化合物毒性的定性定量预测与研究--《北京化工大学》2013年博士论文
化合物毒性的定性定量预测与研究
【摘要】：化学物质无处不在，并对人们的日常生活产生着日益重要的影响。化学物质的毒性被广为关注，但对其毒性的检测和评估却相对滞后。致癌性与致突变性是学术界长期以来的研究热点，对其作用机理的掌握对攻克癌症难题至关重要；而hERG钾离子通道的阻塞被认为是产生心脏毒性的主要因素之一，化合物不良副作用的早期检测是药物开发中必须考虑的一个问题。利用化学信息学手段，建立化合物的结构与毒性的计算模型，不仅可以预测化合物的毒性，而且可以显著降低研究费用，缩短研究周期，减少实验动物的使用。本论文的研究内容主要包括以下三个方面：
（一）非同系化合物致癌性的分类研究：基于大鼠致癌性实验数据库中的852个非同系化合物，通过相关性分析和逐步线性回归方法对334个MOE分子描述符进行挑选，确定使用其中的24个描述符，藉此建立化合物致癌性分类预测的支持向量机（SVM）模型。研究中使用自组织神经网络（SOM）方法划分训练集与测试集，建立了3个模型，模型A2、A3为比对模型，用以验证模型A1的可靠性；另外建立了10个模型B1到B10，对模型A1的有效性进行十重交互检验。模型A1对于训练集的预测正确率为84.95%，对于测试集的预测正确率为80.10%，对于测试集中致癌性化合物与非致癌性化合物的预测正确率分别为77.11%和82.20%，马修斯相关系数（MCC）为0.59。
用扩展连接指纹（ECFP_4）计算特征毒性基团，并与Toxtree软件扫描所得到的结构预警（Structural Alerts）进行比对，吻合度很好。通过对用于建立模型的24个MOE描述符进行分类分析，发现描述符Mutagenic对化合物是否具有致癌性影响最大。
（二）非同系化合物致突变性分类研究：基于565个非同系化合物，其中具有致突变性的化合物有277个，不具有致突变性的化合物288个。使用随机和自组织神经网络两种算法划分训练集和测试集，并使用相关性分析、F-Score以及Weka方法筛选描述符，建立了化合物致突变性的六个分类预测模型。通过对上述六个模型进行比较，发现使用自组织神经网络划分训练集与测试集所建立的模型的预测效果明显好于用随机划分得到的训练集与测试集建立的模型，其中最好的一个模型（Model21）对测试集的预测正确率达到了88.46%，马修斯相关系数为0.772。
通过对至少在三个模型中出现的15个MOE描述符进行分类分析，发现描述符Mutagenic对化合物是否具有致突变性影响最大。
（三）HERG钾离子通道阻滞剂心脏毒性的定量预测研究：收集了343个以哺乳细胞为实验材料测得的hERG钾离子通道阻滞剂的半数抑制浓度（IC50）数据，通过计算pIC50值与分子的MOE描述符之间以及两两描述符之间的相关系数，对MOE描述符进行筛选，共选择出16个描述符用于建立模型。采用随机和自组织神经网络两种算法对数据集进行训练集与测试集的划分。针对每一个训练集，分别运用多元线性回归和支持向量机两种方法建立定量预测模型并使用相应的测试集对模型预测能力进行评估。通过对四个模型的比较，发现支持向量机建立的模型的定量预测效果要明显好于多元线性回归方法建立的模型。
综上所述，本论文利用化学信息学方法对化合物毒性进行的预测研究，分三个部分展开，并均得到了良好的预测结果。
【关键词】：
【学位授予单位】：北京化工大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2013【分类号】：R991【目录】：
摘要4-7ABSTRACT7-14第一章 绪论14-35 1.1 背景介绍14-15 1.2 致癌物与诱变物作用机理15-17
1.2.1 基因毒性致癌物16
1.2.2 非基因毒性致癌物16-17 1.3 结构预警研究17-19 1.4 hERG 钾离子通道研究19-21 1.5 结构-活性关系研究21-33
