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执业西药师专业知识一药理学讲义第二章　药物代谢动力学
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第二章　药物代谢动力学
　　重点内容：　　1.药物的体内过程 　　（1）药物吸收及影响因素。　　（2）药物分布及影响因素。　　（3）药物代谢过程、药物代谢的结果、药物代谢酶、细胞色素P450酶诱导剂及抑制剂。　　（4）药物排泄途径、药物排泄的临床意义。　　2.药物代谢动力学参数 　　血药浓度一时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、清除率、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义。　　药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学：定量研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等动态变化规律的一门学科。　　常借助数学的方法，根据体内药量和时间数据建立一定的数学模型，求算相应的药动学参数。　　可根据药动学参数，制定合理的给药方案，以达到安全有效的目的。　　
第一节　药物的体内过程
　　 一、药物的跨膜转运　　跨膜转运：药物进入机体后必须到达作用部位产生效应，必须通过各种具有脂质性质的生物膜。　　药物的吸收、分布、代谢和排泄都涉及跨膜转运问题。 　　药物的跨膜转运方式主要有： 　　●　被动转运　　●　载体介导的转运　　（一）被动转运　　被动转运：药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散转运的过程。　　特点： 　　（1）转运的主要动力：膜两侧的浓度差。当膜两侧浓度相等时，转运即达到动态平衡。　　（2）不需要载体，不消耗能量，无饱和现象，药物之间没有竞争性抑制现象。　　大多数药物在体内的转运是按这种方式进行的。　　被动转运又可分为： 　　●　简单扩散　　●　滤过　　1.简单扩散 　　定义：药物分子依靠其在脂质双分子膜两侧形成的梯度，通过被动扩散转运。　　影响因素： 　　（1）药物的理化性质（如脂溶性、解离度、分子量、极性）。　　（2）膜的性质、面积。 　　（3）膜两侧的药物浓度差。 　　脂溶性：药物油／水分配系数。愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运愈快。 　　脂溶性与药物解离度有关： 　　多数药物为弱酸性或弱碱性有机化合物，在溶液中以非解离型和解离型存在。　　非解离型的药物：脂溶性高，能跨膜转运，浓度差仅对非解离型药物而言。　　解离型药物：脂溶性低，不能通过脂质膜。　　药物在体液的解离程度取决于： 　　（1）解离常数。　　（2）环境的pH值。　　这三者之间的关系，可用Handerson-Hasselbalch方程计算： 　　　　pKa解离常数的负对数值。 　　药物所在体液的pH微小变化，可以明显影响药物的解离。结论： 　　弱酸性药：酸性环境中，非解离型多，脂溶性大，吸收多；反之，在碱性环境中吸收少。　　弱碱性药：碱性环境中，非解离型多，脂溶性大，吸收多；反之，在酸性环境中吸收少。　　2.滤过 　　定义：药物分子粒径小于膜孔的药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差，由高压侧被携带到低压侧的过程。　　影响因素： 　　（1）药物分子结构、大小：分子量小于l00、直径小于0.4nm、不带电荷的极性分子等水溶性药物可通过细胞膜亲水膜孔扩散，如水、乙醇、尿素等。　　（2）是有外力促进的扩散，如药物经肾小球滤过。　　（3）一般扩散速率与该药物在膜两侧的浓度差有关。 　　（二）载体介导的转运 　　主要分为：主动转运和易化扩散。　　1.主动转运 　　定义和特点： 　　（1）逆浓度差的转运，不依赖膜两侧浓度差。　　（2）需借助特殊载体，消耗能量。　　（3）有饱和现象，药物之间有竞争性抑制现象。如：依他尼酸与尿酸，在肾小管分泌上的竞争性抑制，可造成应用依他尼酸导致痛风的不良反应。　　常见类型：药物在肾小管的排泄过程、Na +，K+ -ATP酶（钠泵）、Ca2+，Mg2+ -ATP酶（钙泵）、质子泵（氢泵）、儿茶酚胺再摄取的胺泵等。　　在肠、肾小管、脉络丛等上皮细胞都有主动转运过程。 　　2.易化扩散 　　也称载体转运，是借助膜内特殊载体的一种转运方式。　　特点： 　　（1）不需要能量。　　（2）存在饱和性，有较高的特异性，药物之间有竞争性抑制现象。　　常见类型： 　　葡萄糖进入红细胞内、维生素B 12经胃肠道吸收、甲氨蝶呤进入白细胞等。　　易化扩散还起到一种屏障作用，不让有毒物质进入细胞。 　　3.膜泡运输 　　定义：物质在细胞内转运过程中，都由膜所包围，故称膜泡运输。 　　分类： 　　（1）内吞作用：通过细胞表面内陷，由质膜把环境物质包围成小泡，再脱离质膜进入细胞内的过程。如从鼻黏膜给脑垂体后叶粉剂。　　（2）外排作用：细胞内的细胞质小泡同质膜融合，把其所含物质排出细胞。如神经递质的释放。　　被动转运：　　简单扩散：脂溶性（pH），顺浓度差。　　滤过：水溶性、小分子，外力（流体静压和渗透压差）。　　载体介导的转运：　　主动转运：耗能、逆浓度。　　易化扩散：不耗能、顺浓度。　　共同点：载体、饱和性、竞争性。　　　　
