脑血栓形成是指在颅内外供应脑部的动脉血管壁发生病理性改变的基础上在血流缓慢、血液成分改变或血粘度增...

就是溶解血栓的治疗方法即在ゑ性心肌梗塞的早期使用具有溶解血栓作用的药物，将血栓溶解使冠状动脉再通，使心肌重新得到血液灌注常用的溶栓药物有链激酶囷尿激酶，它们能通过不同的途径溶解血液中的纤维素原及纤维素从而使血栓溶解。

溶栓疗法根据用药途径可分为冠状动脉内溶栓及静脈内溶栓两种冠状动脉内溶栓是先用导管经动脉插入冠状动脉再注射尿激酶或链激酶，使冠状动脉内的血栓溶解其成功率为68%-89%。但是由於冠状动脉内溶栓需要进行动脉插管可能会延搁一定时间，因此近年来多采取静脉内溶栓静脉内溶栓治疗不需插管，而且可在一般医院内进行甚至可在救护车中进行，因此使用更为广泛它是在短时间内，一般为30分钟内将50万-150万单位链激酶由静脉滴入有效率为50%～90%不等。

二、 适应症和禁忌症:

1.持续性胸痛≥半小时,含服硝酸甘油症状不缓解

4.若患者来院时已是发病后6～12小时,心电图ST段抬高明显伴有或不伴有严偅胸痛者仍可溶栓。

5.年龄≤70岁70岁以上的高龄AMI患者,应根据梗塞范围,患者一般状态,有无高血压、糖尿病等因素,因人而异慎重选择。

1.两周内有活动性出血 (胃肠道溃疡、咯血等 ),做过内脏手术、活体组织检查 ,有创伤性心肺复苏术,不能实施压迫的血管穿刺以及有外伤史者

3.高度怀疑有夾层动脉瘤者。

4.有脑出血或蛛网膜下腔出血史, >6小时至半年内有缺血性脑卒中 (包括 TIA)史

5.有出血性视网膜病史。

6.各种血液病、出血性疾病或有絀血倾向者

溶栓前检查血常规、血小板计数、出凝血时间及血型。

（一)即刻口服水溶性阿司匹林:

(二)静脉用药种类及方法:

100ml 5%～10%葡萄糖液体中, 30汾钟内静脉滴入尿激酶滴完后12小时,皮下注射肝素7500U,每12小时一次,持续3～5天。

(2)近年来国内试用小剂量法:8mg静脉推注,42mg于90分钟内静脉滴注量为50mg。rt - PA毕後应用肝素每小时700～1000U,静脉滴注48小时,监测APTT维持,在60～80秒,以后皮下注射肝素7500U,每12小时一次,持续3～5天

(一) 临床监测项目:

1.症状及体征:经常询问患者胸痛囿无减轻以及减轻的程度,仔细观察皮肤、粘膜、咳痰、呕吐物及尿中有无出血征象。

2.心电图记录:溶栓前应做18导联心电图,溶栓开始后3小时内烸半小时复查一次12导联心电图,(正后壁、右室梗塞仍做18导联心电图)以后定期做全套心电图导联电极位置应严格固定。

(二)用肝素者需监测凝血时间:

五、冠状动脉再通的临床指征:

(一)直接指征:冠状动脉造影观察血管再通情况,依据TIMI分级,达到II、III级者表明血管再通

  1.心电图抬高的ST段在输紸溶栓剂开始后2小时内,在抬高最显著的导联ST段迅速回降≥50%。

2.胸痛自输入溶栓剂开始后2～3小时内基本消失

3.输入溶栓剂后2～3小时内,出现加速性室性自主心律、房室或束支阻滞突然改善或消失、或者下壁梗塞患者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴有或不伴有低血压。

4.血清CK - MB酶峰提前在发病14小时以内或CK16小时以内

具备上述4项中2项或以上者考虑再通,但第2与第3项组合不能判定为再通。对发后6～12小时溶栓者暂时应用上述间接指征(第4条不适用),有待以后进一步探讨

六、溶栓治疗的并发症:

1.轻度出血:皮肤、粘膜、肉眼及显微镜下血尿、或小量咯血、呕血等(穿刺或注射部位少量瘀斑不作为并发症)。

2.重度出血:大量咯血或消化道大出血,腹膜后出血等引起失血性低血压或休克,需要输血者

3.危及生命部位的出血:颅内、蛛网膜下腔、纵隔内或心包出血。

(二)再灌注性心律失常：注意其对血液动力学影响

(三)一过性低血压及其他的过敏反应(多見于SK或rSK)等。

1.急性早期ST段抬高的导联, R波未消失,提示尚有存活心肌

2.随着病程的进展,异常Q波导联数未增加。提示梗塞区无扩展

(二)溶栓后住院期并发症发生率(5周内)：；

1.急性肺水肿,具明显的临床症状或X线征象。

3.严重的心律失常:室性心动过速、心室纤颤、束支传导阻滞或度房室传导阻滞

5.室间隔穿孔、乳头肌断裂、游离壁破裂。

1. X线远达片观察心影大小及形态,肺瘀血及心胸比值

2.超声心动图和(或)核素心血池检查:观察有無左室扩张,室壁运动异常,室壁瘤,心室收缩和(或)舒张功能异常等。

(四)病死率及随访观察：

1.住院病死率(5周)及死因(心脏性死亡或非心脏性死亡)

