间变性大细胞淋巴瘤1例 - 血液与风湿免疫专业讨论版 - 爱爱医医学论坛
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间变性大细胞淋巴瘤1例
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　　近收治1例间变性大细胞淋巴瘤，有些疑问，所以在这里发帖
　　患者，17岁，因“反复阴囊皮肤肿痛1年，双侧腹股沟淋巴结肿大”入院。
　　患者1年前反复出现阴囊皮肤肿痛，在当地医院诊断为“阴囊皮肤湿疹”，给予口服“头孢类”药物，和一些外用药物治疗（无糖皮质激素药物），阴囊皮肤湿疹反复发作，自从今年3月后未再发作。
　　今年8月底出现双侧腹股沟淋巴结肿大，口服抗感染药物后，左侧消退，右侧逐渐增大，后行淋巴结活检，考虑间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性，患者无发热、消瘦、盗汗。全身无其他部位淋巴结肿大。上海复旦大学肿瘤医院病理科会诊，维持原诊断。
　　疑问如下：
　　1.阴囊皮肤病变和淋巴瘤是否相关 ？
　　2.是诊断皮肤病变继发间变性大细胞淋巴瘤还是原发性系统性间变性大细胞淋巴瘤，继发结外皮肤损害（结外病变）？
　　3.患者无论从阴囊皮肤病变开始，还是从腹股沟淋巴结肿大开始，病史都像慢性过程，且无全身伴随症状，临床经过不具有侵袭性。
　　现在三家医院的病理科都诊断，间变性大细胞淋巴瘤ALK阳性。
　　个人感觉临床经过不具有侵袭性，对病理诊断质疑。
ALK+的间变大细胞淋巴瘤，经过规范化疗，大多数都能治愈的，是一种比较好治的淋巴瘤，一般不需要移植。
如果确实是间变大细胞淋巴瘤，ALK阳性的，通常属于预后较好的，治疗应该是以淋巴瘤化疗方案为主的全身化疗为主要的治疗措施。确定病理诊断只是第一步，病情的临床分期是几期？
通常是采用淋巴瘤常用的CHOP方案化疗化疗顺利的话，一个疗程5000左右，不顺利就没法说了。
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间变性大细胞侵袭性淋巴瘤
状态：就诊前
希望提供的帮助：
化疗6疗程，3个月后再全面检查
所就诊医院科室：
达州中心医院 肿瘤科
治疗情况：
医院科室：
治疗过程：恶性淋巴瘤CHOP方案化疗
如果有肿块建议放疗
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疾病名称：肿瘤伴多发转移（脾脏肿大、背部胀）
胸11腰1右侧骶1椎体，部分伴溶骨性破坏
呼吸不畅、不能躺也不能坐&&
病情描述：男,54岁。目前主要是背部胀还有右腿侧疼，腹部胀，腹膜后淋巴结肿大。
想获得的帮助：是否淋巴癌骨转移晚期？是否需要活检。
——以上来自于日的病历记录
疾病名称：朗格罕细胞组织增生&&
希望得到的帮助：诊断，治疗
病情描述：浑身长很多疙瘩，消不了，其他无感。南京皮肤病研究所说是朗格汉斯细胞组织增生，经过三个月治疗已经回绝说治不好，现在想咨询此病到底能否治，您那里有没有病例？
疾病名称：非霍奇金淋巴瘤&&
希望得到的帮助：回家这段时间中性粒细胞比例降低严重，如何克服？药量有没有变化？平时还需注意些什么...
病情描述：2013年8月在协和医院确认为大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）
疾病名称：大b淋巴瘤&&
希望得到的帮助：还需要检查什么
病情描述：男,68岁。我爸爸10月30号用的美罗华，脖子上淋巴没有变小，11月5号才用chop方案化疗，其中一个是里葆多，第二天就消了一点，恢复不错，14号出院了，11月25号去医院进行二疗，也是r+chop方案，其...