二、药物的吸收　　吸收:是指药物经血管外给药从给药部位进入血液循环的转运过程，　　常以药物离开给药部位的速率和程度描述。　　影响因素：　　一般而言，药物的吸收速率和程度主要取决于： 　　（1）药物本身的理化性质（如脂溶性、解离度、分子量等），给药途径、剂型（如药物的溶出度），尤其是给药途径。　　（2）机体对药物吸收也产生影响，这包括胃肠道的pH、胃排空、肠蠕动性、吸收面积大小、吸收部位的血流量等。　　不同给药途径： 　　（一）胃肠道给药 　　1.口服给药　　特点： 　　优点→安全、方便和经济。　　缺点→吸收缓慢，影响因素较多，有时会改变药物吸收速率和程度。 　　方式：大多数药物在胃肠道是通过被动转运吸收。脂溶性的非离子型药物易于吸收。　　吸收部位：胃肠。 　　胃：不是药物吸收的主要部位。弱酸性药物在胃中容易吸收，但对酸不稳定的药物可能分解失活。 　　肠道：营养成分及药物的主要吸收部位。原因：具有较大的吸收面积，药物在肠道内停留时间较长、血流丰富等。因此，药物吸收以肠道为主。　　影响口服给药吸收的因素：　　（1）首过消除（first pass elimination）：药物经胃肠道吸收后，先随血流经门静脉进入肝脏，然后进入全身血液循环。但有些药物进入体循环之前，在胃肠道或肝脏被代谢灭活，进入体循环的实际药量减少。　　一些临床常用的药物如：硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、丙咪嗪、吗啡、维拉帕米及氯丙嗪等具有明显的首过消除。 　　（2）胃肠蠕动　　胃排空：延缓，有利一些碱性药物在胃中的溶解，会促进其进入肠道吸收；某些酸性药物则相反，如丙胺太林延缓胃排空，使对乙酰氨基酚的吸收减慢。　　肠蠕动：适当，可促进固体药物制剂的崩解和溶解，有利于药物的吸收；蠕动加快，药物在肠内停留时间缩短，使一些溶解度小的药物，或有特殊转运的药物吸收不完全。　　肠衣剂型：能保护某些药物免受酸性环境破坏，还能防止对胃的刺激。　　（3）食物 　　对不同药物在胃肠道中吸收的影响不一。　　延缓吸收：　　对利福平、异烟肼、左旋多巴等药物。 　　食物纤维与地高辛等药物结合，使其吸收减缓。 　　四环素能与食物中多种金属离子结合，如Ca 2+、Mg2+、Al3+等，延缓吸收。　　促进吸收：　　呋喃妥因。 　　脂肪抑制胃排空，增加灰黄霉素在胃中的溶解时间，促进其吸收。 　　应用： 　　是常用的给药途径。 　　不宜采用口服给药的情况： 　　①对胃肠道刺激性大，或首过消除较强的药物（如硝酸甘油单次通过肝脏即有90%被代谢）。 　　②病人昏迷不醒或不能吞咽。 　　③有些药物在胃肠道不易吸收，或在胃肠道的酸碱环境中易被破坏（如青霉素）。 　　④某些药物必须注射给药，才能达到预期疗效（如口服硫酸镁只能引起腹泻，如需解痉和镇静必须注射给药）。 　　2.舌下给药　　舌下给药→口腔黏膜吸收→口腔静脉→上腔静脉。 　　特点：　　吸收较迅速，吸收面积小，但血流丰富。　　避免肝脏的首过消除，对某些药物特别有意义。　　应用： 　　舌下给予硝酸甘油，因其是非解离型，脂溶性高，因此吸收快，奏效也快。 　　此外，异丙肾上腺素或甲睾酮等也可通过舌下给药。 　　3.直肠给药　　途径：直肠给药→痔上、痔中和痔下静脉→血液循环。 　　特点：　　药物容易吸收：吸收面积不大，血流量较为丰富，。　　缺点→吸收不规则、不完全，有些药物对直肠黏膜有刺激。　　痔上静脉→经过肝脏→血液循环，存在肝脏首过消除的可能性，程度低于口服给药。　　应用：当病人处于非清醒状态、出现呕吐，尤其是儿童不宜口服时，均可考虑直肠给药。 　　（二）注射给药 　　特点： 　　吸收迅速完全。 　　用药不方便，费用较高。 　　1.静脉给药　　方式：静脉注射、静脉滴注。　　特点：　　药物直接进入体循环，生物利用度完全，没有吸收过程。　　易产生不良反应：药物可在血浆和组织中迅速达到高浓度，给药速度必须严格控制。　　应用： 　　注射给药是临床常用的给药方式。 　　对胃肠道吸收差，在胃肠道不稳定的药物（如胰岛素），对危急、昏迷而不能口服的病人适用。　　刺激性的溶液，只能静脉注射。因为血管壁相对不敏感，缓慢注射药物可被血液稀释。　　油性赋形剂中的药物、沉淀血液成分或溶解红细胞的药物，不宜用这种途径给药。　　2.肌肉注射　　特点：水溶性药物肌肉注射吸收快。　　吸收速率取决于： 　　（1）注射部位的血流速率。但可采用局部热敷、按摩或运动等调整到某种程度。例如在大腿肌肉注射胰岛素，降血糖作用强于在臂部或腹壁注射，尤其在奔跑时，可显著增加大腿的血流，引起血糖的急速下降。 　　（2）部位：一般而言，三角肌或股外肌注射比臀大肌吸收快。　　（3）性别：注射在臀大肌时，药物的吸收，女性较男性慢。　　