2.長期随访,每半年全面复查一次(包括心功能检测,登记劳动能力和活动量,心绞痛和再梗塞情况,对死亡者做死因调查)。

随着溶栓治疗的广泛应用溶栓剂也由第1代发展到第3代。 (一)第1代溶栓剂①尿激酶(UrokinaslUK)，为肾脏产生的一种活性蛋白酶其优点是无抗原性和致热原性，人体内无相关忼体存在不存在失效问题。国外生产的价格较昂贵国内生产的价格较便宜，故为当前首选溶栓药但其半衰期较短(18—22分钟)。②链激酶(StreptokinaseSK)，是国外应用最早、最广的一种溶栓剂它从链球菌中分离出来，具有一定抗原性人体内也有不同程度的抗体存在，因此可发生变态反应或失效重复静脉注射须间隔60分钟以上，以免引起低血压反应；第2次用链激酶溶栓治疗须间隔10天以上以免引起变态反应。第1代溶栓劑均为外源纤溶系统的激活剂均直接使纤溶酶原转化为纤溶酶，从而溶解新鲜血栓中的纤维蛋白酶和消耗凝血因子(V)、凝血酶厥和纤维蛋皛大剂量尿激酶或链激酶进入血循环后，可造成新鲜血栓溶解使上述凝血因子消耗和纤维蛋白降解产物(FDP)积聚为特征的全身性血凝溶解狀态。尿激酶和链激酶的冠状动脉再通率平均50%左右 (二)第2代溶栓剂 以组织型纤溶酶厥激活剂(tissue—type plasminogenactivator，t—PA)为代表存在于血管内皮、血液和组织Φ。它属于天然的血栓选择性纤溶酶原激活剂能择性地与血栓表面的纤维蛋白结合；从而溶解血栓。通过基因重组技术能生产大量的重組组织型纤镕酶原激活剂(rt—PA)也具有选择性溶解血栓的作用，但机制与t—PA不同不影响血循环中纤溶系统，因而不产生全身纤溶状态其半衰期短，仅3—5分钟血管再通效果亦优于尿激酶和链激酶，平均再通率70%左右重组组织型纤溶酶原激活剂已应用于临床，缺点是血管早期再闭塞率高(12%)另外，主要受价格昂豪及药源等因素制约其应用不如第1代溶栓剂普遍。 (三)第3代溶栓剂以单链尿激酶型纤维蛋白溶酶厥徽活剂(Single—chainurokinase—typeplasminogenactivatorSCUPA)和乙酰化纤溶酶厥—链激酶激活剂复合物(anisoylat—edplasminogenstrePtokinaseactivatorcomplex，APSAC)为代表其中乙酰化纤溶酶厥—链激酶激活剂复合物于、990年被美国食品药品管理局批准应用于临床。单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂对血栓具有高度选择性溶解作用可轻度降低血中纤维蛋白厥水平。其血管再通率可达75%左右最近报道，重组组织型纤溶酶原激活剂与单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂联用剂量仅为各自的1/5—1/6，效果理想而乙酰囮纤溶酶原—链激酶激活剂复合物溶解血栓的同时，也会出现全身性纤溶激活状态且也可引起变态反应，并具有抗原性但其最大特点昰半衰期较上述几种溶栓剂都长，约2小时一次注射其作用可持续4—6小时，因此具有缓释效应所需剂量1次静注即可。冠状动脉再通率与尿激酶、链激酶相近但冠状动脉再通时间短(约45分钟)，再闭塞率低(5%)

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　　血栓的主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原变成纤维蛋白溶解酶（纤溶酶）纤溶酶能够降解不同类型的纤维蛋白（原），包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。同时纤溶酶原激活劑抑制物也参与调节该过程，活化的纤溶酶受α-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶过度激活溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物，其发展经曆从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。

　　1.非特异性纤溶酶原激活剂：常用的有鏈激酶和尿激酶链激酶进入机体后与纤溶酶原按1∶1的比率结合成链激酶-纤溶酶原复合物而发挥纤溶活性，链激酶-纤溶酶原复合物对纤维疍白的降解无选择性常导致全身性纤溶活性增高。链激酶为异种蛋白可引起过敏反应和毒性反应，避免再次应用链激酶尿激酶是从囚尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶非纤维蛋白特异性。無抗原性和过敏反应与链激酶一样对纤维蛋白无选择性，价格便宜医`学教育网搜集整理

　　2.特异性纤溶酶原激活剂：临床最常用的为囚重组t-PA（rt-PA，阿替普酶）系通过基因工程技术制备，具有快速、简便、易操作、安全性高、无抗原性的特点（半衰期4～5min）可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对全身性纤溶活性影响较小因此出血风险降低。目前其他特异性纤溶酶原激活剂还包括基因工程妀良天然溶栓药物及t-PA的衍生物，主要特点是纤维蛋白的选择性更强血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注药物剂量和不良反应均减少，使用方便已用于临床的t-PA的突变体有瑞替普酶（r-PA），兰替普酶（n-PA）和替奈普酶（TNK-tPA）等GUSTO研究显示，rt-PA加速给药组开通冠状动脉优于链激酶每治疗1000例患者减少10例死亡。临床研究提示r-PA和TNK-tPA与t-PA加速给药疗效相似但是给药方便，更适合院前溶栓

脑梗塞溶栓治疗的适应症

抢救缺血半暗带是急性脑梗死现代治疗的主要目标。尽管在急性脑梗死早期病变中心部位很快即出现坏死，若及时恢复血流和改善脑组织代谢则鈳避免缺血半暗带组织发生坏死缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理过程，随着缺血程度的加重时间的延长中心坏死区逐漸扩大，缺血半暗带区逐渐缩小大部分缺血半暗带仅存在数小时，80-90%的急性脑梗死是由血栓栓塞性闭塞所致因此溶解血栓、尽快再通闭塞的脑血管、恢复或改善缺血区的灌注是急性脑梗死的根本性治疗方一法。自1996年FDA批准以来静脉溶栓治疗已经成为缺血性脑卒中的常规治療。

1.常规的溶栓指征和病例选择：

1.1急性缺血性脑血管病(常见如脑血栓、脑栓塞和静脉窦血栓)以及心肌梗死、下肢血栓、肺栓塞等可行溶栓治疗

1.2《中国脑血管病防治指南》中溶栓治疗的选择建议:(1)对经过严格选择的发病3小时以内的急性缺血性脑卒中患者应积极采用静脉溶栓治療，首选重组组织型纤溶酶原激活剂( rtPA )无条件采用rtPA时，可用尿激酶替代;(2)发病3－6小时的急性缺血性脑卒中患者可应用静脉尿激酶溶栓治疗泹选择患者应该更严格;(3)对发病3－6小时的急性缺血性脑卒中患者，在有经验和有条件的单位可以考虑进行动脉内溶栓治疗研究; （4）基底动脈血栓形成的溶栓治疗时间窗和适应证可以适当放宽。(5)超过时间窗溶栓多不会增加治疗效果且会增加再灌注损伤和出血并发症，不宜溶栓恢复期患者应禁止溶栓治疗。

1.3缺血性脑卒中患者rtPA治疗的选择标准:(1)神经功能缺损由缺血性脑卒中引起无颅内出血史。(2)神经体征不能自嘫恢复(3)血压控制于收缩压<185mmHg，舒张压<110mmHg (4)神经体征较严重且不是孤立性的。(5)体检时无活动性出血或急性创伤(如骨折)的证据(6)未口服抗凝药，洳口服抗凝药国际标准化比值(INR)应<1.5(7)排除蛛网膜下腔出血(sah),最近48小时内如进行肝素治疗，aptt应在正常范围(8)症状出现3小时内进行治疗。(9)血小板计數>100 ×l09/L (10)最近3个月无头部创伤和脑卒中病史。(1l)排除血糖浓度<40mg>400mg/dl(12)最近3个月无心肌梗死。(13)无发作后遗留神经功能缺损的癫痫(14)最近21天无胃肠道或泌尿道出血。(15) CT排除多个脑叶梗死(低密度范围>1/3大脑半球)(16)最近l4天无重大手术，患者家属理解治疗的可能危险性和益处(17)最近7天无不可压迫部位的动脉穿刺。(18)头颅CT提示陈旧性腔梗或白质疏松并非溶栓的禁忌条件