1.5.1 结构-活性关系与化学信息学21-22
1.5.2 结构-活性关系研究分类22-26
1.5.3 结构特征描述符的选择26-28
1.5.4 结构-活性关系建模方法28-33 1.6 本论文的研究意义与安排33-35第二章 非同系化合物致癌性分类研究35-62 2.1 本章概述35-37 2.2 数据与方法37-46
2.2.1 实验数据集37-38
2.2.2 数据集的复杂度验证38-40
2.2.3 化合物结构表征40-41
2.2.4 描述符优化选择41-43
2.2.5 描述符有效性评价——F-score43
2.2.6 模型评价指标43-44
2.2.7 模型建立方法——支持向量机（SVM）44-45
2.2.8 扩展连接指纹——ECFP45
2.2.9 结构预警45-46 2.3 结果与讨论46-59
2.3.1 分类模型预测结果46-49
2.3.2 扩展连接指纹分析49-52
2.3.3 非同系化合物亚类预测模型52-54
2.3.4 MOE 描述符分析54-59 2.4 本章小结59-62第三章 非同系化合物致突变性分类研究62-80 3.1 本章概述62-64 3.2 数据和方法64-70
3.2.1 致突变性数据集64-65
3.2.2 分子描述符65-67
3.2.3 描述符的选择67-69
3.2.4 支持向量机（SVM）分类69-70 3.3 结果与讨论70-78
3.3.1 基于随机方法划分训练集和测试集的模型预测结果70
3.3.2 基于 SOM 划分训练集和测试集的模型预测结果70-71
3.3.3 两种划分方法的比较71-73
3.3.4 对模型的 Y-scrambling 检验73
3.3.5 MOE 描述符分析73-78 3.4 本章小结78-80第四章 hERG 钾离子通道阻滞剂心脏毒性的定量预测研究80-94 4.1 本章概述80 4.2 数据和方法80-85
4.2.1 分子描述符81-82
4.2.2 描述符的选择82-84
4.2.3 定量预测模型的建立84
4.2.4 Y-scrambling 检验84-85 4.3 结果与讨论85-91
4.3.1 多元线性回归（MLR）模型85-87
4.3.2 支持向量机（SVM）模型87-89
4.3.3 对模型的 Y-scrambling 检验89-91
4.3.4 描述符分析91 4.4 本章小结91-94第五章 总结与展望94-99 5.1 总结94-96
5.1.1 非同系化合物致癌性分类研究结论94-95
5.1.2 非同系化合物致突变性分类研究结论95
5.1.3 hERG 钾离子通道阻滞剂毒性定量预测研究的结论95-96 5.2 展望96-99
5.2.1 对非同系化合物致癌性分类研究的展望96-97
5.2.2 对非同系化合物致突变性分类研究的展望97
5.2.3 对 hERG 钾离子通道阻滞剂毒性定量预测研究的展望97-99参考文献99-109研究成果及发表的学术论文109-110致谢110-111作者简介111-112导师简介112-113
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智能模拟之定性定量仿真的发展
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1& 引言&&& 系统仿真是作为分析和研究系统运行行为、揭示系统动态过程和运动规律的重要手段和方法，随着系统科学研究的深入和控制理论、计算技术、计算机科学与技术的发展而形成的一门新兴学科。定性仿真技术作为解决知识不完备复杂系统的仿真和决策问题的有力武器，已被广泛地应用于科学研究、国防军事、医疗诊断、生态评估和资源开发等各种领域。相对于传统的定量仿真而言，定性仿真力求非数字化，克服定量仿真的弱点，用非数字手段处理输入、建模、行为分析和输出等仿真环节，通过定性模型推导系统的定性行为描述，具有人的智能行为特点。