发或难治霍奇金淋巴瘤和全身性间变性大细胞淋巴瘤患者的治疗格局不断演进，ASH将要呈报的数据显示，ADCETRIS 有望成为转变这些患者治疗方式的重要新药。此外，即将呈报的ixazomib数据促进了我们对蛋白酶体抑制在多发性骨髓瘤治疗中已确立的重要作用的理解，为既往未曾治疗的多发性骨髓瘤患者的长期处治提供了有用的见解。& ASH 2014上武田关注的摘要包括： Brentuximab Vedotin
AETHERA试验：Brentuximab Vedotin治疗自体干细胞移植后有复发风险的霍奇金淋巴瘤患者的随机双盲、安慰剂对照3期研究结果
呈报人：Craig H. Moskowitz, M.D., Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
摘要673，口头呈报，日星期一下午4:30，West Building, 14-3016 (Moscone Center)
进行中的Brentuximab Vedotin治疗复发或难治全身性间变性大细胞淋巴瘤患者的2期枢纽性研究的4年生存数据
呈报人：Barbara Pro, M.D., Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA
摘要3095，壁报呈报，日星期天下午6:00，West Building, Level 1 (Moscone Center)
在既往未曾治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者(Pts)中，Ixazomib长期维持治疗可耐受，且能改善Ixazomib-来那度胺-地塞米松诱导治疗后的应答强度：2期研究结果
呈报人：Shaji K. Kumar, M.D., Mayo Clinic, Rochester, MN
摘要 82，口头呈报，日星期天下午12:45，West Building, 14-2016 (Moscone Center)
关于VELCADE& VELCADE&（硼替佐米）由Millennium/武田和杨森制药公司联合开发。Millennium负责VELCADE在美国的商业化；杨森制药公司负责在欧洲和世界其他地区的商业化。武田药品工业株式会社和杨森制药公司在日本联合推广VELCADE。VELCADE已在90多个国家获批，已用于治疗世界各地超过55万例患者。 VELCADE：重要安全性信息 VELCADE&&（硼替佐米）获准用于治疗多发性骨髓瘤患者。VELCADE还获准用于治疗既往已接受过至少一种药物的套细胞淋巴瘤患者。 对硼替佐米、硼或甘露醇有变态反应的患者不得接受VELCADE。VELCADE不得鞘内给药。女性在VELCADE用药期间应避免受孕或哺乳。糖尿病患者可能需要对用药进行密切监测和调整。VELCADE可引起严重副作用，包括：
周围神经病变.&神经问题可为重度，包括手足肌肉无力、刺痛、烧灼感、疼痛或感觉丧失。
低血压.&低血压导致头晕、头重脚轻或昏厥。
心脏问题.&心律问题和心力衰竭，包括基础病况恶化。症状可包括胸闷或胸痛、心悸、脚踝或足部肿胀，或呼吸急促。
肺部问题,&其中一部分可致死。症状包括咳嗽、呼吸急促、喘息或呼吸困难。
肝脏问题.&. 肝功能衰竭，包括眼部和皮肤黄染。
可逆性后部脑病综合征(PRES). 一种罕见的、可能性的病况，累及大脑。症状可包括癫痫发作、高血压、头痛、疲倦、意识模糊、失明或其他视觉问题。
胃肠道问题.&恶心、呕吐、腹泻和便秘。
血小板减少和中性粒细胞减少.& 血细胞水平降低，可导致感染或出血风险升高。
肿瘤溶解综合征 (TLS).&TLS是一种综合征，可导致血液中的化学失衡，继而可导致心脏和/或肾脏问题。 接受VELCADE的患者常见的副作用包括：发热、食欲减退、疲乏、皮疹。 上述并非VELCADE所有可能出现的副作用。若需副作用的完整清单，请登录浏览VELCADE的完整处方信息。 关于 ADCETRIS& ADCETRIS& (brentuximab vedotin)是一种ADC，包含一个抗CD30单克隆抗体，附带一个蛋白酶可切割的连接物，该连接物采用Seattle Genetics的专利技术与微管破坏药物monomethyl auristatin E (MMAE)连接。该ADC采用了连接物系统，旨在血流中保持稳定，但被表达CD30的肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。 ADCETRIS静脉针剂获得美国食品药品管理局的加快核准，并获得加拿大卫生部的有条件核准，用于2个适应证：(1)治疗ASCT失效后的HL患者，或不适用ASCT的患者、先前至少用过2种多药化疗方案无效；(2)治疗sALCL患者、先前至少用过1种多药化疗方案无效。ADCETRIS的适应证基于缓解率。没有数据显示ADCETRIS能改善患者报告的转归或生存。 欧盟于2012年10月签发了ADCETRIS有条件上市许可，用于2个适应证：(1)治疗ASCT后复发或难治CD30阳性成人HL患者，或无法选用ASCT或多药化疗时，先前至少用过2种药物的复发或难治CD30阳性成人HL患者；(2)治疗复发或难治sALCL成人患者。已有45个国家的监管部门签发了ADCETRIS上市许可。请参阅下文中的重要安全性信息。 Seattle Genetics与武田联合开发ADCETRIS。依照合作协议条款，Seattle Genetics拥有美国和加拿大的商业化权益，武田拥有世界其他地方的 ADCETRIS商业化权益。Seattle Genetics与武田按50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用，但在日本例外，武田将独家负责在日本的开发费用。 ADCETRIS美国重要安全性信息 黑框警示语 进行性多灶性脑白质病(PML)：接受ADCETRIS的患者可出现JC病毒感染，该感染可导致PML和死亡。 禁忌症： ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。 警示与注意事项：
周围神经病变：ADCETRIS治疗可引起周围神经病变，主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。ADCETRIS所致周围神经病变有累积性。应监测患者有无神经病变的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力，并相应调整剂量。
输液反应：ADCETRIS有发生输液相关反应，包括过敏反应。输液期间应监测患者。若发生输液反应，应中止输液，并采取相应医治。若发生过敏反应，应立即并永久中止输液，并给予相应医治。
血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（&1周）重度中性粒细胞减少。有报道ADCETRIS可发生发热性中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数，若患者发生3级或4级中性粒细胞减少，应考虑增加监测频率。发热患者应密切监测。若发生3级或4级中性粒细胞减少，应给予G-CSF支持、延迟给药 、减药或停药。
严重感染和机会性感染： ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、菌血症和脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）等感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的细菌、真菌或病毒感染的发生。
肿瘤溶解综合征：应密切监测患者有无快速增生肿瘤和高肿瘤负担。