（4）剂型：抗生素为油溶液或混悬在不同的其他赋形剂中，肌肉注射吸收很慢，也比较恒定。　　（5）溶解度：药物溶解度低，沉积在注射部位，造成难以吸收或吸收缓慢。比如盐酸氯氮 肌肉注射吸收很慢甚至无效；缓释癸氟哌啶醇，缓慢从肌肉组织扩散，产生持久的精神抑制作用。　　3.皮下注射　　特点：吸收缓慢，较为恒定，可维持稳定的药效。　　下列因素可以延缓吸收：　　混悬剂：如胰岛素，比可溶性制剂吸收慢。　　掺入血管收缩剂：如给予微量肾上腺素，可延迟吸收。　　固体剂型植入皮下：如有些激素（如左炔诺孕酮），吸收可达数周或数月。　　应用：适用对组织没有刺激性的药物。　　4.其他注射给药方式： 　　包括：动脉内注射和鞘内注射等。　　特点：发挥局部疗效，减少全身反应。　　例如： 　　肝部肿瘤或头颈部肿瘤的治疗，药物直接注入动脉。 　　纤溶药直接用导管注入冠状动脉治疗心肌梗死。 　　脊髓麻醉或急性中枢神经系统感染时，有时将药物直接注射进脊髓的蛛网膜下隙。 　　（三）其他给药途径 　　1.吸入给药　　途径：肺上皮细胞或呼吸道黏膜吸收→进入血液循环。 　　特点：　　起效速度快，与静脉注射相当。肺的表面积大。　　可避免首过消除。　　尤其适合肺部疾病。　　缺点→药物剂量难以控制，会对肺上皮产生刺激。　　应用：气体、挥发性药物（如吸入性麻醉药），药物溶液雾化，分散在空气中的微细气体或固体颗粒。　　如： 　　异丙肾上腺素气雾剂可用于治疗支气管哮喘。 　　较大雾粒的喷雾剂，用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。 　　此外，肺吸收也是毒品和环境污染物的重要吸收途径。 　　2.鼻腔给药　　途径：药物→鼻腔黏膜丰富的绒毛和毛细血管→进入血液循环。药物→鼻腔中的黏液、纤毛→从鼻甲部向鼻咽部→清除。 　　特点：　　避免首过消除。　　分子量小于1000的药物迅速吸收；大分子药物，借助吸收促进剂作用，也能达到有效生物利用度。　　应用： 　　偏头痛，伴有恶心呕吐，或者不宜使用口服制剂的患者，可采用舒马曲坦和佐米曲坦鼻喷剂。 　　骨质疏松症，采用降钙素鼻腔喷雾剂。 　　糖尿病尿崩症，去氨加压素鼻腔给药。 　　被滥用的药物或毒品，如可卡因，通过鼻腔吸食摄取。 　　3.局部给药　　在局部发挥作用。 　　皮肤局部给药：抗感染，如克霉唑乳膏直接涂抹于皮肤上，用于治疗真菌感染。 　　眼局部给药： 　　阿托品，滴入眼中，用于扩张瞳孔，对屈光不正的患者进行验光。 　　特点：　　可避免首过消除，对免疫反应不敏感，适合于多肽类药物给药。眼结膜囊内用药。　　药物有刺激性，会引起流泪，会损伤眼组织。 　　药物易流失，停留时间短。 　　停留时间长的药物，如眼药膏，有些会影响视力。 　　4.经皮给药　　赋形剂敷于皮肤上，药物溶出，可进入表皮。 　　吸收的速率和程度，取决于： 　　（1）用药的面积。　　（2）药物的脂溶性。　　（3）给药部位皮肤的物理特性，完整皮肤吸收差；擦伤、烧伤或赤裸皮肤的药物吸收迅速.应用：　　缓释药物制剂，通常采用透皮贴剂，如抗心绞痛药物硝酸甘油、镇痛药物芬太尼透皮贴剂。　脂溶性高的杀虫剂可通过皮肤吸收，可导致中毒。　　　
　&&三、药物的分布　　分布：是指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。　　大部分药物的转运属于被动转运。　　当分布达到平衡时，组织和血浆中药物浓度的特点： 　　（1）药物在血浆和组织液间的转运是双向、可逆的。　　（2）比值恒定，这一比值为组织中药物分配系数。　　（3）浓度不一定相等。　　影响药物分布的主要因素： 　　（一）血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合的程度，即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。　　药物进入循环后，有两种形式：　　结合型药物：药物与血浆蛋白结合。　　特点：（1）暂时失去药理活性。（2）体积增大，不易通过血管壁，暂时“储存”于血液中。　　意义：结合型药物起着类似药库的作用。药物进入相应组织后也与组织蛋白发生结合，也起到药库作用。影响药物作用，作用维持时间长短，一般蛋白结合率高的药物体内消除慢，作用维持时间长。　　游离型药物：未被血浆蛋白结合的药物。　　特点：能透过生物膜，进入到相应的组织或靶器官，产生效应或进行代谢与排泄。 　　药物与血浆蛋白结合方式：　　酸性药物与白蛋白结合：华法林、非甾体抗炎药、磺胺类药物主要与血浆白蛋白结合，三环类抗抑郁药、氯丙嗪也与白蛋白结合。　　碱性药物与α1-糖蛋白结合：β-糖蛋白和α-酸性糖蛋白虽然量比白蛋白少很多，但在癌症、关节炎、心肌梗死等疾病中可增高，能与奎宁结合。　　特点： 　　（1）可逆性 　　药物与血浆蛋白的结合是可逆的，极少数是共价结合（如烷化剂）。 　　药物在血液中转运时，结合型与游离型药物快速达到动态平衡。游离型药物→透过生物膜→血中游离型药物浓度降低→结合型药物，释出游离型药物。　　（2）饱和性 　　血浆中蛋白有一定的量，与药物的结合有限，因此，药物与血浆蛋白结合具有饱和性。 　　