投诉类型：
投诉说明：（200个汉字以内）
于甬华大夫的信息
于甬华，男，主任医师，教授，科主任，研究员，博士生导师，擅长肿瘤放疗。
于甬华大夫的电话咨询
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放疗科可通话专家
福建省肿瘤医院
放射治疗科
安徽省立医院西区
副主任医师
山东省肿瘤医院
副主任医师
上海市五官科医院
副主任医师
天津医科大学肿瘤医院
副主任医师
上海瑞金医院
副主任医师
安徽省立医院
肿瘤放疗科间变性大细胞淋巴瘤一例
来源：丁香园
病史特点：
1、患者男性，61岁。
2、自诉既往“ 红皮病”史10年，多家皮肤病医院就诊治疗未见好转。
3、患者1余月前因“发现右腋下肿物1月”行肿物切除术，术后病理示 间变性大细胞淋巴瘤，余无特殊异常。
4、查体可见皮肤发红干燥脱屑，大腿外侧结节数个，直径1～1.5cm。
余未见异常，其他部位浅表淋巴结未及肿大。
5、胸部CT未见异常，腹部彩超未见异常，骨穿未见异常。
请问：该病预后如何？分期怎样？尚需进一步完善何项检查？行CHOP方案化疗效果如何？（已行一次化疗，皮肤情况有所好转，化疗后越2周再次出现皮肤改变）有何新治疗？5年生存率如何？该病理属低度中度高度恶性？
greenlemontea：
从目前检查结果来说，患者只有一个淋巴结区受累（腋窝淋巴结，大腿外侧不能确定），分期是I期。各期患者按有无B症状分为A、B两类。B症状包括：6个月内不明原因体重下降10％，原因不明发热(38度以上)：盗汗。仅有皮肤瘙痒为A。淋巴瘤总的来说相对其他恶性肿瘤预后较好，几个预后较差指标：（1）年龄＞60岁，（2）PS＞2，（3）LDH＞正常值；（4）分期：Ⅲ、Ⅳ期；（5）淋巴结外病变＞2个。
该病间变T属于侵袭性NHL，一线予以6疗程CHOP方案化疗，疗效较好，如果免疫组化CD20阳性，患者经济情况允许，可加用美罗华。化疗结束后定期随访，如有复发，缓解期大于一年，可再次考虑CHOP，也可换II线福达拉宾＋米托蒽醌。
以上个人意见仅供参考。
对阿 ，如果皮肤侵润算是结外器官侵润的话，是否该算4期了？
greenlemontea：
回版主，此例患者是否有皮肤转移还不能确定，因为既往有“红皮病”史10年，仅仅是局部皮肤治疗，未做系统全身化疗，侵袭性NHL的自然病程有这么长比较少见。而就我遇到的病例，NHL皮肤转移不多见，我工作3年仅遇到一例覃样霉菌病有全身多处皮肤转移的，所以对皮肤转移了解不多。仅有皮肤转移是否影响预后还请高手赐教。
syscaoyabing：
此例患者是否为皮肤淋巴瘤，还需要进一步检查，可以在大腿的结节取活检，加做CD30和ALK。如果病史这么长，是低度恶性淋巴瘤，但是1年来出现淋巴结肿大，可能是低度淋巴瘤向侵袭性淋巴瘤的转化，这是有可能的，临床中也见到过很多。皮肤淋巴瘤的分期系统：
IA &10%皮疹或斑疹（T1 10年OS 100%）
IB≥10%皮疹或斑疹（T2 10年OS 67% ）
IIA T1-2，淋巴结肿大但活检阴性
IIB 皮肤肿瘤（T3 10年OS 41% ）
III 红皮病（T4 10年OS 39% ）
IVA T1-4，淋巴结肿大且活检阳性
IVB T1-4，内脏侵犯
此例患者可能是早期病变进展到晚期。预后不好，5年生存率30-40%。 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）分原发系统性和原发皮肤性，腹部CT是要做的。
上面战友提到的IPI是B细胞淋巴瘤，DLBCL常用的预后指标，对T细胞的预测作用不强。ALK是有意义的预后指标。
CHOP方案的效果较差，目前尚缺乏标准的有效治疗方案，ATT方案可能对提高此类淋巴瘤的疗效有一定帮助，建议参加进一步的临床试验。