目前，定性仿真基本上可分为三大理论派别，即模糊仿真方法、基于归纳学习的方法和朴素物理学方法。&&& 目前应用较广泛的是朴素物理学方法中的Kuipers的定性仿真理论―QSIM算法[1]。它根据不完备知识系统的定性微分方程（Qualitative Differential Equation, QDE）和系统的初始条件来预测系统的所有可能的定性行为，其预测结果是一个行为集合，在这个集合中，一些反映了系统的客观行为，一些反映了系统的潜在可能行为，另一些则是由于系统信息不足而产生的不可能行为（或者称为奇异行为）。产生奇异行为的一个重要原因就是缺乏约束某些变量变化方向的信息。&&& 消除QSIM产生的奇异行为分支的研究一直是定性仿真研究的难题。1991年，Kuipers和Chiu 在总结他们研究成果的基础上，在文[2]中系统地介绍了两种克服变量摆动的方法：高阶导数约束和改变定性描述水平。1996年，Kuipers和Clancy在文[3]中又提出了两种处理摆动变量的方法：摆动箱分离（Chatter Box Abstraction）和动态摆动分离（Dynamic Chatter Abstraction）。但这些方法都没能从根本上解决行为分支产生的问题。&&& 由于纯定性的仿真算法存在一些本身无法克服的缺陷，为了有效地精炼定性仿真算法产生的系统行为分支，人们渐渐将研究方向转向系统定量信息的应用上，即进行定性定量仿真技术的研究。2& 定性定量仿真技术&&& 在定性定量仿真相结合方面，主要有两个研究方向：一是定性定量知识在微观上的集成。就是用定量知识扩展定性描述，构造一种定性定量相集成的代数，如扩展路标值、量空间定义以及定量信息的传播等。该方向主要有区间化方法和模糊数学方法；二是定性定量知识在宏观上的集成，也就是定性模型与定量模型间的集成，包括定性模型组织定量模型方法和针对系统的不同部分分别建立（定性或定量）模型。2.1& Q2和Q3仿真器&&& B.J.Kuipers和D.Berleant等人在研究定性和定量相集成的仿真方法方面先后推出了两种定性定量仿真器Q2和Q3，采用的定性定量知识集成方法均是基于数值区间进行推理。&&& 仿真器Q2是利用系统的区间信息的QSIM算法，系统的定量信息以区间的形式在系统的约束中进行传播[4]。在系统的定量信息的传播过程中，系统的一部分奇异行为被删除，变量的定性路标值被缩小，定量信息传播的方式分为四种：(1)& 在算术约束中传播：数值区间表示的定量信息，在算术约束中的传播基于区间代数运算规则。(2)& 在单调函数中传播：从系统中获得单调函数的上下界信息，然后在单调函数中传播这种信息。(3)& 在时间点间传播：在一个行为的两个状态间，也有定量信息的流动。(4)& 在量空间中传播：在量空间中，利用关系运算符可以进一步传播定量信息。&&& Q2虽然采用在基本约束中传播定量区间来改进纯定性仿真算法的某些不足，但是其仿真结果仅包括定性行为发生重大变化的数个时间点，其结果远不够有效。为此，Kuipers和Berleant又开发了一种新的定性定量仿真器Q3 [5]，它使定性和定量知识的集成达到一个较高的层次，提供了一种创造和使用中间状态的方法，其作用有两个：通过减少仿真步长来提高数字仿真的质量；表示出以前无法表示的系统状态，使行为预测更加有效。仿真器Q3的仿真方法的精髓是步长精炼法（Step Size Refinement），这是一种自适应离散化方法，已发展成适合对不确定值的区间表示。2.2& NSIM―定性模型的数字行为包络&&& H. Kay和B. Kuipers于1993年提出了一种称之为动态包络的方法[6]，它通过限制系统半定量定性微分方程（Semi-quantitaitve Qualitative Differential Equation, SQDE）的极值系统（Extremal System）进行推导和仿真，能更充分地利用系统的定量信息，并能产生比Q2更紧的函数边界。在此用一个例子来说明这种思想。假设某过程系统的定性微分方程为：