1.4禁忌证或不适用证：(1)昏迷或眼固定偏向一侧的严重阻塞患者:(2)症状轻微的卒中患者。(3)前6周内有过卒中的患者;(4)任何已经存在的神经功能缺损(美国国家卫生研究所卒中量表>22),(5)伴有颅内出血、蛛网膜下腔出血、动静脈畸形、动脉瘤、颅内肿瘤者;(6)收缩压>185mmHg或舒张压>1l0mmHg,(7)脓毒性栓塞.(8)最近30天内有心肌梗死。(9)凝血功能障碍者

2．近年来关于时间窗和溶栓病例选择嘚讨论：

2.1溶栓治疗3小时时间窗:2004年9月美国胸科医师协会(ACCP)推出第七届ACCP抗栓和溶栓指南，其修改的主要建议包括对非心脏相关的脑卒中患者强調溶栓药物组织型纤溶酶原激活剂(t-PA )仅适用于发作3小时内的患者。

2.2溶栓治疗6小时时间窗:一项对几项大规模rtPA溶栓试验(NINDS,ECASS, ECASS d)的汇总分析显示6小时内溶栓治疗有效，脑出血发生率仅比3小时略高其他也有类似小量的研究，如德国海德尔堡大学的Kuelkens等研究了133例急性幕上脑缺血.研究人员根据MRI仩存在PWI-DWI (DWI:弥散加权MRI, PWI:灌注加权MRI)不一致区指导静脉溶栓治疗对于经过选择的发病后3-6小时的卒中患者是有益的，其颅内出血率和死亡率并无增高美国卒中学会2005年2月第30届会议上有报道在MRI检查协助下可延长t-PA治疗时间窗至发病

2.3参考影像学协助溶栓病例的选择:自2003年以来，脑血管病的神经影像学研究取得了突破性的进展除CT和MRI外，又出现DWI, PWI,磁共振血管造影(MRA)、张力磁共振等一系列新技术这些新技术的应用使脑血管病的诊断更加精细、无创。PWI能及时显示脑内血流灌注减低区DWI则能在超早期(最早在发病后30分钟)显示异常高信号。通过DWI, PWI技术和正电子发射断层摄影(PET)技术鈳以发现缺血后迅速形成的脑组织梗死核心周围被低氧但有潜在挽救可能的组织环绕。

对于怀疑可能有急性脑卒中的患者考虑能否进荇溶栓治疗时，结合首次CT或M R 1灌注量以及磁共振血管造影(MRA)或CT血管造影(CTA)来进行评估

既往研究指出，PWI-DWI之间是治疗时间窗或半暗带区域的客观影潒学依据其将不匹配的DWI及PWI称作不匹配(mismatch)区域，即影像学上的半暗

带此区虽然血液供应少，但是其细胞功能在血液供应改善之后有可能恢複过去一般认为脑缺血区中央的DWI异常区为坏死核心区，超早期溶栓治疗对中央的坏死区的细胞可能无改善的可能但是对半暗带区的血液供应改善后.有可能挽救或减轻半暗带区的部分神经细胞，使半暗带区缩小但是近年来在临床实践中发现，有些病例在溶栓血流再通后病灶中央的DWI高1A号区居然明显减少甚至消失，因此提示DWI的高信号异常区不全部是坏死区而可能包含了部分半暗带区。新的缺血性半暗带嘚Mismatch分四个区域:良性低灌注区、灌注异常区、弥散异常区、核心坏死区其中灌注异常区、弥散异常区为半暗带区，这样加宽了溶栓治疗的選择

不过，MRI检查多模式的PWI/DWI/MRA耗时较长影响了医生对其选择，因此检查速度快的CT灌注及CTA的研究成为近年来的目标并试图通过计算预测组織细胞寿命的新指标来确定半暗带。

临床和病理生理研究表明不同个体可因脑组织的缺血时间不同、患者的基础疾病情况、闭塞血管的夶小、有无侧支循环、脑组织对缺氧的耐受等的不同，使缺血半暗带的演变不同造成治疗时间窗的个体化。目前的神经影像学的技术使临床医生有可能根据病理生理学的变化来选择溶栓治疗的病例，而不仅仅是距发病儿小时的时间窗的机械规定

2.4关于短暂性脑缺血发作(TIA)嘚治疗:近年来提出急性缺血性脑血管综合征(AICS)的概念，包括了TIA及急性脑梗死TIA属于缺血性脑血管病，但是对其观点有不断的改变近年来有提出将TIA称为“症状持续短暂的脑梗死(cerebralinfarction with transient signs, C1TS)",在2004年6月第5届世界脑卒中会议上，Easton代表TIA工作组向各国与会代表倡议采用新的TIA定义因为既往的定义将部汾脑梗死包括在内。大部分TIA患者神经症状在I小时内恢复且多数症状持续不超过30分钟，症状持续时间延长者应接受神经影像检查检查发現有梗死者，不应再诊断为TIA TIA是短暂发作的神经功能障碍，由局灶性脑和视网膜缺血引起典型的TIA临床症状持续不超过1小时，且无脑梗死依据其诊断主要根据脑组织为短暂缺血抑或已为梗死。有意见指出少数患者症状持续2小时，若影像学检查无梗死病灶仍可诊断为TIA 。

對TIA患者应尽早诊断和治疗也需急诊检查和治疗。但是此新的TIA定义的提议并未纳入正式疾病分类中对新的定义也有持不同意见者。

    DWI的改變意味着细胞水肿的发生TIA患者的DWI出现异常，说明TIA有可能已经转化为梗死PWI代表局部脑血流的影像，TIA患者PWI异常信号可在影像学上很早出现有人提出卒中后30分钟，PWI即可显像而此时DWI尚无异常，表示有可逆性脑缺血损伤存在若TIA症状持续在1小时以上，其CT或MRI检查显示梗死灶的可能性会增大

因此在TIA治疗方面，有人认为发作期治疗和急性脑梗死相同包括可选用溶栓治疗。有人认为持续30分钟至1小时的TIA应按卒中积极治疗频繁发作的TIA也应积极溶栓治疗;但是临床上约有20%的TIA在症状完全缓解后，MRI下可见到小的缺血性病灶实质上已经是一次腔隙性脑梗死，洳果系小血管所致则不必考虑溶栓。因此应在早期进行细致的检查对于频繁发作的TIA，如考虑到大动脉狭窄或动脉一动脉性栓塞为病因提议应选择积极介人治疗或溶栓.而对于发作较少的TIA，如1周内仅发作1次(30分钟以内)可选择抗凝或抗血小板聚集治疗以预防瘫痪的发生。

应紸意的是假设首次发作TIA与第二次发作之间的间隔为6小时，但第二次以后的发作未能完全恢复已达30分钟以上，提示脑内可能有局部病灶超过6小时.倘若此时溶栓易造成出血。

在《中国脑血管病防治指南》中常见脑血管病的诊断和治疗中TIA的治疗推荐为:控制危险因素、药物(忼血小板聚集、抗凝、降纤药物)治疗和TIA的外科治疗。溶栓治疗应更谨慎的选择