进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有JC病毒感染报道，该感染可导致PML和死亡。除了ADCETRIS治疗，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用药和基础疾病。若患者有中枢神经系统异常的新发体征和症状，应考虑诊断PML。评估PML包括、但不限于：在神经科就诊、脑MRI和腰穿或脑活检。若疑诊PML，应暂停ADCETRIS；若确诊PML，应停用ADCETRIS。
Stevens-Johnson综合征(SJS)：ADCETRIS用药中已有SJS报道。若发生SJS，应停用ADCETRIS，并给予相应医治。
胚胎-胎儿毒性：可发生胎儿损害。应将对胎儿的潜在危害告知妊娠女性。 不良反应： 2项2期试验在160例患者中研究了ADCETRIS单药治疗。这2项试验均显示，无论何种病因，最常见(&20%)的不良反应为：中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、疲乏、恶心、贫血、上呼吸道感染、腹泻、发热、皮疹、血小板减少、咳嗽和呕吐。 药物相互作用： 与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂或P-gp抑制剂合用有可能影响对MMAE的暴露。 特殊人群用药： 肝损或重度肾脏损害患者中，MMAE暴露增加。应密切监测这些患者的不良反应。 有关进一步重要安全性信息，包括黑框警示语，请参阅ADCETRIS美国版完整处方信息&或&。 ADCETRIS全球重要安全性信息 ADCETRIS&适用于治疗复发或难治(r/r) CD30+霍奇金淋巴瘤(HL)成人患者： 1. 自体干细胞移植后，或 2. 若无法选用自体干细胞移植进行治疗时，先前至少用过2种药物 ADCETRIS适用于治疗复发或难治全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)成人患者。 对ADCETRIS过敏的患者禁用。此外，ADCETRIS与博来霉素合用可致肺毒性，因此禁用。 ADCETRIS可引起严重副作用，包括：
进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者中已有John Cunningham 病毒 (JCV)再激活报道，该激活可导致PML和死亡。应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为体征或症状，这些体征或症状可能提示PML。
胰腺炎：ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致死性转归报道。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛。
肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报道。若有新发或恶化的肺部症状（例如咳嗽、呼吸困难），应立即进行诊断评估。
严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、脓毒血症/感染性休克（包括致死性转归）、带状疱疹等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报道。治疗期间应密切监测拟诊的严重感染和机会性感染的发生。
输液相关反应：ADCETRIS有发生即刻和延迟输液相关反应，以及过敏反应。输液期间和输液后应仔细监测患者。
肿瘤溶解综合征(TLS)：ADCETRIS中已有TLS报道。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS，应密切监测，并提供最佳医治。
周围神经病变(PN)：ADCETRIS治疗可引起PN，主要影响感觉神经。周围运动神经病变病例也有报道。应监测患者有无PN的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。
血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（&1周）3级或4级中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。
发热性中性粒细胞减少：发热性中性粒细胞减少已有报道。应密切监测患者有无发热，并提供最佳医治。
Stevens-Johnson 综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)：SJS和TEN已有报道。致死性转归已有报道。
高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的体重指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报道。任何出现过高血糖事件的患者应密切监测血糖。
肾脏损害和肝损： 肾脏和肝脏损害患者中。群体药代动力学分析显示，中度和重度肝脏损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST) 升高已有报道。接受brentuximab vedotin的患者应常规监测肝功能。
赋形剂含有钠盐：本品每剂中钠含量最高达2.1毫摩尔（相当于47毫克）。若患者采用低钠饮食，应考虑这一因素。 严重药物不良反应有：中性粒细胞减少、血小板减少、便秘、腹泻、呕吐、发热、周围运动神经病变和周围感觉神经病变、高血糖、脱髓鞘多神经病变、肿瘤溶解综合征和Stevens-Johnson综合征。 2项2期试验在160例患者中研究了ADCETRIS单药治疗。这2项试验均显示，定义为极常见的不良反应(&1/10)为：感染中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、腹泻、恶心、呕吐、脱发、瘙痒、肌痛、疲乏、发热和输液相关反应。定义为常见（&1/100 至 <1/10）的不良反应为：上呼吸道感染、带状疱疹、肺炎、贫血、血小板减少、高血糖、周围运动神经病变、头晕、脱髓鞘多神经病变、咳嗽、呼吸困难、便秘、皮疹、关节痛、背痛和寒战。 这些并非ADCETRIS所有的拟诊副作用。处方前请参阅产品特性总结(SmPC)。 关于 Ixazomib Ixazomib是一种研究中的口服蛋白酶体抑制剂，正在研究用于多发性骨髓瘤和其他恶性肿瘤。它是第一种进入3期临床试验的口服蛋白酶体抑制剂。4项3期试验正在进行中；TOURMALINE-MM1研究ixazomib联合来那度胺和地塞米松用于复发和/难治MM，TOURMALINE-MM2研究ixazomib联合来那度胺和地塞米松用于新诊断的MM患者，TOURMALINE-MM3研究ixazomib用于新诊断的MM患者在诱导治疗和自体干细胞移植后的维持治疗，TOURMALINE-AL1研究ixazomib联合地塞米松用于复发或难治轻链淀粉样变(AL)患者。有关进行中的3期研究的进一步信息，请访问 或 。 关于武田药品工业株式会社 武田位于日本大阪，是一家研究为基础的全球性公司，主要专注于药品。武田是日本最大的制药公司，也是全球制药业领导者之一，致力于通过引领医学创新，努力改善人类健康。有关武田的进一步信息，请访问其企业网站：。 免责声明：本公告之原文版本乃官方授权版本。译文仅供方便了解之用，烦请参照原文，原文版本乃唯一具法律效力之版本。 联系方式： 武田药品工业株式会社 Elizabeth Pingpank, +1-617-444-1495