若由其半定量信息得知：，则对应的极值系统为：
在许多情况下，由此系统产生的数值边界比Q2产生的边界要紧得多。&&& 然而，由于NSIM是用区间来表示系统的不确定性的，并且忽略了各变量之间的相互关系以及SQDE的相互关系，其结果便不可避免的仍具有奇异行为分支。2.3& 模糊定性仿真&&& 由于模糊数学可以更容易地描述物理系统的知识，比区间化的描述更接近于人的直觉，因此很自然会想到将模糊数学引入定性仿真。Qiang Shen和Roy Leitch就根据仿真器 的约束传播原理，利用模糊数学的相关知识，建立了一种定性定量仿真算法：模糊定性仿真（Fuzzy Qualitative Simulation, FuSIM）[7]。这种方法为定性仿真提供了一种准定量描述，既集成了定量的知识，又解决了系统描述的不确定性问题。&&& 与QSIM算法类似，模糊定性仿真在假设系统变量是时间的连续函数的基础上，先给出系统变量描述、模糊量空间、系统结构模型和系统初始状态，然后产生系统变量的可能的后继状态，并利用过滤方法滤去不合理的状态。由于其引入了系统的定量信息和Q2中的定量信息传播技术，相应地可以减少一部分系统的奇异行为分支，并提高仿真结果对系统的描述能力。此算法采用了Q2中提出的系统变量在某个特定状态的持续时间被应用来删除系统的行为分支，即时序过滤技术，从而使得仿真结果中系统行为分支相对减少。这种仿真算法的基本原理包括：&&& (1)& 状态描述。即将模糊量空间是所有系统变量定性取值的空间，用于定义变量在某一给定时间点或时间间隔上的定性值，由正凸模糊数的子集组成的集合QF表示。系统变量x在某一段时间∆TP内的模糊定性状态为 是一个二元组， ，其中A为模糊量值，B为模糊变化速率，∆TP为变量x在此定性状态的持续时间。持续时间由状态的定性量值及其变化速率的范围确定。&&& (2)& 状态转换。即是指系统参数变量x从一个状态变化到另一个状态 ， 。假设系统变量连续可微，故而x从到的转换可以描述为一组规则，与其它定性仿真一样，称为可能的状态转换规则。&&& (3)& 过滤技术。模糊定性仿真算法是在系统定量是连续的条件下实施的，因此对于每一个给定的初始状态，可能的状态转换规则确定一系列后继状态集合。对产生的后继状态要进一步限制，模糊定性仿真算法采用三种过滤技术：采用参数间的约束进行约束过滤；利用持续时间和到达时间进行时序过滤；应用系统模型的其他知识进行全局过滤。模糊定性仿真合理的应用了系统的定量知识和时序过滤技术，这使得它比QSIM的仿真结果所含的系统奇异行为分支要少得多，但它仍未完全摆脱QSIM的影响。2.4& SQSIM―半定量仿真器&&& 1998年，H. Kay结合仿真算法QSIM、NSIM和O2，提出了一种新的仿真算法：SQSIM（Semi-Quantitative Simulation）[8]。SQSIM是一种对既包含参数不确定性又包含函数不确定性的常微分方程（ODE）进行表示和仿真的算法，其预测结果与系统模型的不确定性是严格相容的。&&& 基于QSIM对ODE的表示方法，SQSIM对系统的不确定性分别采用结构层（Structural Level）、定性层（Qualitative Level）和定量层（Quantitative Level）的多重表示的方法。并且采用数值区间去限制参数值不精确带来的不确定性，用静态包络表示函数的不确定性。其推理过程依如下步骤进行：(1)& 定性推理。应用Kuipers的QSIM算法，得出系统的所有可能定性行为。(2)& Q2半定量推理。由于QSIM算法忽略了定量层的信息，它产生了与系统QDE相容的所有的系统行为，自然也包含了与SQSIM不相容的行为。将系统的定量信息应用于QSIM产生的定性行为树之上，应用Q2进行半定量推理，删除一些行为分支，对预测结果起到精炼作用。(3)& NSIM定量推理。Q2建立了在定性与定量之间的桥梁。