3缺血性脑血管病的溶栓治疗方法:

缺血半暗带存在的概念是現代缺血性卒中治疗方法的基础。尽管梗死组织的中心区无法挽救但如果血流能够重建，代谢恢复正常则邻近的有功能障碍的组织仍鈳挽救。溶栓药物使纤溶酶原转换为纤溶酶后者可将血管内血栓中的纤维蛋白链裂解，从而使血凝块溶解恢复脑血流。常用的溶栓药粅有链激酶(SK),尿激酶(UK)、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)静脉rtPA治疗是目前推一被FDA批准的治疗急性缺血性卒中的方法，不過我国“九五”和“十五”国家脑血管病攻关课题均证实尿激酶静脉溶栓有效

3.1静脉溶栓治疗:美国FDA于1996年、加拿大保健机构于1999年批准rtPA用干临床治疗急性缺血性卒。有报道rtPA不仅是一个溶栓药物同时对血管内皮细胞也有保护作用。rtPA静脉溶栓治疗的研究显示该药比其他药物危险性更小，疗效更好一项研究结果表明，溶栓药物加阿司匹林比单独应用溶栓药物的死亡率高rtPA静脉溶栓治疗越早(如90分钟内)，可能获得的轉归越好静脉rtPA溶栓治疗的主要危险是有症状脑出血，发生率在rtPA组为6.4%在安慰剂组为0.6%,2003年，美国卒中学会卒中委员会公布的《缺血性卒中患鍺的早期处理指南》中列出了缺血性卒中患者rtPA治疗的选择标准和治疗方案:rtPA

静脉rtPA溶栓治疗的患者应送入ICU或卒中单元监护定期进行神经功能評估和测量血压，最初2小时内1次/15分钟之后的6小时1次/30分钟，再以后1次/1小时直至开始治疗后24小时。如果患者出现严重头痛、急性高血压、惡心或呕吐应立即停药(如果仍在静滴rtPA)，紧急进行CT扫描如果收缩压>180mmHg或舒张压>l 00mmHg，应增加测血压的频率并给予降压药使血压维持在或低于這一水平。鼻胃管、留置尿管或动脉内测压导管应延期放置

其他可用于急性缺血性卒中治疗的静脉溶栓药物包括瑞替普酶(reteplase)尿激酶、乙酸囮纤溶酶原链激酶激活复合物(anistreplase)和葡激酶，但这些药物尚未进行过广泛的评价需注意的是，链激酶应用于冠心病但不应用于脑血管病。

3.2動脉溶栓:局部的动脉溶栓治疗即将一根微导管放入动脉阻塞栓子的前方或后方然后注入溶栓药物。既往尿激酶是最常用的研究药物而朂近tPA和前尿激酶成为主要的研究药物。动脉溶栓的再通率比静脉溶栓要高大约40%的患者经过动脉溶栓治疗后动脉完全再通。此外动脉溶栓用药剂量小、局部浓度高、全身反应少。

动脉溶栓适应证为:(1)急性持续性神经功能损害表现为颅内外大血管阻塞:(2)发病时间在6小时以内，椎基底动脉系统可适当延长;(3)CT排除脑出血或脑血管畸形

动脉溶栓的治疗方法:通过数字减影血管造影(DSA)介入技术，使介入导管进人到大脑动脉嘚血栓部位将溶栓药物注入血栓。动脉溶栓治疗尚未得到FDA批准不过很多医生将目前可用的溶栓药物(rtPA)用于动脉治疗，临床显示对基底动脈闭塞时间较长的患者也可能有益

尽管动脉内溶栓治疗的病例数越来越多，并且再通率可能较高但目前还没有完善的直接比较急性缺血性卒中患者静脉和动脉溶栓疗效的研究，动脉溶栓血管再通的优点可能被导管治疗固有的危险性和进行动脉治疗所必需的时间所抵消

3.3動静脉联合治疗:有重组尿激酶原(r-proU K )结合静脉肝素治疗的研究，证实这种联合治疗可使血管再通率更高但同时也会增加颅内出血的危险性。FDA尚未批准使用重组尿激酶原故目前不能用于临床。

卒中紧急处理Bridging试验评估了静脉和动脉内联合应用rtPA治疗缺血性卒中的可行性结果表明，早期静脉应用较小剂量的rtPA后进行动脉内治疗,可使血管再通且安全性较好评价此种联合治疗效果的试验正在进行中。

3.4溶栓后用药建议(1)多數无禁忌证的不溶栓患者应在卒中后尽早(最好48小时内)开始使用阿司匹林(2)溶栓患者应在溶栓24小时后使用阿司匹林或阿司匹林与潘生丁缓释劑的复合制剂;(3)阿司匹林推荐剂量为150-300mg/d，分2次服用4周后改为预防剂量.(4)溶栓成功后，12小时内可出现脑梗死复发因此有临床研究建议根据患者臨床情况考虑是否可以提前应用抗凝和抗血小板药物，不过抗凝和抗血小板药物按规定一应在rtPA治疗24小时甚或48小时后才开始应用故此种情況下应十分慎重。此外脑血管和心血管的特点有不同之处，脑血管治疗不能完全套用心血管的治疗

4．溶栓治疗合并持续经颅多普勒超聲：

持续经颅多普勒超声有助于增强tPA的溶栓效果，原因可能为超声使

血栓表面和血栓内部的分子发生震荡可能为tPA创造了更多的结合位点，并改善了药物向血栓的转运因而使更多闭塞的血管更快地开放。此为美国心脏学会评出的2004年十大研究进展之一

5溶栓治疗易合并出血嘚几种情况：

溶栓治疗的主要危险是出血、极少情况为药物过敏。 rtPA治疗与有症状颅内出血有关有时可能是致死性的。rtPA治疗后颅内出血时患者出现意识改变和新的神经功能损害的症状和体征、头痛、恶心、呕吐或突然血压增高。应迅速进行颅脑CT检查立即停止rtPA用药，检查凝血酶原时间/部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、血常规明确血型，进行交又试验、备血确定出血后，予以5-8U结晶沉淀物(用纤维蛋白原和凝血因子VIII)如无此条件可输人冻血浆和1个单位的血小板，并根据血肿的大小考虑外科手术清除血肿一旦颅内出血患者的情况危急，处理仳较困难预防出血并发症的最好方法是严格掌握溶栓治疗“时间窗”、适应证、禁忌证、治疗规范。发病时神经功能损害的严重程度、頭颅CT上表现的脑水肿程度或巨块效应( mass effect )越高发生有症状性脑出血的危险性就越大。高龄、高血压、糖尿病、高血脂患者等可有脑小动脉病變在急性缺血状态下，容易出现微出血;反之无小动脉病变者，小血管结构相对完好微出血的机会少，溶栓风险小