治疗上，该患者接受CHOP一程，化疗后2周病变再现，可以考虑改为双周CHOP（联合预防性G-CSF），近年来的进展之一是楷来在皮肤淋巴瘤的应用。若证实为晚期淋巴瘤，还可以使用ATT交替方案。rituximab对T细胞淋巴瘤无效。
要考虑皮肤淋巴瘤，该患者有侵袭性，必要时放疗加入，全身电子线照射，我们做过一例，效果还不错。
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关于丁香园间变性大细胞淋巴瘤中间变性淋巴瘤激酶、survivin及mTOR信号通路的研究及其临床意义--《四川大学》2006年博士论文
间变性大细胞淋巴瘤中间变性淋巴瘤激酶、survivin及mTOR信号通路的研究及其临床意义
【摘要】：
【背景和目的】间变性大细胞淋巴瘤是一种较少见的、T或null细胞性非霍奇金淋巴瘤。约60％～85％的ALCL病例表达ALK融合蛋白。ALK可通过激活PLC-γ、JAK／STAT、PI3K／AKT等信号通路，引起细胞生长和凋亡调控失调导致肿瘤发生。在JAK／STAT通路中，活化STAT3可诱导抗凋亡基因bcl-X_L及survivin的表达。survivin是抑制细胞凋亡和调节细胞分裂的一种蛋白。survivin的表达与肿瘤侵袭性和不良预后有关。可用于研究肿瘤发病、诊断、治疗及预后判断。在PI3K／AKT通路中，活化的AKT激活mTOR蛋白，调节mRNA的翻译。mTOR通过激活其下游蛋白4E-BP1和p70S6K促进蛋白翻译和合成。现已发现，许多肿瘤伴有mTOR通路上调。
本研究的第一部分通过检测81例系统性ALCL病例中ALK、survivin及磷酸化的AKT、mTOR、4E-BP1、p70S6K的表达，并结合ALCL组织学形态、免疫表型、临床病理特征及预后，探讨它们在ALCL中表达的临床病理意义及相互关系，比较它们的表达与ALCL病例预后的关系。
本研究的第二部分通过检测ALK阳性细胞株中mTOR通路中磷酸化的4E-BP1、p70S6K的表达，并用rapamycin抑制mTOR蛋白激酶活性，观察ALK阳性细胞株磷酸化的4E-BP1、p70S6K表达的变化，以及细胞株的生长是否受到抑制，探讨ALK激活mTOR通路是否是ALK阳性ALCL可能的分子发病机制。
【材料和方法】本研究的第一部分收集了四川大学华西医院81例系统性ALCL的临床资料并随访。组织学分型采用2001年版WHO关于淋巴造血组织肿瘤的分类，免疫组化染色采用EnVision法，第一抗体为ALK1、CD30、CD3、CD45RO、CD20、CD79a、EMA、granzyme B、TIA1、survivin、磷酸化的AKT、mTOR、4E-BP1及p70S6K。本研究的第二部分应用Western blot法，检测ALK阳性细胞株中磷酸化的4E-BP1及p70S6K的表达情况；并用rapamycin干预ALK阳性细胞株，检测干预前、后磷酸化的4E-BP1、p70S6K在ALK阳性细胞株中表达的变化；应用MTT法检测干预后细胞的生长情况；应用流式细胞仪检测干预后细胞凋亡和细胞周期的改变。
【结果】组织学上，81例ALCL中普通型62例(76.5％)、淋巴组织细胞型2例(2.5％)和小细胞型17例(21％)。所有细胞均表达CD30，55例(67.9％)CD3／CD45RO阳性，26例(32.1％)CD3、CD40RO、CD20、CD79a均阴性，65例(80.2％)TIA1／granzyme B阳性，49例(60.5％)EMA阳性。Ki-67指数为1％～90％，54例(66.7％)为低表达病例(表达率≤60％)，27例(33.3％)为高表达病例(表达率＞60％)。ALK1在81例ALCL中51例(63％)阳性，其中，核+浆阳性39例(占ALK阳性病例的76.5％)，浆阳性12例(占ALK阳性病例的23.5％)。ALK表达与ALCL的组织学变型、免疫学表型均不相关(p＞0.05)，ALK表达模式与ALCL组织学变型无关(p＞0.05)。