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IBTimes 其他新闻现在位置:&&&&肺结核
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核（pulrnonary
tuberculosis）最为常见。排菌患者为其重要的传染源。人体感染结核菌后不一定发病，当抵抗力降低或细胞介导的变态反应增高时，才可能引起临床发病。肺结核的基肺结核理特征为渗出、干酪样坏死及其他增殖性组织反应，可形成空洞。除少数起病急聚外，临床上多呈慢性过程。表现为低热、消瘦、等全身症状与、等呼吸系统表现。若能及时诊断，并予合理治疗，大多可获临床痊愈。50年代以来，我国结核病的流行趋势虽有下降，但各地区疫情的控制尚不平衡，仍是当前一个突出的公共卫生问题，是全国十大死亡病因之一。
痰结核菌检查不仅是诊断肺结核的主要依据，亦是考核疗效、随访病情的重要指标。肺结核病患者痰液可呈间歇排菌，故应连续多次查痰。X线检查是诊断肺结核的必要手段，对早期诊断、确定病变部位、范围、性质、了解其演变及选择治疗等均具有重要价值。
在临床诊断中，我国现用的分类法包括四部分，即肺结核类型、病变范围及空洞部位、痰菌检查、活动性及转归。
一、肺结核分为五型
Ⅰ型：原发性肺结核；Ⅱ型：血行播散型肺结核；Ⅲ型：浸润型肺结核；Ⅳ型：慢性纤维空洞型肺结核；Ⅴ型：。
二、病变范围及空洞部位
按右、左侧，分上、中、下肺野记述。右侧病变记在横线以上，左侧病变记在横线以下。有侧无病变者，以“（-）”表示。以第2和第4前肋下缘内端将两肺分为上、中、下肺野。有空洞者，在相应肺野部位加“0”号。
三、痰结核菌检查
痰菌阳性或阴性，分别以（+）或（-）表示，以“涂”、“集”或“培”分别代表涂片、集菌或培养法。患者无痰或未查痰者，注明“无痰”或未查。
四、活动性及转归
在判定肺结核的活动性及转归时，应综合患者的临床表现、肺部病变、空洞及痰菌等。按肺结核病变的活动程度可将其分为三期：
（一）进展期
应具备下述一项：新发现的活动性病变；病变较前恶化、增多；新出现空洞或空洞增大；痰菌阳性。
（二）好转期
具有以下一项为好转：病变较前吸收；空洞闭合或缩小；痰菌转阴。
（三）稳定期
病变无活动性改变，空洞闭合，痰菌连续阴性（每月至少查痰1次）达6个月以上。如空洞仍存在，则痰菌素需连续阴性1年以上。
开放性肺结核是指肺结核进展期与部分好转期患者，其痰中经常有结核菌排出，具有较强的传染性，故必须隔离治疗。
活动性肺结核是指渗出性浸润病变或变质性病变如干酪样坏死、空洞形成、支气管播散及血行播散粟粒型结核，临床上症状比较突出。进展期与好转期均属活动性肺结核，其中进展期患者除少数（如急性血行播散粟粒型结核）外，几乎均有排菌。部分好转期患者亦仍排菌，均属开放性肺结核。另一部分好转期患者痰菌阴性则不属开放性。活动性肺结核凡痰中排菌者均需隔离治疗。
稳定期患者属非活动性肺结核，列为初步临床治愈；若经观察两年，病变仍稳定与痰菌持续阴性，可视为临床治愈；如仍有空洞存在，则需观察3年以上，如无变化，亦可视为临床治愈。
诊断举例：浸润型肺结核=上0中/中 涂（+）进展期
【治疗措施】
抗结核化学药物治疗对控制结核病起决定性作用，合理化疗可使病灶内细菌消灭，最终达到痊愈。休息与营养疗法仅起辅助作用。
一、抗结核化学药物治疗（简称化疗）
（一）化疗原则
化疗的主要作用在于缩短传染期、降低死亡率、感染率及患病率。对于每个具体患者，则为达到临床及生物学治愈的主要措施，合理化疗是指对活动性结核病坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的原则。所谓早期主要指早期治疗患者，一旦发现和确诊后立即给药治疗；联合是指根据病情及抗结核药的作用特点，联合两种以上药物，以增强与确保疗效；适量是指根据不同病情及不同个体规定不同给药剂量；规律即使患者必须严格按照化疗方案规定的用药方法，有规律地坚持治疗，不可随意更改方案或无故随意停药，亦不可随意间断用药；全程乃指患者必须按照方案所定的疗程坚持治满疗程，短程化疗通常为6～9个月。一般而言，初治患者按照上述原则规范治疗，疗效高达98％，复发率低于2％。
活动性肺结核是化疗的适应证。对硬结已久的病灶则不需化疗。至于部分硬结、痰菌阴性者，可观察一阶段，若X线病灶无活动表现、痰菌仍阴性、又无明显结核毒性症状，亦不必化疗。
1.早期、联用、适量、规律和全程用药　活动性病灶处于渗出阶段，或有干酪样坏死，甚至形成空洞，病灶内结核菌以A群菌为主，生长代谢旺盛，抗结核药物常可发挥最大的杀菌或抑菌作用。病灶局部血运丰富、药物浓度亦当，有助于促使炎症成分吸收、空洞缩小或闭合、痰菌转阴。故对活动性病灶早期合理化疗，效果满意。
实验证明肺内每1g干酪灶或空洞组织中约有结核菌106～1010个。从未接触过抗结核药物的结核菌，对药物的敏感性并不完全相同。大约每105～106个结核菌中可有1个菌因为基因突变而对或耐药。同时对该两种药物均耐药者约在1011个结核菌中仅1个，同时耐3种药物的菌则更少。可见如单用一种药物治疗，虽可消灭在部分敏感菌，但有可能留下少数耐药菌继续繁殖，最终耐药菌优势生长。如联用两种或两种以上药物，耐药菌减少，效果较单药为佳。
用药剂量要适当，药量不足，组织内药物信以达到有效浓度，且细菌易产生继发性耐药。药量过大则易产生不良反应。结核菌生长缓慢，有时仅偶尔繁殖（B、C菌群），因此应使药物在体内长期保持有效浓度。规律地全程用药，不过早停药，是化疗成功的关键。
2.药物与结核菌　血液中（包括巨噬细胞内）药物浓度在常规剂量下，达到试管内最低抑菌浓度（MIC）的10倍以上时才能起杀菌作用，否则仅有抑菌作用。常规用量的异烟肼及在细胞内外均能达到该水平，称全杀菌剂。链霉素及亦是杀菌剂，但链霉素在偏碱的环境中才能发挥最大作用，且很少渗入吞噬细胞，对细胞内结核菌无效。吡嗪酰胺虽可渗入吞噬细胞，但仅在偏酸性环境中才有杀菌作用，故两者都只能作为半杀菌剂。、等均为抑菌剂，常规剂量时药物浓度均不能达到MIC的10倍以上，加大剂量则容易发生不良反应。
早期病灶内的结核菌大部分在细胞外，此时异烟肼的杀菌作用是最强，链霉素次之。炎症使组织局部pH下降，细菌代谢减慢（C菌群），连同一些被吞噬在细胞内的结核菌（B菌群），均地利福平及吡嗪酰胺敏感。杀灭此类残留菌（B菌群），有助于减少日后复发。
（二）化疗方法
1.“标准”化疗与短程化疗　过去常规采用12～18个月疗法，称“标准”化疗，但因疗程过长，许多患者不能完成，疗效受到限制。自利福平问世后，与其他药物联用，发现6～9个月疗法（短程化疗）与标准化疗效果相同，故目前广泛采用短程化疗，但该方案中要求必须包括两种杀菌药物，异烟肼及利福平，具有较强杀菌（对A菌群）及灭菌（对B、C菌群）效果。
2.间歇用药、两阶段用药　实验表明，结核菌与药物接触数小时后，常延缓数天生长。因此，有规律地每周用药3次（间歇用药），能达到与每天用药同样的效果。在开始化疗的1～3个月内，每天用药（强化阶段），以后每周3次间歇用药（巩固阶段），其效果与每日用药基本相同，有利于监督用药，保证完成全程化疗。使用每周3次用药的间歇疗法时，仍应联合用药，每次异烟肼、利福平、乙胺丁醇等剂量可适当加大；但链霉素、对氨基、等不良反应较多，每次用药剂量不宜增加（表一）。
表一　常用抗结核药物成人剂量和主要不良反应
每日剂量（g）
间歇疗法一日一（g）
制菌作用机制
主要不良反应
周围神经炎、偶有肝功能损害
0.45～0.6*
肝功能损害、过敏反应
0.75～1.0△
听力障碍、、肾功能损害
吡嗪酸抑菌
胃肠道不适、肝功能损害、高尿酸血症、关节痛
0.75～1.0**
胃肠道不适，过敏反应、肝功能损害
胃肠道不适、肝功能损害
0.75～1.0△
听力障碍、眩晕、肾功能损害
0.75～1.0△