极大化和极小化SQDE中的每一个微分方程，NSIM根据QDE构建了一个极限系统。由这些极限方程构成了系统新的ODE系统，在这个系统中，其状态变量是SQDE中状态变量的上下界，应用这些精确的ODE系统来代替原来的不确定的系统。由于新的系统是一个ODE系统，对其可以采用常用的仿真方法进行仿真而得到系统的边界。(4)& SQSIM―结合不同层次的推理。结合QSIM、Q2和NSIM来减少对不确定系统预测的不确定性。它以QSIM为仿真的基础，在仿真的每一个时间点上，运行Q2和NSIM产生时间和动态包络，并运行每一种描述的动态包络交集、事件交集、极值检测、阶数约减等策略，直到发现关于Q2事件的确定点。SQSIM是一种运行在状态到状态的基础之上，并运用当前和以前的状态去精炼系统行为的一种仿真算法。它的模型和预测结果有以下几点性质：?& 预测的系统行为是由定性行为、事件和动态轨迹包络构成的一棵状态树；?& 结果包含了SQDE（Semi-Quantitative Differential Equation）中的所有真实行为：?& SQDE能够像描述参数的不确定性一样来描述函数的不确定性；?& 模型的不确定性应用参数的取值范围和未知函数关系的静态包络来表示。3& GQSIM―灰色定性仿真&&& Huang和Chen在分析现行定性定量仿真理论的基础上，结合灰色系统理论、概率论和定性仿真中处理不确定性问题的理论精髓，于2004年提出了一种以变量状态持续时间为定性推理基础的定性定量相集成的仿真算法：灰色定性仿真（Grey Qualitative Simulation，GQSIM）[9]。3.1& 灰色定性仿真&&& 在GQSIM中，首先定义了一个特殊的灰数：概率灰数，并提出了一种新的指数模型：优化H-C模型。定义& 概率灰数是实区间上的随机变量，其分布函数为：，其中满足& 并称1-α为概率灰数的测度，记作。
图1& 测度为1-α的概率灰数X[a,b]示意图
&&& 实数0作为一个特殊的概率灰数规定其测度为1。定义中的区间可根据需要采用开区间或半开半闭区间。&&& 全体概率灰数的集合记作G，在其上定义相关运算法则后，称之为灰色量空间。&&& 定义& 设为原始序列，其级比满足条件，。称&为X0的优化H-C模型。其中 ，d为方程&的解。&其中，。&&& 将优化H-C模型应用于半定量系统辨识，产生系统变量间关系的动态包络，进而产生变量间的关系约束矩阵。灰色定性仿真的基本原理包括：(1)& 灰色定性建模&&& 包括定性建模和半定量建模两部分：定性建模是以定性微分方程QDE为基础的。在灰色量空间上，物理系统中的变量通过QDE相互制约。在这些QDE中，除了灰色量空间中定义的相关运算外，还有导数运算和函数运算。与传统的定性仿真不一样的是QDE不仅可以对定性状态进行约束检验，也可以直接产生变量的后继状态。这样将大大地减小通过定性推理产生的系统状态空间。&&& 半定量建模是应用优化H-C模型建立一个物理系统中变量之间的动态包络来体现的变量之间的约束关系，产生变量间的关系约束矩阵。通过这些包络，变量之间的约束不再被局限于QDE中的单调增加或单调减少的函数关系。(2)&状态描述&&& 一个物理系统中的变量X在某一个给定时间点或区间上的灰色定性状态是一对有序概率灰数对，其中A是变量X的半定量值，B是其变化速率，它们的测度分别为1-α和1-β。变量 在此状态持续时间为：其中，表示A的长度；若灰数B的区间为[a,b]，则 (3)&指导规则&&& 如果概率灰数A的区间为[a,b]，B的区间为[c,d]，则对于变量X的当前状态的变化有如下的指导规则：①& 相邻性规则。如果变量X的后继状态为，那么A与C，B与D分别是相邻的。②& 单调性规则。若c&0，则变量X的后继状态满足；若d&0，则变量X的后继状态满足。③& 守恒规则。若c=d=0，则状态保持不变。④& 连续性规则。如果变量X的后继状态为 ，且 ，那么。