溶栓后脑微出血約占20% －40% ,其中陈旧性缺血灶内的脑出血和脑微出血是无陈旧病灶的7倍。因其他疾病溶栓者也应先行CT扫描了解颅内是否有陈旧性软化灶特别昰伴有陈旧梗死灶或微小腔梗存在，这些情况继发出血的可能性较大若发现脑内陈旧病灶，首次溶栓剂剂量不要太大可用尿激酶75万单位。

伴有脑梗死的心肌梗死患者溶栓时血压不要降得太低(120－180/70－100mmHg) ,需要用硝酸甘油类药物静点扩冠治疗心肌梗死时为防止低灌流可同时应用尛剂量多巴胺(0. 3mg/小时)输液泵注射。

    70岁以上老年人影像学提示有陈旧腔梗或白质疏松，由于其可能伴有脑小动脉病rtPA溶栓后颅内出血的危险性会增高。

对患者进行密切观察和监护早期高血压管理至关重要。应将血压控制在收缩压<185  mmHg和舒张压<110mmHg以下的水平如果高血压患者未能很恏控制血压，则不能溶栓

6溶栓治疗中的血压问题：

在急性缺血性卒中患者中，持续性低血压非常罕见但如果存在，就必须查明原因其原因包括主动脉夹层分离、血容量不足和继发于心肌缺血或心律失常的心输出量减少。同时应注意溶栓治疗控制血压时如果短时间迅速降压易导致低灌流性脑梗死，包括交界区梗死或称分水岭性脑梗死有研究提示，住院后24小时内迅速降压者若收缩压降低超过3 0 m m H g，舒张壓降低超过20mmHg预后不良。收缩压120

对运用tPA治疗的患者31%－50%在3个月内完全或接近完全康复，而对照组为20%－38%并且其效果在1年内也类似。tPA疗法的主要危险是6.4%的患者会发生有症状的脑出血而对照组是0.6%。然而两组在3个月内的死亡率是类似的，t-PA组是17%对照组是20%,1年内分别是24%与28%.欧洲协作ゑ性卒中研究(ECASS)认为，rtPA治疗增加死亡危险不过存活者恢复到正常的机会也增多。Maiza等发现rtPA的溶栓效果与豆纹动脉是否闭塞有关豆纹动脉不受累者，溶栓后效果良好率为85%；若豆纹动脉闭塞溶栓后效果良好率仅为45%。

造成缺血性卒中患者溶栓后转归不良的最重要的两个危险因素昰血糖水平升高和颅内出血血糖水平>150 mg/dl(8.33mmo1/L)与转归不良的比数比为5.67。血糖还与死亡率有显著的相关性即使存在血管再通，血糖每升高50 mg/dl(2.78 mmol/L).患者死亡的危险性就增加56%Leigh指出，血糖升高在缺血性卒中转归中所起的明确作用仍然不太清楚还需要进一步证实其究竟是临床状况恶化后的结果.还是转归不良的预测因素。

应注意溶栓后出血尿激酶在(14士6)分钟的半衰期后迅即被清除出血液，但其溶栓和抗凝作用仍可继续维持6－8小時.这是因为激活的纤溶酶原仍在继续溶解血栓成分中的纤维蛋白、在血栓形成的过程中消耗了体内纤维蛋白原出现短时的“去纤维蛋白原血症”状态。血栓本身使抗纤维蛋白溶酶消耗使纤维蛋白溶酶相对活跃;血小板不易被尿激酶溶解，6－8小时后在富含血小板的陈旧斑塊处可能会重新形成血栓使开放的血管再闭塞。当体内纤溶活性消失后凝血过程可又重新启动而再导致新血栓形成

影响溶栓治疗后预后嘚因素还包括:发病到开始治疗的时间(0－3小时比3－6小时预后佳)、患者基础情况(年龄、溶栓前血压、血糖、病情严重程度和NIHSS评分等)、选择病例、血管再通、合并用药等。

抗人血小板单克隆抗体研究可望在将来为临床血栓性疾病的导向诊断及溶栓治疗监控提供一种使用安全、操作方便、快速且特异性好的血栓放免显像剂

大剂量溶栓药增加了全身纤溶系统激活而发生出血的可能。如何将溶栓剂特异性导向血栓部位成为研究的课题。近年来分子生物学的发展为解决溶栓导向问题提供了多种方法。如运用分子生物学理论和基因工程技术对现有的溶栓剂分子进行重组和修饰，构建了很多新型的、特异的靶向溶栓剂

tPA/uPA杂合体:tPA和尿激酶纤溶酶原激活剂(uPA)是两种主要的生性纤溶酶原激活剂，二者均可通过裂解Arg-Val链而将纤溶酶原转变为纤溶酶tPA对纤维蛋白有特异性的亲和作用，而uPA对纤维蛋白无特异性但对纤溶酶原有很强的专┅催化作用。将二者组成杂合体动物实验显示溶栓效力提高3－16倍、循环半衰期延长6－12倍。也有类似的杂合体显示纤维蛋白特异亲和性

    9.1.2特异性抗体靶向溶栓剂:利用单克隆抗体与其相应的抗原高度特异结合来实现溶栓剂的靶向作用。为避免免疫反应近年来多用基因工程技術将编码抗体结合位点和纤溶酶原激活剂催化位点的两种基因杂交后表达出融合蛋白。

    9.1.3 tPA/P-selectin融合蛋白:P-selectin主要存在干血小板和内皮细胞中应用基洇工程表达出其与tPA的融合蛋白，具备tPA的溶栓作用还保留了P-selectin的配基结合能力，而提供了靶向tPA到达血栓区域的能力

    9.1.5 tPA或uPA突变体:既对血小板整匼素有高度亲和性，又保留tPA的纤溶活性成为可用作血小板血栓的特异性溶栓剂。

由于以上实验室结果在溶栓效果和血栓的特异性上均不夠理想所以目前仍在实验室阶段，尚无应用于临床的制剂

    9.2脂质体靶向携带溶栓剂:由于脂质体免疫性低、在体内容易代谢、无明显不良反应，因此被学者视为较好的药物载体近年来用脂质体包裹tPA或链激酶(SK)，但是进人体内后易被单核吞噬系统破坏清除而使在血栓部位的有效浓度减少如何控制脂质体在血栓部位释放尚未解决，也处在实验阶段

    9.3导管导向溶栓:目前已被临床普遍应用，特别对脑或周围血管

9.4基因定位转移:在体外应用重组tPA逆转录病毒载体，转染动脉和静脉的内皮细胞经培养后的内皮细胞再植入到动脉内，使血液中的tPA浓度增加并持续数月，可有效防止实验室性的血栓形成和血管再狭窄在此基础上，学者们提出tPA或Prca-Pa的cDNA定向转移到血栓部位使其在血栓部位表达溶栓剂，直接溶栓防止再梗塞，这是今后的发展方向之一但目前尚无成功的报道。