听力障碍、眩晕、肾功能损害
注：*　体重&50kg用0.45，≥50kg用0.6；S、Z、Th用量亦按体重调节；*　*前2个月25mg/kg，其后减至15mg/kg；*
* *每日分2次服用（其它药均为每日一次）；△老年人每次0.75g。
3.督导用药　抗结核用药至少半年，偶需长达一年半，患者常难以坚持。医护人员按时督促用药，加强访视，取得患者合作尤为必要。强化阶段每日一次用药，即可形成高峰血药浓度，较每日分次用药疗效尤佳，且方便患者，提高患者坚持用药率及完成全程。
（三）抗结核药物
理想的抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强的抑菌作用，毒性低，不良反应减少，价廉、使用方便，药源充足；经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度，并能渗入吞噬细胞、腹膜腔或脑脊液内，疗效迅速而持久。
1.异烟肼（isoniazid,H）　具有杀菌力强、可以口服、不良反应少、价廉等优点。其作用主要是抑制结核菌脱氧（DNA）的合成，并阻碍细菌细胞壁的合成。口服后，吸收快，渗入组织，通过血脑屏障，杀灭细胞内外的代谢活跃或静止的结核菌。胸水、干酪样病灶及脑脊液中的药物浓度亦相当高。常用剂量为成人每日300mg(或每日4～8mg/kg)，一次口服；小儿每日5-10mg/kg（每日不超过300mg）。及急性粟型结核时剂量可适当增加（加大剂量时有可能并发周围神经炎，可用每日300mg预防；但大剂量6亦可影响异烟肼的疗效，故使用一般剂量异烟肼时，无必要加用B6），待急性毒性症状缓解后可恢复常规剂量。异烟肼在体内通过乙酰化灭活，乙酰化的速度常有个体差异，快速乙酰化者血药浓度较低，有认为间歇用药时须增加剂量。
本药常规剂量很少发生不良反应，偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒（兴奋或抑制）、肝脏损害（血清丙氨酸氨基转移酶升高）等。单用异烟肼3个月，痰菌耐药率可达70％。
2.利福平（rifampin,R）　为利福霉素的半合成衍生物，是广谱抗生素。其杀灭结核菌的机制在于抑制菌体的RNA聚合酶，阻碍其mRNA合成。利福平对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖的结核菌（A、B、C菌群）均有作用，常与异烟肼联合应用。成人每日1次，空腹口服450～600mg。本药不良反应轻微，除消化道不适、流感症候群外，偶有短暂性肝功能损害。长效利福霉素类衍生物如（rifapentine,DL473）在人体内半衰期长，每服一次，疗效与每日服用利福平相仿。螺旋哌啶利福霉素（ansamycin,LM427，利福布丁）对某些已对其它抗结核药物失效的菌株（如鸟复合分枝杆菌）的作用较利福平强。
3.链霉素（streptomycin,S）　为广谱氨基糖苷类抗生素，对结核菌有杀菌作用，能干扰结核菌的酶活性，阻碍蛋白合成。对细胞内的结核菌作用较少。剂量：成人每日肌肉注射1g（50岁以上或肾功能减退者可用0.5～0.75g）。间歇疗法为每周2次，每次肌注射1g。妊娠妇女慎用。
链霉素的主要不良反应为第8对颅神经损害，表现为眩晕、耳鸣、耳聋、严重者应及时停药，肾功能严重减损者不宜使用。其他过敏反应有皮疹、剥脱性皮炎、药物热等，较少见。单独用药易产生耐药性。其他氨基糖苷类抗生素，如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等虽亦有抗结核作用，但效果均不及链霉素，不良反应相仿。
4.吡嗪酰胺（pyrazinamide,Z）　能杀灭吞噬细胞内，酸性环境中的结核菌。剂量：每日1.5g，分3次口服，偶见高尿酸血症、关节痛、胃肠不适及肝损害等不良反应。
5.乙胺丁醇（ethambutol,E）　对结核菌有抑菌作用，与其他抗结核药物联用时，可延缓细菌对其他药物产生耐药性。剂量：25mg/kg，每日1次口服，8周后改为15mg/kg，不良反应甚少为其优点，偶有胃肠不适。剂量过大时可起、视力减退、视野缩小、中心盲目点等，一旦停药多能恢复。
6. 对氨基酸内（sodium
para-aminosalicylate.P）　为抑菌药，与链霉素、异烟肼或其他抗结核药联用，可延缓对其他药物发生耐药性。其抗菌作用可能在结核菌的合成过程中与对氨（PABA）竞争，影响结核菌的代谢。剂量：成人每日8～12g，每2～3次口服。不良反应有、、、等。本药饭后服用可减轻胃肠道反应，亦可每日12g加于5％～10％液500ml中避光静脉滴注，1个月后仍改为口服。
（四）化疗方案
视病情轻重、有无痰菌和细菌耐药情况，以及经济状况、药源供应等，选择化疗方案。无论选择何种，必须符合前述化疗原则方能奏效。
1.初治方案　未经抗结核药物治疗的病例中，有的痰涂片结核菌阳性（涂阳），病情较重，有传染性；也有的涂片阴性，病变范围不大，所用化疗方案亦有强弱不同。
初治涂阳病例，不论其培养是否为阳性，均可用以异烟肼（H）、利福平（R）及吡嗪酰胺（Z）组合为基础的6个月短程化疗方案。痰菌常很快转阴，疗程短，便于随访管理。
（1）前2个月强化期用链霉素（或乙胺丁醇）、异烟肼、利福平及吡嗪酰胺，每日1次；后4个月继续用异烟肼及利福平，每日1次，以2S（E）HRZ/4HR表示。
（2）亦可在巩固期隔日用药（即每周用药3次）以2S（E）HRZ/4H3R3。（右下角数字为每周用药次数）。
（3）亦可全程间歇用药，以2S3（E3）H3R3Z3/4H3R3表示。
（4）强化期用异烟肼、链霉素及对氨基水杨酸钠（或乙胺下醇），巩固期用2种药10个月，以2HSP（E）/10HP（E）表示。
（5）强化期1个月用异烟肼、链霉素，巩固期11个月每周用药2次，以1HS/11H2S2表示。
以上（1）、（2）、（3）为短程化疗方案，（4）、（5）为“标准方案”。若条件许可，尽量使用短程化疗方案。
初治涂阴培阴患者，除粟粒性肺结核或有明显新社会洞患者可采用初治涂阳的方案外，可用以下化疗方案：①2SHRZ/2H2R2；②3H2R2Z2/2H2R2（全程隔日应用）；③1SH/11HP（或E）。
对初治患者，国际防痨及肺病联合会推荐的适用于国家防痨的化学方案（表二），可供制订治疗方案时参考。
表二　国家防痨规划的结核病化疗方案
2SRHZ/6TH或6EH
2ERHZ/4RH或4R2H2
2SRHZ/6S2H2Z2
2SRHZ/4RH或4R2H2
2.复治方案　初治化疗不合理，结核菌产生继发耐药，痰菌持续阳性，病变迁延反复。复治病例应选择联合敏感药物。药物敏感试验有助于选择用药，但费时较久、费用较大。临床上多根据患者以往用药情况，选择过去未用过的很少用过的，或曾规则联合使用过药物（可能其致病菌仍对之敏感），另订方案，联合二种或二种以上敏感药物。
复治病例，一般可用以下方案：
（1）2S（E）HRZ/4HR，督促化疗，保证规律用药。6个月疗程结束时，若痰菌仍未转阴，巩固期可延长2个月。如延长治疗仍痰菌持续阳性，可采用下列复治方案。
（2）初治规则治疗失败的患者，可用2S3H3Z3E3/6H3R3E3。
（3）慢性排菌者可用敏感的一线药与二线药联用，如卡那毒素（K）、丙（1321Th）、卷曲霉素（Cp），应严密观察药物不良反应，疗程以6～12个月为宜。氟喹诺酮类有中等度抗结核作用，对常用药物已产生耐药的病例，可将其加入联用方案。若瘘菌阴转，或出现严重不良反应，均为停药指征。
（五）病情判断与疗效考核、治疗失败
1.病情与疗效考核　按病变的活动程度已知前述可分为进展期、吸收好转期及稳定期。一般吸收好转期及稳定期为病情好转，进展期为恶化。其判断应根据临床症状、X线表示及排菌情况综合分析。