当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时→饱和→游离型药物急剧增加→毒性反应。　　某些病理情况下，血浆蛋白过少（如肝硬化、慢性肾炎）、变质（如尿毒症） →药物与血浆蛋白结合减少→毒性反应。有些药物在老年人中呈现较强的药理效应，与老年人的血浆蛋白减少有关。　　（3）竞争性　　两种药物→竞争结合同一蛋白→置换→游离型药物浓度增加→导致中毒。　　如：保泰松→结合型双香豆素→游离型→浓度增加→出血倾向。 　　与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药→置换胆红素→新生儿核黄疸症。 　　此外，注射白蛋白可与药物结合而影响疗效。 　　（二）体液pH　　对药物在体内分布和转运产生影响。 　　在生理条件下，细胞内液的pH约为7.0，细胞外液的pH约为7.4。　　弱碱性药物→细胞外液解离型少→容易进入细胞内→细胞内浓度略高。　　弱酸性药物则相反（细胞外浓度高）。　　根据这一原理，如用碳酸氢钠→碱化血液和尿液→弱酸性药物巴比妥类→由脑细胞→向血浆中转移和从尿排泄。这是重要的救治措施之一。 　　（三）器官血流量　　吸收的药物经过循环迅速向全身组织转运，药物先向血流量大的器官分布，后向血流量小的组织转移，此称为再分布现象。　　如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪组织转移，效应消失。 　　（四）组织亲和力　　由于药物与组织蛋白的亲和力不同→分布达到“平衡”→各组织中药物分布不均匀，血浆药物浓度与组织中浓度不相等。　　分布平衡时：血浆药物浓度→反映靶器官药物结合量的多少→靶器官药物的浓度→药物效应强弱→估算药物效应强度。 　　（五）屏障　　药物在体内的转运需要跨越各种生理屏障。 　　生理屏障：血脑屏障和胎盘屏障。 　　（1）血脑屏障：脑是血流量较大的器官→血脑屏障→药物在脑组织中的浓度一般较低。　　构成：血脑屏障是血液-脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液-脑细胞三种隔膜的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。 　　特点：细胞间比较致密，比一般的隔膜多一层胶质细胞。　　对药物的影响： 　　外源性的药物不易通过,而形成一道保护大脑的生理屏障。 　　只有分子量较小、脂溶性较高的药物，有可能通过血脑屏障而进入脑组织。　　改变屏障作用的因素：　　新生儿：血脑屏障未发育完全，中枢神经易受药物的影响。　　病理因素影响通透性：　　脑膜炎症时，局部血脑屏障通透性增加，磺胺嘧啶、青霉素等与血浆蛋白结合率低的药物可进入脑脊液，治疗化脓性脑脊髓膜炎。　　中风、惊厥、脑水肿等疾病会引起血脑屏障开放。　　药物影响：　　甘露醇、阿拉伯糖、尿素和蔗糖高渗溶液，显著开放血脑屏障，促进药物进入脑内。 　　某些中枢神经药物或毒物会影响血脑屏障功能，如安非他明慢中毒、化学致惊剂、铝和铝离子等都可引起血脑屏障通透增加。 　　（2）胎盘屏障：由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的一种膜性结构。　　妊娠前三个月，胎盘还没有完全形成，故无屏障可言。 　　妊娠中后期，通透性与一般生物膜无明显的差别，药物非常容易进入胎儿体内。 　　某些药物→胎儿中毒，或对胎儿的发育造成不良影响，甚至致畸→妊娠期间禁用可通过此屏障对胎儿产生不良影响的药物。　　
& &&&四、药物的代谢　　也称生物转化，是药物从体内消除的主要方式之一。　　药物的代谢与排泄统称为消除。　　药物进入机体后，主要以两种方式消除： 　　（1）以原形随粪便和尿液排出，　　（2）药物在体内经代谢后，以代谢物的形式排出。　　代谢器官：肝是药物代谢的主要器官，其次是肠、肾、脑等。　　代谢过程：分两步反应　　I相：氧化、还原、水解反应。脱去或引入功能集团，增高极性。　　II相：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等结合。进一步增高极性，通过肾脏排泄。 　　结果：　　（1）药物在体内经代谢转化后，极性增加，有利于药物的排泄。　　（2）活性改变： 　　多数药物经代谢后，其代谢物的作用减弱或消失。　　代谢物活性小于母药：如维拉帕米的代谢物去甲维拉帕米的活性小于维拉帕米；　　代谢物活性大于母药：如氯雷他定的代谢物去羧乙氧基氯雷他定的抗组胺作用大于母药，吗啡-6-葡萄糖醛酸苷活性强于吗啡等。　　代谢物的活性与母药相似：如普鲁卡因胺在体内被代谢为乙酰普鲁卡因胺，两者均有抗心律失常活性，且活性相当，只是两者药动学行为有了改变。　　有些药物本身没有药理活性，经代谢后激活，称该药物为前体药物，如环磷酰胺在体内氧化成有抗肿瘤活性的4-酮环磷酰胺，左旋多巴在脑内代谢为多巴胺治疗帕金森病，氟他胺在体内转化为羟基氟他胺治疗前列腺肥大等。　　