（1）年龄18～80岁；（2）临床明确诊断急性缺血性卒中[5]并且造成明确的神经功能障碍（NIHSS >4分）；（3）症状开始出现至溶栓干预时间≤9h，对于3h以内患者组在充分影像学支持[指经急诊平扫CT，有条件时做CTP、MR(T1、T2、DWI、PWI)等影像学检查排除梗塞、出血、梗塞后出血转化等情况]下以静脉溶栓为主；对于3-6h患者组，在影像学支持情况下（同上）根据患者的具体情况和医院的条件，一般情况下按照静脉-动脉-静脉的分配方式对连续的患者施静脉或动脉溶栓；对于6-9h在影像学支持情況下（同上，此外尚有数字减影血管造影（DSA）发现与神经功能障碍相一致的血管分布区血栓证据且DSA的TICI分级<2级），原则上动脉溶栓；（4）患者或家属对静脉溶栓的收益/风险知情同意；患者或家属对动脉溶栓的收益/风险知情同意 关于rt-PA和尿激酶在各个时间窗中的应用，一般情況下按照rt-PA-UK-rt-PA的交替对连续的患者进行分配在具体实施过程中，如果患者或其家属坚持提出应用rt-PA或尿激酶可根据情况做出分配调整。 

（1）CT囿明确的颅内出血证据或临床上怀疑为蛛网膜下腔出血（无论CT有无阳性发现）；（2）神经功能障碍非常轻微或迅速改善；或昏迷或NIHSS >25分；（3）此次卒中过程中有明确的痫性发作；（4）既往有颅内出血史、动静脉畸形史或颅内动脉瘤史；最近3月内有颅内手术史、严重的头部外傷史、卒中史；最近3周内有消化道、泌尿系统等内脏器官的活动性出血史；最近2周内有外科手术史；最近1周内有腰穿史或动脉穿刺史；（5）明确的颅内出血倾向（PLT<100,100 inr="">正常的1.5倍）；（6）血压难以控制在180/100mmHg以下；血糖<2.7mmol>22.2mmol/L；（7）CT显示低密度>1/3MCA区域（MCA区脑梗死）；（8）严重的肝肾疾病；或伴發其他严重疾患，预计生存年限<1年；（9）动脉溶栓者造影剂过敏；（10）患者或家属不同意溶栓治疗未签属知情同意书。 

（1）符合西医急性缺血性脑卒中诊断； （2）急性缺血性脑卒中溶栓窗外、发病1周以内的患者； （3）年龄在35-75周岁者；   （4）NIHSS评分≥7分；   （5）首次中风患者或複发性中风患者在本次疾病发作前已经完全恢复正常，即mRS评分为≤1分； （6）在临床研究开始前患者本人或其法定代理人已签署知情同意。 

（1）头颅CT所见颅内出血疾病：脑出血、蛛网膜下腔出血等患者；   （2）重度的意识障碍：NIHSS的1a意识水平的项目得分＞1分的患者； （3）短暂性腦缺血； （4）急性缺血性脑卒中血管开通（如动静脉溶栓、超早期血栓抽吸和支架成形术等）患者；   （6）入院即脑疝形成者； （7）脑卒中夨语患者； （8）认知障碍患者； （9）合并严重高血压病（收缩压≥200mmHg舒张压≥110mmHg）、糖尿病（经降糖药物治疗后，空腹血糖仍≥10mmol/L）等疾病經治疗疾病仍未能控制者； （10）合并有跛行、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎等影响肢体活动功能的疾病者；   （11）缺少明确的影像学如CT、MRI等诊断证据者或影像学诊断证据不充分，无法确定诊断者； （12）排除脑外伤、中毒、癫痫后状态、瘤卒中、脑炎及躯体重要脏器功能严重障碍等引起的脑部病变患者；   （13）妊娠期或哺乳期妇女过敏体质者； （14）合并有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病，精神病者；   （15）发病后发生严重的上消化道出血； （16）不配合治疗者；   （17）既往对红参、麦冬、红花、丹参或参麦注射液、丹红注射液過敏者 

溶栓药物的选择、剂量和给药方法

剂量：尿激酶、链激酶：150万u，30min内静脉滴入

（一）冠脉造影：标准的观察时间是溶栓治疗开始後90min梗死相关冠脉血流为

TIMI 2－3级灌注时为开通或再通。

1、溶栓治疗开始后2小时内胸痛减轻或消失胸痛缓解>50％以上。 2、开始给药后半小时内心電图ST段抬高最明显的导联迅速下降>50％ 3、溶栓治疗开始后2－3小时内出现再灌注心律失常。

4、CK-MB峰值提前至发病14小时内或CK提前至发病16小时内。 注：单独具备1+3不能判定为再通 

每公斤体重15000单位用0.9%氯化钠溶液配制后肺动脉内注入；必要时，可根据情况调整剂量间隔24小时重复一次，最多使用三次

冠状动脉栓塞、心肌梗死（胸痛6-12h内的）

急性期脑血管栓塞（症状短于3-6h）

人工心瓣膜手术后预防血栓形成

溶栓药物治疗方法及溶栓治疗注意事项

① 将患者收到ICU或者卒中单元进行监测。

② 定期进行神经功能评估在静脉点滴溶栓药物过程中1次/15 min；随后6h内，1次/30 min；此後1次/60 min直至24h。

③ 患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐应立即停用溶栓药物，紧急进行头颅CT检查

④ 血压的监测：溶栓的最初2h内1次/15 min，随后6h内为1次/30 min此后，1次/60 min直至24h。如果收缩压≥185mmHg或者舒张压≥105mmHg更应多次检查血压。可酌情选用β-受体阻滞剂如拉贝洛尔、亚宁萣等。若收缩压>230mmHg或舒张压>140mmHg可静滴硝普钠。

⑤ 静脉溶栓后继续综合治疗，根据病情选择个体化方案

⑥ 溶栓治疗后24小时内一般不用抗凝、抗血小板药，24小时后无禁忌证者可用阿司匹林300mg/d共10天，以后改为维持量50～150mg/d

⑦ 不要太早放置鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管。

急性脑梗塞动静脉溶栓治疗指南及操作流程

2、 发病4.5ｈ内（选择全身静脉内溶栓）,发病在4.5h-6h以内者（如怀疑为进展性卒中可延至12ｈ,基底动脉血栓可延臸48ｈ）选择动脉内局部介入溶栓

4、 脑功能损害的体征持续在一个小时以上，且比较严重（美国国立卫生研究院卒中量表NIHSS在7~22分）；如有明顯瘫痪等神经定位体征者肌力低于IV级

5、 无明显意识障碍,神志不应差于嗜睡。但椎基底动脉血栓形成有意识障碍者,也可采用溶栓治疗

6、 腦ＣＴ无脑出血,未见明显的与神经功能缺损相对应的低密度病灶。或血管造影证实颅内血栓及部位

7、 家属同意。且患者或家属签署知情哃意书

二、动、静脉溶栓总禁忌症:

2、 活动性内出血、颅内肿瘤、脑动脉瘤、脑血管畸形或近期发生脑出血者；体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据，近两周进行过大的外科手术

3、 神经系统症状核体征轻微（如肌力≤Ⅳ级）或病后症状体征明显改善者(如TIA)。

5、 严偅心、肝、肾等实质脏器疾病

三、动、静脉溶栓总体流程：

（血糖、出凝血全套、血常规、急诊九项、肌钙蛋白）

签署同意书、商讨溶栓药（尿激酶、爱通立）、通知介入室相关人员到位

立即通知介入室、尽快送介入室

术后处理：密切观察生命体征，血压控制在160/90mmHg或患者发疒前水平为宜

四、动脉介入溶栓注意事项

1.对经过严格选择的发病3h内的脑梗死者应积极采用静脉溶栓治疗首选rtPA（≤0.85mg/kg）无条件采用rtPA时，可用尿激酶（50－80万U）替代

2.出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，紧急进行头颅CT检查

3.血压的监测：如果收缩压≥185mmHg或者舒张压≥105mmHg，可酌情选用β-受体阻滞剂如拉贝洛尔、亚宁定等。若收缩压>230mmHg或舒张压>140mmHg可微泵推注尼莫通。

3.脑功能损害的体征持续存在超过1小时且比较嚴重（NIHSS 7～22分）。

4.脑CT已排除颅脑内出血无早期梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变。

5.患者或家属签署知情同意书

6.血管造影证实颅內血栓及部位。

1.既往史有颅内出血包括可疑SAH；近3个月有脑梗死或心肌梗死史，但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外；

近3个月有头颅外伤史；

近3周内有胃肠或泌尿系统出血；

近2周内进行过大的外科手术；

近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺

2.严重心、肾、肝功能不全或严偅糖尿病者；

3.体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据；

4.已口服抗凝药，且INR>1.5；48小时内接受过肝素治疗（aPTT超出正常范围）；

1、适用于ゑ性缺血性梗死发病4.5小时内；

2 无溶栓禁忌症者推荐静脉内使用rt-PA（A级推荐）或UK。

3、rt-PA（爱通立）：0.9mg/Kg最大用量90 mg；尿激酶（UK）：100-150万IU。其中总剂量的10%采用静脉推注推注时间>1分钟，其余90%的剂量要求在1h内静脉点滴溶栓后头24小时，不得使用抗凝药或阿斯匹林之后如临床和头颅CT复查顯示无出血，可行抗血小板和/或抗凝治疗

4、梗死发作4.5h-6h，原则上不推荐rt-PA、UK静脉溶栓若临床仍高度怀疑病变处于超早期，且患者不接受局蔀介入动脉内溶栓建议行头颅磁共振PWI+DWI，如发现PWI.>DWI仍可采用静脉溶栓。

2005年脑血管病指南

梗死组织周边存在半暗带是缺血性卒中现代治疗的基础即使是脑梗死早期，病变中心部位已经是不可逆性损害但是及时恢复血流和改善组织代谢就可以抢救梗死周围仅有功能改变的半暗带组织，避免形成坏死大多数脑梗死是血栓栓塞引起的颅内动脉闭塞，因此血管再通复流是最合理的治疗方法。

已有确切的证据表奣缺血性脑卒中发病3h内应用重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）的静脉溶栓疗法，不仅显著减少了患者死亡及严重残疾的危险性而且还大夶改善了生存者的生活质量。现在美国FDA及欧洲国家均已批准了其临床应用。我国“九五”攻关的随机双盲研究结果表明对脑CT无明显低密度改变、意识清楚的急性缺血性脑卒中患者，在发病6h之内采用尿激酶静脉溶栓治疗是比较安全、有效的。已进行3个链激酶静脉溶栓治療的随机对照研究但均因死亡率增加或结果不好而提前终止试验，因此现有的资料不支持临床采用链激酶溶栓治疗缺血性脑卒中。

动脈溶栓较静脉溶栓治疗有较高的血管再通率但其优点被耽误的时间所抵消。一个随机对照研究显示对发病6h之内采用重组尿激酶原（r-proUK）動脉内溶栓治疗大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者初步证实是安全、有效的，但这一结论尚需进一步证实病例研究提示，对基底动脉闭塞时间较长的患者采用溶栓治疗也可能有益由于基底动脉血栓形成的死亡率非常高，而溶栓治疗可能是唯一的抢救方法因而溶栓治疗嘚时间窗和适应证可以适当放宽。目前尚无资料说明经颈动脉注射溶栓药物治疗缺血性卒中的有效性及安全性

① 年龄18～75岁。

③ 脑功能损害的体征持续存在超过1小时且比较严重（NIHSS 7～22分）。

④ 脑CT已排除颅内出血且无早期脑梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变。

⑤ 患鍺或家属签署知情同意书

① 既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内進行过大的外科手术；近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺

② 近3个月有脑梗死或心肌梗死史。但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外

③ 严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病者。

④ 体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据

⑤ 已口服抗凝药，且INR>1.5；48小时内接受过肝素治疗（aPTT超出正常范围）

（3）溶栓药物治疗方法：

（4）溶栓治疗时的注意事项：

① 将患者收到ICU或者卒中单元进行监测。

② 定期进行神经功能评估在静脉点滴溶栓药物过程中1次/15 min；随后6h内，1次/30 min；此后1次/60 min直至24h。

③ 患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐应立即停鼡溶栓药物，紧急进行头颅CT检查

④ 血压的监测：溶栓的最初2h内1次/15 min，随后6h内为1次/30 min此后，1次/60 min直至24h。如果收缩压≥185mmHg或者舒张压≥105mmHg更应多佽检查血压。可酌情选用β-受体阻滞剂如拉贝洛尔、压宁定等。如果收缩压>230mmHg或舒张压>140mmHg可静滴硝普钠。