（1）临床症状：注意观察有无午后低热、夜间盗汗、、全身不乏、体重下降等结核恶化症状及其程序变化。此类症状减轻或消失提示病情好转；若症状显著或由轻度变重则表明病情恶化。此外，咳嗽、咳痰、咯血等呼吸系统症状的变化亦可作为参考。
（2）X线检查：是判断病情不可缺少的指标，亦是监测病情转归的重要依据，对无明显临床症状的患者则主要依靠X线检查，X线既可确定病灶位置、范围、性质，又可前后对照观察动态变化。云絮状浸润性病变吸收、消散、范围缩小；或转为密度增高、边界清楚的增殖性病变如纤维化、钙化；原有空洞缩小、闭合等均表示病情好转或痊愈。反之，由增殖性病变转为渗出性病变，或浸润性病变范围扩大，发生支气管播散或急性、亚急性血行播散，出现干酪样坏死病灶、空洞形成等均为病情恶化表现。
（3）痰菌：肺结核患者痰内排菌与否是判断病情程序及考核疗效的重要指标。且痰菌检查特异性高较少受人为因素干扰。若痰菌持续阳性，则为开放性肺结核，提示病变活动程度高，且为结核病的社会传染源，对周围人群构成威胁。经治疗后反复检查，发现结核菌量少或阴性，表明为好转期；如每月至少查痰1次，连续个月均阴性，则表明进入稳定期。此后若再次出现排菌，为病变恶化的表现。血沉加速提示病变活跃、恶化；但活动性肺结核并非均有血沉增速，而病变好转，稳定期患者的血沉几乎均正常。
2.治疗失败　疗程结束时痰菌未能阴转，或在疗效中转阳，X线显示病灶未吸收、稳定，而进一步恶化，均说明治疗失败，形成所谓难治性肺结核。究其产生原因，除感染耐药结核菌、用药不规范、间断用药或单药治疗外，尚与部分患者对化疗，不能使用化疗药物或因化疗药物的严重不良反应难以坚持治疗、机体免疫力低下（HIV感染者）、体质极差等因素有关。
耐药结核病（DR-TB）特别是耐多药结核病（MDR-TB）的流行严重，正在使抗结核治疗面临新挑战。1994年WHO及国际防痨肺病联合会开始了抗结核药物耐药性监测全球规划，历时3年的工作结果显示，代表全世界20％人口的五大洲中35个国家的监测发现双耐HR的MDR-TB占2％～14％，大多数属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等人为因素造成的继发性多药耐药。在结核病控制工作薄弱的国家，原发性多药耐药亦呈上升趋势。一旦发生耐药结核病后，其所使用的化疗药物价贵、效差、不良反应严重，治疗费用可为新涂阳肺结核患者的100倍。坚持合理使用化疗方案，采取综合防治措施，提高机体免疫功能等，有助于防止耐药结核病的发生。
为有效地防止治疗失败，化疗方案必须正确制订，患者应在督导下坚持早期、适量、规律、全程联用敏感药物。只有在已发生严重不良反应或确已证实细菌已产生耐药性的情况下，才改换新的化疗方案。新方案应包括两种以上敏感药物。
二、对症治疗
（一）毒性症状
结核病的毒性症状在有效抗结核治疗1～周内多可消失，通常不必特殊处理。干酪样、急性粟粒性肺结核、结核性有等严重结核毒性症状，或结核性胸膜炎伴大量者，均应卧床休息及尽早使用抗结核药物。亦可在使用有效抗结核药物的同时，加用糖皮质激素（常用，每日15～20mg，分3～次口服），以减轻炎症及过敏反应，促进渗液吸收，减少纤维组织形成及胸膜粘连。待毒性症状减轻重，泼尼松剂量递减，至6～8周停药。糖皮质激素对已形成的胸膜增厚及粘连并无作用。因此，应在有效的抗结核治疗基础上慎用。
（二）咯血
若仅痰中带血或小量咯血，以对症治疗为主，包括休息、止咳、镇静、常用药物有、土根散、、（）等。年老体衰、肺功能不全者，慎用强镇咳药，以免因抑制咳嗽反向及呼吸中枢，使血块不能排出而引起窒息。要除外其他咯血原因，如、肺部感染、肺梗死、凝血机制障碍、自身免疫性疾病等。
中等或大量咯血时应严格卧床休息，胸部放置冰袋，并配血备用。取侧卧位，轻轻将存留在气管内的积血咳出。10U加于20～30ml生理盐水或糖液中，缓慢静脉注入（15～20分钟），然后以10～40U于5％葡萄糖液500ml中静脉点滴维持治疗。素有收缩小动脉、包括心脏冠状动脉及毛细血管的作用，减少肺血流量，从而减轻咯血。该药尚可收缩子宫及平滑肌，故忌用于、的患者及孕妇。注射过快可引起恶心、便意、、面色苍白等不良反应。
若咯血量过多，可酌情适量输血。大咯血不止者，可经纤支镜发现出血部位，用2～4mg+4℃生理盐水10～20ml局部滴入。或用支气管镜放置Fogarty气囊导管（外径1mm，充气0.5～5.0ml）堵塞出血部位止血。此外尚可用Kinoshita方法，用或经纤支镜灌洗止血治疗，必要时应作好抢救的充分准备。反复大咯血用上述方法无效，对侧肺无活动性病变，肺功能储备尚可，又无明显禁忌证者，可在明确出血部位的情况下考虑肺叶、段切除术。
咯血窒息是咯血坏死的主要原因，需严加防范，并积极准备抢救，咯血窒息前症状包括胸闷、气憋、唇甲发绀、面色苍白、冷汗淋漓、烦躁不安。抢救措施中应特别注射保持呼吸道通畅，采取头低脚高45°的俯卧位，轻拍背部，迅速排出积血，并尽快挖出或吸出口、咽、喉、鼻部血块。必要用硬质气管镜吸引、气管插管或气管切开，以解除呼吸道阻塞。
三、手术治疗
手术已较少应用于肺结核治疗。对大于3cm的结核球与难以鉴别时，复治的单侧纤维厚壁空洞、长期治疗未能使痰菌阴转者，或单侧的毁损肺伴、已丧失功能并有反复咯血或继发感染者，可作肺叶或全肺切除。和（或）支气管胸膜瘘经内科治疗无效且伴同侧活动性肺结核时，宜作肺叶-胸膜切除术。手术治疗禁忌证有：支气管粘膜活动性结核病变，而又不在切除范围之内者全身情况差或有明显心、肺、肝、肾功能不全者。
【病因学】
一、结核菌
属放线菌目，分枝杆菌科的分枝杆菌属，其中引起人类结核病的主要为人型结核菌，牛型感染少见。结核菌为需氧菌，不易染色，经品红加热染色后，即使用酸性冲洗亦不能脱色，故称为抗酸杆菌；镜检呈细长、略弯的杆菌。对外界抵抗力较强，在阴湿处能生存5个月以上；但在阳光曝晒2小时，5％～12％（来苏）溶液接触2～12小时，70％酒精接触2分钟，或煮沸1分钟，即可被杀灭。最简便的灭菌方法是直接焚毁带有病菌的痰纸。结核菌生长缓慢，增殖一代需15～20小时，生长成可见的菌落一般需4～6周，至少亦需3周。
结核菌菌壁为含有高分子量的脂肪酸、脂质、及多糖类组成的复合成分，与其致病力、免疫反应有关。在人体内，脂质能引起单核细胞、上皮样细胞及淋巴细胞浸润而形成结核结节；蛋白质可引起过敏反应，中性粒细胞及单核细胞浸润；多糖类则参与某些免疫反应（如凝集反应）。结核菌分为人型、牛型及鼠型等种类。前两型（尤以人型，标准菌株H37Rv）为人类结核病的主要病原菌，人型与牛型菌形态相似，对豚鼠均有较强致病力，但人型菌对家兔免疫致病力则远较牛型菌为强。人型菌可产生，而牛型菌的烟酸试验多呈阴性。饮用未经消毒的带有牛型结核菌的牛服，可能引起肠道结核感染。
病灶中菌群常包括数种生长速度不同的结核菌（图1）。A群：生长繁殖旺盛，存在于细胞外，致病力强，传染性大，多在疾病的早期活动性病灶内、空洞壁内或人洞内，易被抗结核药物所杀灭，尤以异烟肼效果最好，起主要杀菌作用，链霉素及利福平亦有效，但不及前者。B群：为细胞内菌，存在于巨噬细胞内，细菌得到酸性细胞质的保护能够生长，但繁殖缓慢，吡嗪酰胺在pH&5.5时，杀菌效果较好。C群：为偶尔繁殖菌，存在于干酪坏死灶内，生长环境对细菌不利，结核菌常呈休眠状态，仅偶尔发生短暂的生长繁殖，仅对少数药物如利福平敏感。B群与C群菌为顽固菌，常为日后复发的根源，仅暂时休眠，可能存活数月、数年。亦称“持续存活菌”。D群：为休眠菌，病灶中有少量结核菌完全处于休眠状态，无致病力及传染性，对人体无害。任何药物对其作用，多数自然死亡或被吞噬杀灭，很少复发。
图1　病灶中不同生长速度的菌群组成与杀菌药物作用示意图
上述按细菌生长繁殖分组对药物选择有一定指导意义。