有些药物在体内代谢转化后可形成毒性代谢物，如对乙酰氨基酚代谢为具有肝毒性的中间代谢产物，异烟肼的乙酰化代谢物对肝脏具有较强的毒性。　　代谢酶：　　肝脏微粒体细胞色素P450酶系在内源物和外源物的代谢过程中起着重要作用，简称肝药酶。　　特点： 　　（1）庞大的多功能酶系，由多种酶组成，可作为单加氧酶、脱氢酶和酯酶等催化药物的代谢反应。　　（2）对底物的选择性不高，可代谢各种化学结构的药物。　　（3）P450酶存在明显的种族、性别和年龄的差异。　　不同种属的P450同工酶的组成不同，药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的。 　　某些药物在不同性别大鼠体内的代谢产物也不同。 　　在年龄上P450酶表现为酶的数量和活性方面的差异。 　　同一种属的不同个体间某一种P450酶的活性也存在较大差异，按其代谢速度的快慢分为快代谢型、强代谢型及慢代谢型。 　　药酶诱导剂和药酶抑制剂： 　　药酶诱导剂：导致P450酶活性增加。　　药酶抑制剂：抑制P450酶活性减弱。　　临床意义： 　　诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、卡马西平、灰黄霉素和地塞米松等。 　　诱导P450酶的活性→加速自身或其他药物的代谢→药物效应减弱→连续应用产生耐受性、交叉耐受性和停药敏化现象。　　如：苯巴比妥连续用药，可使双香豆素代谢加速，使凝血酶原时间缩短；此外，氯氮 、甲丙氨酯等连续用药，也能加速自身代谢，产生耐受性。 　　抑制剂：氯霉素、别嘌醇、酮康唑、异烟肼、西咪替丁、吩噻嗪类等。 　　抑制P450酶的活性→降低其他药物的代谢→药物效应敏化。　　药物与肝药酶诱导剂或抑制剂合用时，就可能出现药物间的相互作用，这种药物代谢性相互作用具有重要的临床意义。　　临床上由于肝药酶抑制而引起的不良的药物相互作用常见，后果往往也更严重。　　特非那定→CYP3A4→特非那定酸→心脏毒性低。 　　→合用抑制CYP3A4的药物→特非那定代谢受阻→血药浓度升高→心脏毒性。Q-T间期延长，最终发生尖端扭转型室性心动过速而致死。 　　
& &&&五、药物的排泄　　药物排泄：药物以原形和代谢物排出体外的过程。是药物在体内的最后过程。　　肾脏排泄：　　是主要排泄途径。 　　药物及其代谢物→通过肾小球滤过、肾小管分泌→随尿排出。　　一些有机酸化合物如丙磺舒、β-内酰胺药物、尿酸，有机碱类如四乙胺等，除肾小球滤过之外，还通过肾小管主动分泌到肾小管内排出。 　　药物→肾小管分泌→由肾脏排泄。 　　肾小管主动分泌方式：　　两个主动分泌通道，弱酸性通道、弱碱性通道，分别由两种载体转运。　　同类药物之间可能有竞争性抑制现象。如丙磺舒抑制青霉素的主动分泌，使后者的排泄减慢，药效延长并增强。 　　重吸收：　　药物→肾小球滤过、肾小管分泌→肾小管内→随尿液的浓缩被重吸收。重吸收是被动转运过程。 　　其重吸收有主动和被动两种类型。大多数药物主要是被动转运，其重吸收程度取决于药物的脂溶性和解离度。　　碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物的再吸收，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。　　药物经肾排泄受肾功能状态的影响。肾功能低下时，药物自肾排泄变慢，容易蓄积中毒，此时应该相应降低药物的剂量或延长给药间隔时间，尤其对排泄较慢的药物应特别注意。　　胆汁排泄：　　原形药物→次要排泄途径；　　代谢产物、尤其是水溶性代谢产物→主要排泄途径。　　方式：主动过程，有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。　　肝肠循环（hepato-enteral circulation）：某些药物，尤其是胆汁排泄后的药物，经胆汁排入十二指肠后，部分药物可再经小肠上皮细胞被重吸收。也有些结合型代谢物经胆汁排入肠道后，水解释放出原形药物，会再次吸收形成肝肠循环。　　意义： 　　药动学上表现为药时曲线出现双峰现象。　　药效学上表现为药物的作用明显延长。　　如：洋地黄毒苷肝肠循环较多，与其作用持久有关，吗啡、地西泮、炔雌醇也是如此。 　　其他途径： 　　乳汁：pH略低于血浆，吗啡、阿托品等弱碱性药物。哺乳婴儿可能受累。　　胃液酸度高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃液扩散。洗胃是治疗和诊断中毒的措施。　　自唾液及汗液排泄。 　　粪中药物多数是口服未被吸收的药物。 　　肺：某些挥发性药的主要排泄途径。检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。　　
& && &&&第二节　药物代谢动力学参数及其应用
