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细胞周期蛋白依赖性激酶及其抑制剂构效关系研究进展--《国际药学研究杂志》2014年01期
细胞周期蛋白依赖性激酶及其抑制剂构效关系研究进展
【摘要】:细胞周期是维持细胞正常生命活动的基本特征。一个完整的细胞周期受到多种蛋白酶的调控。研究表明,几乎所有肿瘤的发生都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长分化受阻及凋亡异常有关。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是细胞周期调控的核心,CDK与相应的细胞周期蛋白结合形复合物,并通过细胞周期蛋白的周期性表达和降解,推动细胞周期各时相的有序进行。因此,以CDK为靶点的药物可以阻断细胞周期,控制细胞增长,从而达到抗肿瘤的目的。本文就CDK的结构和功能,及其抑制剂的化学结构类型及构效关系进行综述。
【作者单位】:
【关键词】:
【基金】:
【分类号】:R979.1【正文快照】:
1细胞周期蛋白依赖性激酶的结构和功能细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent ki-nases,CDK)是一组丝氨酸/苏氨酸激酶,具有较短的N端(β片层,β-sheet)和较长的C端(α-螺旋,α-helix),其ATP结合口袋位于N端和C端间的“叶状”深裂,决定着ATP或底物与CDK的特异性结合,在细胞
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3秒自动关闭窗口SGLT-2抑制剂Ertugliflozin的合成研究--《湖南中医药大学》2013年硕士论文
SGLT-2抑制剂Ertugliflozin的合成研究
【摘要】:钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter2, SGLT-2)分布在肾脏近曲小管S1部位,负责肾脏中约90%葡萄糖的重吸收,抑制SGLT-2可以促进糖尿病患者尿糖的排出,因此SGLT-2(?)抑制剂被认为是一种新型的具有独特作用机制的抗糖尿病药物。
近年来,已经有数个SGLT-2抑制剂上市或进入临床研究,其中包括达格列净(Dapagliflozin)、Tofogliflonzin、Ertugliflozin等。由辉瑞公司研制的SGLT-2(?)抑制剂Ertugliflozin目前已处于临床Ⅲ期,其降糖和代谢活性都全面优于已经上市的SGLT-2(?)印制剂药物Dapagliflozin。但文献报道有关Ertugliflozin的合成方法存在原料价格较贵,特别是关键中间体6(YF-3)分离纯化困难、收率较低等缺点,同时合成路线受专利保护,不利于国内工业化生产。本论文设计了一条以2-氯-5-溴苯甲酸为起始原料经亲核取代、傅克酰基化、还原、甲酰化等四步获得关键中间体YF-3,使原有的合成路线由七步缩短为四步,收率由原来的7.8%提高到45%,分离纯化也较为简单,关键中间体YF-3中的醛基经硫醇保护后与中间体YF-8经过亲核加成、羟基脱保护等五步反应合成Ertugliflozin (YF-13)。该合成路线与现有的合成路线相比,简化了反应步骤,提高了目标产物的收率,避开了专利限制,为Ertualiflozin的国内工业化生产提供一条新的合成路线。
【关键词】:
【学位授予单位】:湖南中医药大学【学位级别】:硕士【学位授予年份】:2013【分类号】:R914.5【目录】:
中文摘要4-5Abstract5-7第一章 前言7-10第二章 合成设计10-13 2.1 设计思路10-11 2.2 合成路线的设计11-13第三章 合成实验部分13-21 3.1 中间体的制备13-19 3.2 目标化合物 Ertuglif lozin (YF-13) (1R, 2R, 3R, 4S, 5R)-5-(4-氯-3- (4-乙氧基苯甲基)苯基)-1 -(轻甲基)-6. 8-二氧杂二环[3. 2.1 ]辛院-2, 3. 4-三醇的合成19 3.3 实验部分相关讨论19-21结语21-22参考文献22-24致谢24-25附录1 图谱25-32附录2 所发表的文章32-33附录3 论文缩略语对照33-34附录4 综述SGLT-2抑制剂研究进展34-41 参考文献41
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肿瘤化疗的最大障碍是肿瘤细胞对药物产生多药耐药性(multidrug resistance,MoR)。MoR产生的机制复杂多样,一些盯p结合式(灯p一Binding eassette,ABe)跨膜转运蛋白包括p一糖蛋白(p一glyeoprotein,p一即)、多药耐药相关蛋白(MRpi)、乳腺癌耐药蛋白(BcRP)等在肿瘤细胞中过
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