在繁殖过程中，结核菌由于染色体基因突变而产生耐药性。耐药性是结核菌的重要生物学特性，关系到治疗的成败。天然耐药菌继续生长繁殖，最终菌群中以耐药菌为主（敏感菌被药物淘汰），抗结核药物即失效，此种因基因突变而出现的极少量天然耐药菌（自然变异），通常不致引起严重后果。另一种发生耐药性的机制是药物与结核菌接触后，有的细菌发生诱导变异，逐渐能适应在含药环境中继续生存（继发耐药）。在固体培养基中每毫升含异烟肼（INH）1μg，链霉素（SM）10μg或利福平（RFP）50μg能生长的结核菌分别称为各该药的耐药菌。耐INH菌株对动物的致病力是显著减弱，耐SM菌的致病力一般不降低，耐RFP菌有不同程度降低，对RFP及INH同时耐药的结核菌，其致病力降你较单一耐INH者更显著。
患者以往未用过某药，但其痰菌对该药耐药，称原始耐药菌感染。长期不合理用药，经淘汰或诱导机制出现耐药菌，称继发耐药。复治患者中很多为继发耐药病例。近年来对多种药物耐药结核菌日渐增多，成为临床上很难治愈的病例。任何药物联合错误、药物剂量不足、用药不规则、中断治疗或过早停药等，均可导致细菌耐药。发生耐药的后果必然是近期治疗失败或远期复发。因此避免与克服细菌耐药，是结核病化学治疗成功的关键。
临床上的阳性痰菌培养中约有5％为非结核分枝杆菌（除结核分枝杆菌与麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌），亦是抗酸杆菌，广泛存在于自然界，当机体免疫受损时，可引起肺内及肺外感染，其临床表现酷似结核病，但多数对抗结核药耐药。此种非结核分枝杆菌的生物学特性与结核菌不尽相同，例如能在28℃生长，菌落光滑，烟酸试验阴性，耐药接触试验阳性，对豚鼠无致病力等。
二、感染途径
呼吸道感染是肺结核的主要感染途径，飞沫感染为最常见的方式。传染源主要是排菌的肺结核患者（尤其是痰涂片阳性、未经治疗者）的痰液。健康人吸入患者咳嗽、打喷啑时喷出的飞沫而受感染。小于10μg的痰滴可进入肺泡腔，或因其重量轻而飘浮于空气中较长时间，在室内通风不良环境中的带菌飞沫，亦可被吸入引起感染。感染的次要途径是经消化道进入体内。少量、毒力弱的结核菌多能被人体免疫防御机制所杀灭。仅当受大量毒力强的结核菌侵袭而机体免疫力不足时，感染后才能发病。其他感染途径，如经皮肤、泌尿生殖系统等，均很少见。
三、人体的反应性
（一）免疫与变态反应
人体对结核菌的自然免疫力（先天免疫力）是非特异性的。接种卡介菌或经过结核菌感染后所获得的免疫力（后天性免疫力）则具有特异性，能将入侵的结核菌杀死或严密包围，制止其扩散，使病灶愈合。获得性免疫显著强于自然免疫，但二者对防止结核病的保护作用是相对的。人体感染结核菌后，因具有免疫力而不发展成结核病。锻炼身体有助于增强免疫；反之，、、、及其他慢性疾病或使用糖皮质激素、免疫抑制剂等，减低人体免疫功能，容易受结核菌感染而发病，或使原先稳定的病灶重新活动。年龄可影响人对结核感染的自然抵抗力，老人与幼儿是易感者，与老年时细胞免疫低下及幼儿的细胞免疫系统尚不完善有关。
结核病的免疫主要是细胞免疫，表现为淋巴细胞的致敏与吞噬细胞功能的增强。入侵的结核菌被吞噬细胞吞噬后，经加工处理，将抗原信息传递给T淋巴细胞，使之致敏。当致的T淋巴细胞再次接触结核菌，可释出多种淋巴因子（包括趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、巨噬细胞激活因子等），使巨噬细胞聚集在细菌周围，吞噬并杀灭细菌，然后变成类上皮细胞及朗汉斯（Langhans）巨细胞，最终形成结核结节，使病变局限化。
结核菌侵入人体后4～8周，身体组织对结核菌及其代谢产物所发生的敏感反应称为变态反应，与另一亚群T淋巴细胞释放的炎性介质、皮肤反应因子及淋巴细胞毒素等有关。局部出现炎性渗出，甚至干酪坏死，常伴有、乏力及食欲减退等全身症状。此时如用结核菌素作皮肤试验（详见下述），可呈阳性反应。注射局部组织充血水肿，并有大量致敏的T淋巴细胞浸润。人体对结核菌及其代谢产物的此种细胞免疫反应，属于第Ⅳ型（迟发型）变态反应。感染结核菌后，尚可发生皮肤结节性、多发性关节炎或疱疹性结合膜炎等，均为结核病变态反应的表现，常发生于原发结核感染患者。
结核菌体的多、多糖复合物与反应有关，而其蜡质及结核蛋白则与变态反应有关。引起两者的抗原成分不同，但免疫与变态反应则常同时存在。例如接种后可产生免疫力，同时结核菌素反应（变态反应）亦转为阳性。两者的出现亦可能与机体不同T淋巴细胞亚群所产生的淋巴因子有关。免疫对人体起保护作用，而变态反应则通常伴有组织破坏，对细菌亦不利。严重疾病、营养不良或使用免疫抑制药物，均可削弱免疫力，变态反应也同时受到抑制，表现为对结核菌试验的无反应。当全身情况改善或停用抑制免疫反应的药物后，随着免疫与变态反应的恢复，结核菌素反应亦变为阳性。免疫与变态反应有时亦不尽平行，与人体复杂的内外环境、药物的影响，以及感染菌量及毒力等因素有关。总之，入侵结核菌的数量、毒力及人体免疫力、变态反应的高低，决定感染后结核病的发生、发展与转归。人体抵抗力处于劣势时，结核病常易于发展；反之，感染后不易发病，即使发病亦比较轻，且易治愈。
（二）初感染与再感染
给豚鼠接种一定量的结核菌，最初几天可无明显反应，约10～14天之后，注射局部发生红肿，逐渐形成溃疡，经久不愈，结核菌大量繁殖，到达局部淋巴结，并沿淋巴结及血液循环向全身播散，豚鼠易于死亡，表明豚鼠对结核菌无免疫力。
如将同量结核菌注入4～6周前已受少量结核菌感染的豚鼠体内，则所发生的反应显然与上述不同。注射后，动物高热，2～3天之后，注射局部出现组织红肿、溃疡、坏死等剧烈之反应，但不久即可愈合、结痂、局部淋巴结并不肿大，不发生全身性结核播散，亦不致死亡。这种由于再感染引起的局部剧烈变态反应，通常易愈合，亦无全身播散，均为豚鼠对结核菌已具有免疫力的结果。机体对结核菌再感染与初感染所表现出不同反应的现象，称为科赫（Koch）现象。
肺部首次（常为小儿）感染结核菌后（初感染），细菌被吞噬细胞携至肺门淋巴结（淋巴结肿大），并可全身播散（隐性菌血症），此时若机体免疫力低下，可能发展为原发性进行性结核病。但在成人（往往在儿童时期已受过轻度结核感染，或已接种卡介苗），机体已有定的免疫力，此时的再感染，多不引起局部淋巴结肿大，亦不易发生全身播散，而在再感染局部发生剧烈组织反应，病灶多渗出性，甚至干酪样坏死、溶化而形成空洞。
【病理改变】
一、结核病的基肺结核理变化
人体免疫力及变态反应性、结核菌入侵的数量及其毒力，与结核病变的性质、范围，从一种病理类型转变为另一类型的可能性与速度均有密切关系。因此病变过程相当复杂，基肺结核理变化亦不一定全部出现在结核患者的肺部。
（一）渗出为主的病变
表现为充血、水肿与白细胞浸润。早期渗出性病变中有嗜中性粒细胞，以后逐渐被单核细胞（吞噬细胞）所代替。在大单核细胞内可见到吞入的结核菌。渗出性病变通常出现在结核炎症的早期或病灶恶化时，亦可见于浆膜结核。当病情好转时，渗出性病变可完全消散吸收。
（二）增生为主的病变
开始时可有一短暂的渗出阶段。当大单核细胞吞噬并消化了结核菌后，菌的磷脂成分使大单核细胞形态变大而扁平，类似上皮细胞，称“类上皮细胞”。类上皮细胞聚集成团，中央可出现朗汉斯巨细胞。后者可将结核菌抗原的信息传递给淋巴细胞，在其外围常有较多的淋巴细胞，形成典型的结核结节，为结核病的特征性病变，“结核”也因此得名。结核结节中通常不易找到结核菌。增生为主的病变多发生在菌量较少、人体细胞介导免疫占优势的情况下。
（三）变质为主的病变（干酪样坏死）
常发生在渗出或增生性病变的基础上。若机体抵抗力降低、菌量过多、变态反应强烈，渗出性病变中结核菌战胜巨噬细胞后不断繁殖，使细胞混浊肿胀后，发生脂肪变性，溶解碎裂，直至细胞坏死。炎症细胞死后释放蛋白溶解酶，使组织溶解坏死，形成凝固性坏死。因含多量脂质使病灶在肉眼观察下呈黄灰色，质松而脆，状似干酪，故名干酪样坏死。镜检可见一片凝固的、染成伊红色的、无结核的坏死组织。