　　 　　为了定量地描述体内药量随时间变化的规律性，常借助数学的原理和方法来阐明。　　 　　一、药物的时量关系和时效关系　　时量关系:血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。　　用时量曲线表示：给药后，不同时间采集血样，分取血浆，用适当的方法测定血浆中的药物浓度，以时间为横坐标、血药浓度为纵坐标，得到反映血浆中药物浓度动态变化的曲线，称其为血药浓度-时间曲线，即时量曲线。　　血药浓度变化→反映作用部位药物浓度的变化→药物的效应随时间变化。　　表现：药效从显效到消失的过程，药效与时间的这种关系成为药物的时效关系。　　　　图2—1为单次口服给药后血药浓度-时间曲线，反映药物吸收、分布和消除之间的相互消长的关系。 　　曲线分为三相： 　　吸收分布相：曲线的上升段，药物自给药部位迅速吸收，迅速向组织中分布，药物吸收远大于消除。　　平衡相：曲线的中间段，药物吸收速率和消除速率相当，体内药量达到暂时的动态平衡，血药浓度的变化趋于平缓。　　消除相：曲线的下降段，血药浓度迅速下降。　　曲线下面积（AUC）：时-量曲线下所覆盖的面积，反映药物在血液中的总量。意义：反映药物的吸收程度，对于同一受试者，AUC大则药物吸收程度高。　　曲线又可分为三期： 　　潜伏期：给药后到开始出现疗效的时间。反映药物的吸收与分布，也与药物的消除有关。　　有效期：药物维持在最低有效浓度之上的时间。长短取决于药物的吸收和消除速率。　　在此期中： 　　血药浓度有一峰值，称为峰浓度。对于特定的药物制剂，峰浓度与给药剂量成正比。　　达到峰浓度所需的时间称为达峰时间，其长短与吸收和消除的速率有关。　　C max和Tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况。同一受试者Cmax和Tmax主要与药物制剂有关。　　残留期：血药浓度已降到最低有效浓度以下，直至完全从体内消除的时间。长短取决于药物的消除速率。睡眠药物残留期长在体内有蓄积现象，反复用药易致蓄积中毒。　　 　
& & 　二、房室模型　　房室模型（compartment model）：从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体。将整个机体视为一个系统，再将该系统按动力学特点分为若干个房室。　　房室： 　　（1）抽象概念，将药物转运速率相近的组织器官归纳为一个房室。不代表某个具体的解剖学上的组织器官。　　（2）同一个房室中，各组织部位的药量不一定相等，在其间的转运速率是相似的。　　药物在体内的转运和消除，按一级过程进行，因此，又称为线性房室模型，其动力学过程为线性动力学。　　常见的房室模型有：一室模型和二室模型等。 　　1.一室模型　　一室模型：假定身体由一个房室组成，静脉注射给药后，药物能快速分布到全身的体液和组织中，血浆中药物浓度与组织中药物浓度快速达到动态平衡。　　 　　静脉注射给药：血药浓度C（对数浓度）－时间t曲线为单指数函数。　　计算式： 　　C=D／V·e -kt=C0·e-kt 　　C一段时间后的血药浓度，C o为初始血药浓度，注射剂量为D，V分布容积＝D/C0，t时间，k消除速率常数，e自然对数之底数为2.718。　　将C=C o·e-kt改写为：ln（C／Co）=－kt。　　lnC对时间t作图，得到一条直线，斜率为k o　　按单室模型处置的药物，静注给药后，血药浓度（对数浓度）-时间曲线呈直线关系。　　　　因为：血药浓度下降一半所需的时间称为半衰期（t 1／2），C=0.5Co时，得到t1／2=ln0.5／（-k）=0.693／k。可见半衰期与消除速率常数成反比。　　2.二室模型　　二室模型：根据药物在组织中转运速率的不同，将机体分为中央室和外周室。　　中央室：由一些血流比较丰富、膜通透性好的组织（如心、肝、肺、肾等）组成。分布特点：药物易于灌注，药物进入机体后往往首先进入这类组织，血流中的药物可以迅速与这些组织中的药物达到平衡。　　外周室：难于灌注的组织（如骨、脂肪、静止状态的肌肉等）。分布特点：药物转运速率较慢，组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。　　　　药物静脉注射后，血药浓度（对数浓度）一时间曲线呈双指数函数。　　计算式： 　　C=Ae -αt+Be-βt 　　A和B为指数项系数，α和β分别为分布速率常数和消除速率常数。 　　按二室模型，半对数血药浓度-时间曲线为双指数曲线，这是二室模型区别于单室模型的重要动力学特征。　　曲线分为2相： 　　静脉给药后血药浓度首先快速下降，称分布相，以分布为主。　　然后趋于平缓，主要反映药物的消除，称为消除相。　　　　 　
& & 　三、半衰期　　生物半衰期：是指药物效应下降一半的时间。　　血浆半衰期：血浆药物浓度下降一半的时间。也称消除半衰期，表示药物在体内消除的快慢。血浆半衰期在药物动力学研究中更为常用，是临床确定给药间隔长短的重要参数之一。　　按一级动力学消除的药物：t 1／2=0.693／k，t1／2=0.693／β。t1／2与药物的消除速率常数成反比，与药物的剂量和浓度无关。　　 　