在77例行survivin免疫组化染色病例中，44例(57.1％)为survivin低表达病例(表达率≤30％)，33例(42.9％)为高表达病例(表达率＞30％)。survivin不同表达状况与组织学变型、免疫学表型及ALK的表达无关(p＞0.05)，与Ki-67表达有关(p＜0.05)。
在71例行磷酸化的AKT、mTOR、4E-BP1及p70S6K免疫组化染色病例中，磷酸化AKT阳性54例(76.1％)，为核+浆或浆阳性。磷酸化AKT表达与ALK表达相关(p＜0.05)；磷酸化mTOR阳性57例(80.3％)，为浆阳性。磷酸化mTOR表达与ALK、磷酸化AKT表达相关(p＜0.05)；磷酸化4E-BP1阳性64例(90.1％)，磷酸化p70S6K阳性66例(93％)，均为核+浆或浆阳性，磷酸化4E-BP1及磷酸化p70S6K表达与磷酸化mTOR表达相关(p＜0.05)，与ALK、磷酸化AKT表达无关(p＞0.05)。
本组81例中，男性61例，女性20例，男女比例3.05：1，年龄范围4～74岁，平均年龄33.0±18.91岁。ALK阳性病例的年龄显著小于阴性病例(p＜0.05)。ALK阳性病例的5年生存率为50％，ALK阴性病例的2年生存率为20％，两者生存率曲线有显著性差异(p＜0.05)。survivin低表达病人的5年存活率为55％，高表达的5年生存率为20％，两者生存率曲线差异显著(p＜0.05)，同时，在ALK阳性病例中，survivin高表达预后较低表达的差(p＜0.05)。而磷酸化的AKT、mTOR、4E-BP1及p70S6K的表达均与病人的性别、年龄及预后无关(p＞0.05)
Western blot法检测发现ALK阳性ALCL细胞株Karpas299及BaF3／ATIC-ALK中磷酸化的4E-BP1及p70S6K的表达明显多于无ALK蛋白表达的BaF3细胞。rapamycin干预后，Karpas299及BaF3／ATIC-ALK中磷酸化的4E-BP1及p70S6K的表达明显下降，rapamycin对ALK阳性细胞株的生长、增殖抑制作用明显，流式细胞术检测发现Karpas299及BaF3／ATIC-ALK中出现显著的G1期停滞及凋亡。
1．ALK阳性与ALK阴性ALCL在临床病理上的不同，提示两者可能为不同的淋巴瘤实体；
2．survivin高表达的ALCL病例预后差，survivin表达与ALK不相关、是一个独立的预后指标；
3．磷酸化的AKT、mTOR、4E-BP1和p70S6K在ALCL病例中均表达，在ALK阳性病例中表达率高于阴性病例，磷酸化的AKT、mTOR表达与ALK表达相关，提示在ALK阳性ALCL中存在AKT／mTOR通路的激活；
4．ALK阳性ALCL中ALK激酶激活了mTOR通路；抑制mTOR活性，可抑制ALK阳性细胞株肿瘤性生长，提示ALK激活其下游的mTOR通路可能是ALCL发生的分子机理。
5．rapamycin对ALK阳性细胞株的生长增殖有抑制作用，提示rapamycin可能成为新的治疗ALK阳性肿瘤的药物；
【关键词】：
【学位授予单位】：四川大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2006【分类号】：R733.1【目录】：
缩略词表5-7
中文摘要7-11
英文摘要11-15
第一部分 间变性大细胞淋巴瘤中间变性淋巴瘤激酶、survivin、mTOR及其相关蛋白的表达及其临床意义15-68
材料和方法16-20
参考文献64-68
第二部分 ALK激活mTOR信号传导路径及抑制mTOR活性诱导ALK阳性细胞株凋亡的研究68-97
材料和方法69-76
参考文献95-97
文献综述97-113
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