上述三种病变可同时存在于一个肺部病灶史，但通常有一种是主要的。例如在渗出性及增生性病变的中央，可出现少量干酪样坏死；而变质为主的病变，常同时伴有程度不同的渗出与结核结节的形成。
二、结核病变的转归
干酪样坏死病灶中结核菌大量繁殖引起液化，与中性粒细胞及大单核细胞浸润有关。液化的干酪样坏死物部分可被吸收，部分由支气管排出后形成空洞，或在肺内引起支气管播散。当人体免疫力增强及使用抗结核药物治疗，病灶可逐渐愈合。渗出性病灶通过单核-吞噬细胞系统的吞噬作用而吸收消散，甚至不留瘢痕，较小的干酪样坏死或增生性病变亦可经治疗后缩小、吸收，仅留下轻微纤维瘢痕。病灶在愈合过程中常伴有纤维组织增生，形成条索状瘢痕。干酪样病灶亦可因失水、收缩及钙盐沉着，最终形成钙化灶而愈合。
三、结核病灶的播散与恶化
人体初次感染结核菌时，结核菌可被细胞吞噬，经淋巴管带至肺门淋巴结，少量结核菌可进入血循环播散至全身，但可能并无显著临床症状（隐性菌血症）。若坏死病灶侵蚀血管，结核菌可通过血循环，引起包括肺在内的全身粟粒型结核，如脑膜、骨、等。肺内结核菌可沿支气管播散，在肺的其他部位形成新的结核病灶。吞入大量含结核菌的痰进入胃肠道，亦可引起、腹膜结核等。肺结核可直接扩展至胸膜引起结核性胸膜炎。
结核病理改变的演变与机体全身免疫功能及肺局部免疫力的强弱有关。纤维化是免疫力强的表现，而空洞形成则常表示其免疫力低下。
【流行病学】
结核病是人类疾病中最古老的传染病之一，人类与之斗争了数千年，但至今结核病仍在全球流行，对人类健康与生命均构成严重威胁。目前在全球范围内，由于耐药结核菌的产生与扩展，结核菌与人体免疫缺陷病毒（HIV）的以重感染以及许多国家结核病控制规则的不完善，使得全球结核病商情呈明显上升趋势。在全球所有传染性疾病中，结核病已成为成年人的首要死因。每年全球的因结核病死亡的人数超过艾滋病、、腹泻、热带病死亡的总和，并导致30万儿童的死亡。据WHO发表的公报，1997年全世界共查出新的结核病700多万例，近300万人死于结核病。
愈来愈多的结核菌有耐药性，是使结核病可能再次成为难治之症及疫情上升的主要因素。化学药物是目前控制结核病的最有力武器，95％以上新发病患者通过合理的药物治疗可获得治愈，并能防止耐药性的发生。但如果用药不当或管理不善，如患者不规则服药等均可导致治疗失败，进而产生耐药病例及对多种药物耐药的结核菌的进一步传播。因受耐药结核菌感染而发病的患者，化学药物往往难以发挥作用。
此外，据估计目前全球有5000万难民及移民，其中一半已感染结核菌，由于其生活的流动性与特殊性，一旦发病通常难以接受合理治疗，亦是造成结核病特别是耐药结核病播散的原因之一。WHO估计，当今全球至少有2/3以上患者处于发生多种药物耐药的危险中。高耐药率及多种药物耐药结核菌的不断扩散，将使结核病难以用现有的化学疗法加以控制。
结核病疫情迅速增长的全球性趋势，已对国际公共卫生提出了严峻挑战。为此，WHO于1993年4月向全世界宣布：全球处于结核病紧急状态。WHO迫切希望能通过其历史上首次采取的这一不寻常的举措，唤起世界各国政府与各国际组织对控制结核病疫情的高度关注。
建国以来，我国结核病防治工作逐步开展与加强，取得显著成绩，但至今结核病仍然严重危害我国人民的健康，流行形势也十分严峻。全国结核菌感染者近3.3亿，现有肺结核患者590余万，约占世界结核病患者的1/4。每年因结核病死亡的人数高达25万，为各种传染病死亡人数总和的2倍。尤其值得注意的是，由于一些地区对结核病的诊断不规范、治疗不彻底，致使我们结核病患者中耐药者所占比例高达28％～41％，出现大量复治患者。
肺结核的病因明确，防有措施，治有办法，但只有认真作好治疗、管理、预防及检查各个环节，切实做到查出必治、治必彻底，才有可能使结核病流行情况有所改善，直至控制。
【临床表现】
典型肺结核起病缓慢，病程较长，有低热、倦怠、食欲不振、咳嗽及少量咯血。但多数患者病灶轻微，无显著症状，经X线健康检查时偶被发现。亦有以空然咯血才被确诊，追溯其病史可有轻微的全身症状。少数患者因突然起病及突出的毒性症状与呼吸道症状，而经X线检查确认为急性粟粒型肺结核或干酪样肺炎。老年肺结核患者，易被长年的症状所掩盖。偶见未被发现的重症肺结核，因继发感染而有高热，甚至已发展至或才去就医。鉴于肺结核的临床表现常呈多样化，在结核病疫情已基本得到控制、发病率低的地区，医务人员在日常诊疗工作中尤应认识其不典型表现。
（一）全身症状
表现为午后低热、乏力、食欲减退、消瘦、盗汗等。若肺部病灶进展播散，常呈不规则高热。妇女可有月经失调或闭经。
（二）呼吸系统症状
通常为干咳或带少量粘液痰，继发感染时，痰呈粘液脓性。约1/3患者有不同程度咯血，痰中带血多因炎性病灶的毛细血管扩张所致；中等量以上咯血，则与小血管损伤或来自空洞的因管瘤破裂有关。咯血后常有低热，可能因小支气管内残留血块吸收或阻塞支气管引起的感染；若发热持续不退，则应考虑结核病灶播散。有时硬结钙化的结核病灶可因机械性损伤血管，或合并支气管扩张而咯血。大咯血时可发生；偶因血块阻塞大气道引起窒息。此时患者极度烦躁、心情紧张、挣扎坐起、胸闷气促、发绀，应立即进行抢救。
病灶炎症累及壁层及胸膜时，相应胸壁有刺痛，一般多不剧烈，随呼吸及咳嗽而加重。慢性重症肺结核时，呼吸功能减退，常出现渐进性，甚至缺氧发绀。若并发气胸或大量胸腔积液，其呼吸困难症状尤为严重。
早期病灶小或位于肺组织深部，多无异常体征。若病变范围较大，患侧肺部呼吸运动减弱，叩诊呈浊音，听诊时呼吸音减低，或为支气管肺泡呼吸音。因肺结核好发于肺上叶尖后段及下叶背段，故锁骨上下、肩胛间区叩诊略浊，咳嗽后偶可闻及湿啰音，对诊断有参考意义。肺部病变发生广泛纤维化或胸膜粘连增厚时，患侧胸廓常呈下陷、肋间隙变窄、气管移位与叩浊，对侧可有代偿性征。
结核菌感染与肺结核的发生、发展　
肺结核分原发性与继续性两大类。所谓原发性肺结核，是指结核菌初次感染而在肺内发生的病变，常见小儿。此时，人体反应性较低，病灶局部反应亦轻微，结核菌常沿淋巴管抵达淋巴结。继发性肺结核通常发生在曾受过结核菌感染的成年人。此时人体对结核菌具有一定的免疫与变态反应。潜伏在肺内细菌活跃，病灶部位多在肺尖附近，结核菌一般不播及淋巴结，亦很少引起血行播散。但肺内局部病灶处炎症反应剧烈，容易发生干酪样坏死及空洞。显然与原发性肺结核有所不同，可认为是发生在人体内的Koch现象。
从感染结核菌到形成肺结核的演变过程（图1），以及由此而形成的常见临床类型叙述如下。必须指出，大多数病变可在病程发展的某个阶段吸收消散或硬结钙化，尤其在合理使用抗结核化疗药物后更容易愈合，临床痊愈。仅少数患者因抵抗力过低或治疗不当，病变进展恶化。
图1　肺结核病自然过程示意图
一、原发型肺结核
当人体抵抗力降低时，吸入的结核菌在肺部形成渗出性闰灶，部位多在上叶底部、中叶或下叶上部（肺通气较大部位），引起淋巴结炎及淋巴管炎，原发病灶及淋巴结均可发生干酪样坏死。肺部的原发病灶、淋巴管炎及局部淋巴结炎，统称原发综合征（图2）。原发型肺结核多发生于儿童，亦可见于边远山区、农村初次进入城市的成人。多数患者可以毫无症状，或仅有轻微类似的症状，如低热、轻咳、食欲减退、体重减轻等，历时数周即好转。X线可见肺部原发灶、淋巴管及肺部淋巴结肿大。大多数病灶可自行吸收或钙化。若肺内原发病灶靠近胸膜，当人体处于过敏状态时可引起胸膜炎。肺部原发病灶通常吸收较快，一般不留痕迹或仅成为细小钙化灶，肺门淋巴结炎偶可经久不愈，且蔓延至邻近的纵隔淋巴结。肿大的肺门淋巴结若压迫支气管，可导致肺不张、远端肺部炎症或继发性支气管扩张。肺门或纵隔淋巴结结核较原发综合征更为常见。
图2　原发型肺结核——原发综合征
原发型结核的肺部原发灶，尤其是肺门淋巴结内的结核菌，常有少量进入血循环，进而播散至身体各脏器，但常因人体抵抗力强，而使病灶局限于肺尖（或肺上部）、骨、脑、肝、泌尿生殖器官等处，逐渐愈合，但其内的结核菌可长期存活，成为复发的可能（形成继发结核灶）。