&&& 在应用定性推理产生变量的后继状态时，遵循指导规则，可以减少不必要的系统行为分支，以节省仿真时间，提高仿真效率。(4)& 约束传播&&& 在灰色定性仿真中，系统的定量信息的传播分为关系方程约束传播和关系矩阵约束传播。与其它仿真算法中的约束传播不同，灰色定性仿真中的约束传播不仅可以用来产生系统变量的后继状态，也可用来消除不合理的当前状态。(5)& 相容性检验和全局检验&&& 由于概率灰数仍具有不确定性，在指导规则下产生的变量的后继状态也存在模糊性。虽然经过约束传播删除了变量的部分奇异状态，变量的奇异状态大大减少，但仍需要对完全状态进行相容性检验和全局检验。为了进一步减少系统的奇异行为，应用实际系统的原理性知识、启发性知识和外部知识对系统的完全状态进行相容性检验和全局检验，使仿真结果与实际情况更吻合。灰色定性仿真流程如图2所示。
图2& 灰色定性仿真流程图
&&&& 灰色定性仿真是一种以系统变量的当前状态持续时间为定性推理依据的仿真算法。在指导规则的约束下，每次只产生持续时间上界最小的变量的后继状态，然后进行约束传播，与QSIM每次产生系统所有变量的所有可能后继状态再进行约束过滤相比较，GQSIM不仅节约了大量的仿真所需的空间和时间，而且有效地删除了大量的系统行为分支，提高了仿真效率和准确性。3.2& 基于灰色定性仿真的故障诊断[12]
图3& 灰色定性观测器
&&& 为了准确迅速地进行在线故障诊断，有必要在离线状态下建立系统的动态故障模型。根据系统的灰色定性约束和系统的实际构造，应用Reiter的故障诊断理论[10]可以建立系统的故障模型。在故障模型建立之后，利用定性观测器对系统进行实时观测。下面给出一种新的定性观测器，如图3所示。&&& 对系统的实际行为通过传感器得到的实际状态与GQSIM产生的预测状态进行差异比较。考虑系统的某一变量X，设其在时间T内的实际状态为(u, v)，其中。该变量在对应时间内的预测状态为，其中。下面定义变量X的实际状态与预测状态的拟合度和故障判决函数：定义& 设和(u, v)分别为变量 的预测状态和实际状态，称分别是变量X的第一，第二拟合度；称为变量X的故障判决函数，其中是给定的阈值。&&& 若，则可以认为变量X的原因元件是正常的，反之认为相应元件出现了故障。对于经过判决函数得到的故障变量集合于故障模型集合进行匹配，进而得到相应的系统故障所在。&&& 如果得到的故障变量集合于故障模型不匹配，那么新的故障模型有必要被建立。为此，将此故障变量集合 返回灰色约束集，应用Reiter故障诊断理论推导新的故障模型，并将此模型加入原来的故障模型集合之中。基于灰色定性仿真的故障诊断算法： ①& 输入系统实时初始状态并实时监测系统实际状态。②& 通过GQSIM预测系统行为状态。③& 计算系统各变量的预测状态与实际状态的拟合度。④& 比较系统的预测状态与实际状态。如果，输出“系统正常”；如果，转到⑤。⑤& 将故障变量集合与故障模型集合进行匹配，如果存在，那么输出“故障Fi”；如果不存在，转⑥。⑥& 根据⑤中的故障变量集合，结合系统灰色约束机，推导新的故障模型并将其加入到原来的故障模型集之中，回到⑤。4& 结语&&& 随着仿真技术的发展，模拟人类思维和推理过程是人工智能领域和系统仿真领域共同关注的热门课题。定性仿真力求非数字化，通过定性模型推导系统的定性行为描述，具有人的智能行为特点，但定性仿真自其产生之日起，如何消除仿真的冗余行为分支和提高仿真准确性便成为研究的热点。&&& 近年来的研究表明，引入定量知识来改进定性仿真，既可提高效率，又可优化结果。首先，定性仿真与定量知识的集成，提高了仿真的效率。由于定量知识的引入，定性仿真每一步由定性计算导致的模糊性大为减少，从而减少了许多不必要的仿真分支，节省了大量无谓的计算。其次，在定性建模中增加定量知识，可以构造不同层次的系统模型，形成智能系统，满足系统的不同要求。另外，在定性建模和仿真中增加定量知识，可以更精确地定义系统及其行为，这在过程系统的诊断和预测中非常有用。}