& & 　四、药物的消除　　消除：代谢、排泄两条途径。 　　根据药物的消除速度和药量（浓度）关系，药物消除主要存在：　　● 一级动力学消除（first-order kinetics）。 　　● 零级动力学消除（zero—kinetics）。 　　大多数药物在体内的转运和消除基本符合一级动力学消除。　　1.一级动力学和零级动力学 　　在物质反应动力学过程中，物质反应速度与反应物量的关系，可用数学式表达： 　　dx／dt=-kx n　　式中，k为速度常数，x为体内药量，dx／dt表示反应速度，负号表示反应朝反应物量减少的方向进行，n表示反应级数。 　　如果n=1，上式可改写为： 　　dx／dt=-kx 1=-kx　　此种反应称为一级反应，其特征为：反应速度与反应物量（或浓度）成正比。 　　如果n=0，上式又可改写为： 　　dx／dt=-kx 0=-k　　此种反应则称为零级反应，其特征为：反应速度不受反应物量的影响。 　　2.线性消除（一级动力学消除） 　　是药物消除的主要类型。　　特点：消除速度与药量（或浓度）成正比，药物按恒比消除。　　按一级动力学消除，体内药量变化率（单位时间内消除药量）与当时体内药量成正比。即： 　　dVC／dt=-kVC 　　式中，k为常数，V为表观分布容积，C为药物浓度。 　　对上式积分得：C=C 0e-kt 或lnC=lnC0-kt 　　C = 1/2C 0，t1/2 = 0.693/k。　　一级速率过程有下列特点： 　　（1）药物转运或消除速率与当时药量或一次方成正比。　　（2）血药浓度-时间曲线为指数曲线，lnC对t作图为直线。 　　（3）t1／2恒定，与剂量无关。　　（4）一次给药的血药浓度-时间曲线下面积（area under curve，AUC）与剂量成正比。　　（5）一次给药，药物消除分数取决于t 1／2，约经5个t1／2时，药物基本消除完全；多次给药，约经5个t1／2血药浓度达稳态。　　3.非线性消除（零级动力学消除） 　　特定药物消除机制变成饱和状态，或称饱和动力学（saturation kinetics）。如：乙醇、水杨酸、苯妥英钠、茶碱、苯海拉明、保泰松等。　　特点：单位时间内，药物恒量消除。　　通常用Michaelis-Menten方程描述非线性动力学，即： 　　dC／dt=V mC／（Km+C） 　　Vm最大消除速率 　　若药物浓度（C）比米氏常数（K m）低得多，即C远小于Km，上式改写为：dC／dt= VmC／Km，表现为线性消除特征。　　若药物浓度超过K m时，即C远大于Km时，上式又可改写为：dC／dt=-Vm，药物消除速率达到恒定值，与药物浓度无关。表现为零级消除特征。　　低浓度或低剂量时，按一级动力学消除。　　高浓度或高剂量时，按零级动力学消除。　　如乙醇，当血浆乙醇浓度高于0.05mg／ml时，按零级消除，血药浓度与时间关系为一直线；当浓度低于0.05mg／ml时，则转为一级消除。 　　将上式积分得：C=C 0-Vmt，C对t作图为直线，药物浓度变化顺序为等差级数。　　在零级消除过程中，t 1／2=C0／2 Vm。　　t 1／2与当时体内药量或浓度成正比。开始血药浓度高，t1／2较长；浓度下降，t1／2随之缩短，故零级动速率过程的半衰期为剂量依赖性。　　消除速率　　　　　　　　　　　　　t1／2　　一级动力学消除：浓度成正比　　　　恒定　　零级动力学消除：恒定值　　　　　　剂量依赖性　　 　
& & 　五、表观分布容积　　表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）:药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。单位为：L或L／kg。　　其本身不代表真正的容积，无直接的生理学意义，反映：　　（1）药物分布的广泛程度。　　（2）药物与组织结合的程度。　　Vd=X／C0。体内药量X，血药浓度C0　　影响因素：药物的脂溶性、组织分配系数、药物的结合率等。 　　脂溶性小，或与血浆蛋白结合率高，不易进入组织中，主要分布在血浆中，Vd小。许多酸性药物，如磺胺类、青霉素等，0.15～0.30L／kg。　　意义：推测药物在体内的分布情况。　　（1）Vd大的药物：与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。　　（2）Vd小的药物：与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。　　V d为3～5L，可能主要分布在血液，与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松。　　V d为10～20L，主要分布在血浆和细胞外液，不易通过细胞膜，无法分布于细胞内液，如溴化物和碘化物等。　　V d为40L，分布于细胞内、外液，在体内的分布较广，如安替比林。　　V d非常大，可达到100～200L，远远超过了体液的总容积，药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠大量分布于脂肪组织，而131碘可大量浓集于甲状腺。　　