二、血行播散型肺结核
本型是各型肺结核中较严重者。多由原发型肺结核发展而来，但在成人大多由肺外结核病灶（如泌尿生殖器官的干酪样病灶）破溃至血管所引起。
急性粟粒型肺结核是急性全身血行播散型结核病的一部分，起病急，有全身毒血症状，常伴有结核性脑膜炎，X线显示双肺在浓密的网状阴影上，满布境界清晰的粟粒状阴影，直径约2mm，大小及密度均大体相等（图3）。病初胸片可能无明显粟粒状影，或仅有弥漫性网状改变易误诊为、败血症等其他发热性疾病。
图3　急性粟粒型肺结核
若人体抵抗力较强，少量结核菌分批经血循环进入肺部，其血行播散灶常大小不均匀、新旧不等，在双肺上中部呈对称性分布，称为亚急性或慢性血播散型肺结核。其病情发展缓慢，通常无显著中毒症状，患者可无自觉症状，偶于X线检查时才被发现。此时病灶多较稳定或已硬结愈合。
三、浸润型肺结核
是肺结核中最常见的一种类型，其症状、体征及X线表现可因病变的性质、范围、发展阶段的不同而有很大差异。
原发感染经血行播散（隐性菌血症）而潜伏在肺内的结核菌多数逐渐死亡，仅当人体免疫力降低时，潜伏在病灶内的结核菌始有机会繁殖，形成以渗出与细胞浸润为主、伴有程度不同的干酪样病灶，称为浸润型肺结核（内原性感染）（图4）。原发病灶亦可能直接进展成浸润型肺结核。
图4　浸润型肺结核
此外，与排菌肺结核患者密切接触，反复经呼吸道感染，亦可因再感染而发生浸润型肺结核（外源性感染），但较少见，亦不致发生菌血症。浸润型肺结核多为成年患者，起病缓慢，早期及病灶较小者，往往无明显症状及体征。常由健康检查或因其他原因作胸部X线检查而发现。临床症状视其病灶范围及人体反应性而定。病灶部位我在锁骨上下，X线显示为片状、絮状阴影，边缘模糊。当人体处于过敏状态，且有大量结核菌进入肺部时，病灶干酪样坏死、液化，进而形成空洞及病灶的支气管播散。浸润型肺结核伴大片干酪样坏死灶时，常呈急性进展，出现严重毒性症状，临床上称为干酪样（或结核性）肺炎。干酪样坏死灶部分消散后，周围形成纤维包膜；或空洞的引流支气管阻塞，空洞内干酪物难以排出，凝成球形病灶，称“结核球”。
当病变处于炎症渗出、细胞浸润，甚至干酪样坏死阶段，经恰当的抗结核化学治疗，炎症吸收消散，遗留细小的干酪样病灶经纤维包围，逐渐失水干燥，甚至钙化，成为残留的结节状病灶，称纤维硬结病灶或临床痊愈。有效的化学治疗能使空洞逐渐缩小、闭合，或空洞的组织缺损虽仍存在，而其中的结核菌已接受全部消灭，称“空洞开放愈合”。
四、慢性纤维空洞型肺结核
肺结核未及时发现或治疗不当，空洞长期不愈，空洞壁增厚，病灶出现广泛纤维化；随机体免疫力的高低波动，病灶吸收、修复与恶化、进展交替发生，成为慢性纤维空洞型肺结核。病灶常有反复支气管播散，病灶吸收、修复与恶化、进展交替发生，成为慢性纤维空洞型肺结核。病灶常有反复支气管播散，病程迁延，症状时有起伏，痰中带有结核菌，为结核病的重要传染源。X线显示一侧或两侧单个或多个厚壁空洞（图5），多伴有支气管播散病灶及明显的胸膜增厚。因肺组织纤维收缩，肺门被牵拉向上，肺纹呈垂柳状阴影，纵隔牵向病侧。邻近或对侧肺组织常有代偿性肺气肿，常并发慢性支气管炎、支气管扩张、继发感染或慢性。肺组织广泛破坏，纤维组织增生，进一步导致肺叶或全肺收缩（“毁损肺”）。此类改变均可视为继发性肺结核的后遗表现。
图5　慢性纤维空洞型肺结核
综上所述，肺结核的临床演变是人体与结核菌互相较量结局的反映。当人体抵抗力较强并进行正规治疗，病变可消散吸收，或硬结钙化而趋向病倒；反之，若人体抵抗力低而又未能得到合理治疗，病变可干酪样坏死、液化、形成空洞而恶化发展。如病情反复，恶化及修复交替发生，新旧病灶可同时存在，并进一步合并肺气肿及肺源性。
【并发症】
广泛应用抗结核药物治疗以来，肺结核管道播散的并发症，如喉、肠结核已很少见。肺内空洞及干酪样病变靠近胸膜部位破溃时，可引起结核性脓气胸。渗出性胸膜炎的胸水，如未及时治疗，亦可逐渐干酪化甚至变为脓性，成为结核性脓胸。慢性纤维空洞型肺结核或一侧肺毁损，并发肺气肿、，可引起，亦可导致慢性源性心脏病，甚至心肺功能衰竭。肺结核病灶反复进展及纤维化，致使肺内支气管正常结构遭受破坏，可引起继发性支气管扩张，常反复咯血。
原发性感染时结核菌随血行分布，潜伏在其他器官，一旦人体免疫力极度减弱，可产生该器官的结核病，常见的有淋巴结、脑膜、骨及泌尿等。
艾滋病容易继发结核菌或非结核分枝杆菌感染，有些发达国家结核病疫情原已显著下降，但由于艾滋病的流行，卡氏肺孢子虫、以及结核病患者有所增多。而发展家在人体免疫缺陷病毒（HIV）感染及艾滋病患者中，主要并发症是结核菌感染，常见的是原有的陈旧性结核病灶复烯（内源性复发）。同时患有肺结核与艾滋病，其诊断困难，疗效差，病死率高。
　【辅助检查】
一、结核菌检查
是确诊肺结核最特异性的方法，痰中找到结核菌是确诊肺结核的主要依据。涂片抗酸染色镜检快速简便，在我国非典型分枝杆菌尚属少见，故抗酸杆菌阳性，肺结核诊断基本即可成立。直接厚涂片阳性率优于薄涂片，为目前普遍采用。荧光显微镜检查适合于大量标本快速检查。无痰或儿童不会咳嗽，可采用清晨的胃洗液找结核菌，成人亦可通过纤支镜检查，或从其涮洗液中查找结核菌。痰菌阳性表明其病灶是开放性的，，具有传染性。若排菌量多（每毫升10万个以上），直接涂片易呈阳性，为社会传染源。痰菌量较少（每毫升1万个以下），可用集菌法。
培养法更为精确，除能了解结核菌有无生长繁殖能力外，且可作药物敏感试验与菌型鉴定。结核菌生长缓慢，使用改良罗氏培养基，通常需4～8周才能报告。培养虽较费时，但精确可靠，特异性高，若涂片阴性或诊断有疑问时，培养尤其重要，培养菌株进一步作药物敏感性测定，可为治疗特别是复治时提供参考。
将标本在体外用聚合酶链反应（PCR）法，使所含微量结核菌DNA得到扩增，用电泳法检出。1个结核菌约含1fgDNA，40个结核菌即可有阳性结果。该法不必体外预培养，特异性强，2天即可出报告，快速、简便，并可鉴定菌型，不足之处是可能出现假阳性或假阴性。
二、影像学检查
胸部X线检查可以发现肺内病变的部位、范围、有无空洞或空洞大小、洞壁厚薄等。X线对各类结核病变的透过度不同，通过X线检查大致能估计结核病灶的病理性质，并能早期发现肺结核，以及判断病情发展及治疗效果，有助于决定治疗方案。必须指出，不同病因引起的肺内病变，可能呈现相似的X线影像，故亦不能仅凭X线检查轻易确定肺结核的诊断。
X线摄片结合透视有助于提高诊断的准确性，可发现肋骨、纵隔、膈肌或被心脏遮盖的细小病灶，并能观察心、肺、膈肌的动态。
肺结核的常见X线表现包括：纤维钙化的硬结病灶，表现为密度较高、边缘清晰的斑点、条索或结节；浸润性病灶，表现为密度较淡，边缘模糊的云雾状阴影；干酪样病灶，表现为密度较高、浓淡不一，有环形边界透光区的空洞等。肺结核病灶通常在肺上部、单侧或双侧，存在时间较长，且有多种不同性质的病灶混合存在及肺内播散迹象。
凡X线胸片上显示渗出性或渗出增殖性病灶、干酪样肺炎、干酪样病灶、空洞（除净化空洞外），远均提示为活动性病变；增殖性病变、纤维包囊紧密的干酪硬结灶及纤维钙化灶等，均属非活动性病变。活动性病灶的痰中仍可找到结核菌。由于肺结核病变多为混合性，在未达到完全增殖或纤维钙化时，均仍应考虑为活动性。
胸部CT检查对于发现微小或隐蔽性病变，了解病变范围及肺病变鉴别等方面均有帮助。
三、结核菌素（简称结素）试验
肺结核是诊断结核感染的参考指标。
旧结素（old
tuberculin,OT）是结核菌的代谢产物，由液体培养长出的结核菌提炼而成，主要含有结核蛋白，OT抗原不纯，可能引起非特异性反应，在人群
PT;PTB;puTP;ttuberculosis pulmonum
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