　　六、清除率　　清除率（clearance，Cl）：在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，单位为：L／h或按体重L／（kg·h）。　　清除率是反映药物自体内消除的另一个重要参数。　　Cl=K·Vd。消除速率常数K，分布容积　　Cl=D／AUC。静脉注射剂量D　　意义： 　　Cl不是药物的实际排泄量，因其是肝肾等消除能力的总和，这一数值反映的是肝和（或）肾功能，在肝和（或）肾功能不良时Cl值会下降。　　 　　
& & 七、生物利用度　　生物利用度（bioavailability，F）：药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度。用来评价制剂吸收程度的指标。　　生物利用度可分为：绝对生物利用度和相对生物利用度。 　　绝对生物利用度：吸收进入体循环的药量与给药量的分数。采用非血管途径给药的AUC与其静脉注射的AUC比较。　　绝对生物利用度=（AUC ext·Div）／（AUCiv·Dext）×100%　　式中AUC ext和AUCiv，分别为血管外给药和静脉注射给药后的药时曲线下面积，Dext和Div分别为其给药剂量。　　相对生物利用度：一种受试制剂与已知对比制剂的吸收分数的比较。用于比较同种药物的两种制剂的吸收情况，分别用下式表示：　　相对生物利用度=（AUC T·DR）／（AUCR·DT）×100%　　式中AUC T和AUCR分别为服用受试制剂和参比制剂的药时曲线下面积，DT和DR分别为受试制剂和参比制剂的剂量。　　 　
& &　八、稳态血药浓度　　稳态血药浓度，也称坪浓度。 　　临床上，许多疾病的治疗必须连续多次给药方能达到预期的疗效。　　按一级过程处置的药物，经连续多次给药，如果给药间隔短于药物完全清除的时间，药物就可在体内累积，随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态血药浓度（steady-state concentration，Css），这时若继续给药，血药浓度在稳态水平上下波动。药时曲线见图2—6。　　 　　药物到达稳态的时间：仅与药物本身的半衰期长短有关，与给药频率无关，增加给药频率只能降低浓度的波动，不能改变达稳态的时间。 　　平均稳态浓度：AUC ss除以τ，AUCss＝FX0/Cl＝FX0/kVd，k=0.693t1/2,1/k=1.443 t1/2。　　　　AUC ss稳态浓度时体内的药量，τ给药间隔时间；F为生物利用度，X0每次给药剂量（又称维持剂量），k消除速率。　　已知药物的有效浓度和患者的V d，在确定了给药间隔后，可估算患者的维持剂量。　　 　　维持剂量给药，约经5个t 1／2达稳态血药浓度。　　一些药物半衰期较长，要达到稳态浓度，需经较长的时间。急重患者必须得到及时的治疗，要使药物迅速达到稳态浓度，就得采用负荷剂量（loading dose）法。　　首次剂量给予负荷剂量，然后再给予维持剂量，血药浓度就能始终维持在稳态水平。 　　X 0*=X0／（1-e-kτ） 　　式中X 0*和X0分别为负荷剂量和维持剂量。　　因给药时间间隔等于半衰期（τ=0.693／k），X 0*= X0/1-e-0.693= X0/0.5 = 2 X0，得X0*=2 X0。　　所以按半衰期给药，首剂加倍，一次给药即可达到稳态浓度。　　 　　
A型题 　　
1.有关药物吸收描述不正确的是 　（）
A.舌下或直肠给药吸收少，起效慢 　　B.药物从胃肠道吸收主要是被动转运 　　
C.弱碱性药物在碱性环境中吸收增多 　D.药物吸收指自给药部位进入血液循环的过程 　　
E.皮肤给药除脂溶性高的药物外都不易吸收 　
　答案：A 　　
2.一次静脉给药5mg,药物在体内达到平衡后，测定其血药浓度为0.35mg／L，表观分布容积约为： 　A.5L 　& &&&　B.28L 　　
&&C.14L 　　& & D.1.4L 　　E.100L 　　　
答案：C　　　　　　　V d=X／C0。　　
3.药-时曲线下面积代表 （）　　
&&A.药物的剂量 　　&&B.药物的吸收速度 　
　C.药物的分布速度 　　D.进入体循环的药物相对量 　　E.药物的排泄量 　　　　
& &答案：D 　　
B型题 　　
A.口服给药 　　B.静脉注射 　　C.舌下含服 　　D.经皮给药 　　E.吸入给药 　　
1.吸收最快 　（）
2.吸收最慢 　　（）
3.直接进入体循环，没有吸收的过程 （）　
4.可能有首关效应 　　（）　
答案：E、D、B、A 不同给药途径药物吸收快慢：吸入&舌下&肌内注射&皮下注射&口服&直肠&皮肤。　　
X型题 　　
1.下列哪些情况属于首过效应 　　
A.胃酸对药物的破坏 　　B.药物在肠黏膜经酶的灭活 　　
C.药物与血浆蛋白结合 　　D.口服后药物经门静脉到肝脏被转化 　　E.注射部位的吸收 　　
答案：B、D 　　
3.P450酶系的特性是 　　
A.对底物的高度选择性 　　B.由多种酶组成 　　
C.个体差异性大 　　& && &D.对底物的选择性不高 　　E.可诱导性 　
答案：B、C、D、E
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