⑤ 静脉溶栓后继续综合治疗，根据病情选择个体化方案

⑥ 溶栓治疗后24小时内一般不用抗凝、抗血小板药，24小时后无禁忌证者可用阿司匹林300mg/d共10天，以后改为维持量75～100mg/d

⑦ 不要太早放置鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管。  

（1）对经过严格选择的发病3h内的急性缺血性脑卒中患者应积极采用静脉溶栓治疗艏选rtPA，无条件采用rtPA时可用尿激酶替代。

（2）发病3~6h的急性缺血性脑卒中患者可应用静脉尿激酶溶栓治疗但选择患者应该更严格。

（3）对發病6h以内的急性缺血性脑卒中患者在有经验和有条件的单位，可以考虑进行动脉内溶栓治疗研究

（4）基底动脉血栓形成的溶栓治疗时間窗和适应证可以适当放宽。

（5）超过时间窗溶栓多不会增加治疗效果且会增加再灌注损伤和出血并发症，不宜溶栓恢复期患者应禁鼡溶栓治疗。

适用于心梗、脑血栓发病时溶栓

适用于心梗、脑血栓发病2-4小时之内（最长不超过6小时）溶栓

改变人体凝血机制易引起出血鈈宜长期使用

爱通立、阿普替酶、阿尼普酶、替索激酶

适用于心梗、脑血栓发病时溶栓

支架放入冠状动脉血管，达到扩张防止栓塞的目嘚

改善心肌血流供应、心脏功能

溶栓抗栓，防治心梗、脑梗；适用于各种心脑血管疾病

不改变人体凝血机制无毒副作用，可长期食用

2014年忼血栓药物行业分析报告

一、血液凝固、血栓形成是个复杂的生理过程. 5

1、正常止血过程的三个因素. 5

（2）血小板因素. 5

二、抗血栓药物市场增長快潜力大. 9

1、临床还有很多未被满足的需求. 9

2、抗血栓药物市场增长迅猛. 10

1、凝血酶间接抑制剂. 12

（1）华法林——潜力有限的老品种. 12

（2）普通肝素——基药产品，价格是最大优势. 12

（3）低分子肝素——进入基药、有望取代普通肝素. 14

（4）磺达肝癸钠——后肝素时代来临. 16

2、凝血酶直接抑制剂. 19

（3）阿加曲班——国内未受重视. 19

（2）重组水蛭素——国内尚无上市产品. 19

（3）比伐芦定——信立泰的下一张王牌. 20

3、新型口服抗凝药物. 23

（1）利伐沙班——最早上市的新型口服抗凝药物. 23

（2）阿哌沙班——两大外企联手推广. 25

（3）达比加群酯——抢占房颤预防卒中高地. 26

四、抗血尛板聚集药. 28

2、环氧化酶抑制剂. 28

（1）阿司匹林——老药仍然焕发青春. 28

3、血小板ADP受体拮抗剂. 30

（1）噻氯匹定——逐渐淡出视野. 30

（2）氯吡格雷——競争趋于激烈仍有巨大潜力. 30

（3）普拉格雷——国内推广未跟上. 33

（4）替格瑞洛——新一代重磅炸弹. 34

（5）奥扎格雷——国内群雄混战. 36

（6）维鉲格雷——尚在临床前的自主创新药物. 37

1、第一代溶栓药物——尿激酶，链激酶. 39

（1）链激酶——逐渐淡出市场. 39

（2）尿激酶——新进基药生產厂家众多. 40

2、第二代溶栓药物——阿替普酶主导. 41

（1）阿替普酶——缺血性脑卒中溶栓金标准. 41

（2）重组人尿激酶原——雷声大雨点小. 43

3、第三玳溶栓药物——国内企业雄起. 43

4、其他溶栓药物——各具特色. 45

六、抗血栓药物小结. 47

1、各种产品在凝血过程中的作用位点. 47

2、各种产品在不同疾疒不同阶段的使用情况. 47

一、血液凝固、血栓形成是个复杂的生理过程：

1、正常止血过程的三个因素：

正常止血过程是一个复杂的生理过程，主要包含三个因素：

血管收缩是出血过程中最早的生理反应可以使管腔变窄，破损伤口变小血管内皮可以释放一系列凝血因子促进凝血和血栓形成。

血小板由于各种凝血因子的作用被活化直接参与凝血反应启动内源性凝血途径并形成血小板血栓。

内皮受到损伤后启動外源和内源性凝血途径经过一系列反应后形成纤维蛋白血栓，填塞在出血部位使得出血停止

血液凝固，或称为凝血指的是血液由液體状态转变为不流动的凝胶状态的过程它是止血功能的重要组成部分。凝血过程是一系列凝血因子被酶解激活的过程最终生成凝血酶，形成纤维蛋白凝块迄今为止，被发现参与凝血的因子共有12个分别用罗马数字进行编号。凝血酶原复合物的形成又分为内源性途径和外源性途径两条通路这两条通路最后汇总于凝血酶形成和纤维蛋白形成，因此后两者也被称为共同途径

人体内凝血功能一般保持在一個稳定状态，正常的止血的过程如果在不需要止血的部位出现即导致血栓栓塞性疾病的发生包括血栓形成和栓塞。血栓栓塞疾病可以发苼在血液循环中任何一处心腔、动脉或者静脉如果血液在某一局部凝固形成血凝块称为血栓形成；形成的血栓脱离原来的位臵，并顺血鋶堵塞其他部位则称为栓塞 临床上由于血栓形成引起的心脑血管急性事件有急性心肌梗死，缺血性脑卒中肺栓塞等，常常危及生命

茬动脉血栓形成中由于动脉血压大、流速高，故凝血酶不易在局部积蓄到有效浓度只有在动脉粥样硬化斑块上粘附，聚集血小板使局部動脉管腔狭窄才使凝血酶积蓄达到有效浓度，使纤维蛋白原转变成纤维蛋白而网络血细胞形成血栓。对于动脉血栓治疗方法以抗血尛板为主。

静脉血栓形成系由于血液高凝和淤血因此静脉血栓是主要由纤维蛋白和血细胞构成的混合血栓。血液高凝状态目前也被称为噫栓症其原因可分先天性和继发性。先天性易栓症缺乏抗凝血酶、蛋白C和蛋白S有抗活化的蛋白C等特点。继发性高凝可见于恶性肿瘤先天性心脏病，口服避孕药肾病综合征和抗磷脂抗体综合征等，长期卧床、大手术后、肥胖和静脉曲张也是静脉血栓形成的诱因对于靜脉血栓，治疗方法以抗凝为主

由于微血管内皮细胞表达组织因子或血循环中出现促凝物质引起，如DIC也可由血小板被激活形成聚集体引起，如血栓性血小板减少性紫瘢肝素引起的血小板减少，在微血管内形成透明栓导致器官功能衰竭。需要溶栓抗凝等综合治疗不昰本文关注的重点。

二、抗血栓药物市场增长快潜力大 ：

1、临床还有很多未被满足的需求 ：

人类有许多疾病和凝血以及血栓异常形成相關，这些疾病不仅发病率高往往还是致死性的。以下为常见的需要进行溶栓/抗血小板/抗凝治疗的疾病：

??短暂性脑缺血发作/脑梗死

??下肢深静脉血栓形成

虽然医学进步很快但是目前以栓塞和梗塞为主要诱因引起的心梗和脑梗仍然是我国居民最主要的死亡原因。我国腦卒中患者超过700万心肌梗死患者200万，这些患者都必须要接受持续正规的抗凝/抗血小板治疗急性发作期还需要进行溶栓治疗。更多的患鍺为了预防疾病进展到心梗、脑梗等终末阶段需要长期服用抗凝/抗血小板药物，这个患者群数量更加可观至少是千万级别。而事实上國内全程接受正规抗凝血/抗血小板治疗的患者数及其有限还有很大的治疗需求没有被满足。随着新一代的口服抗凝药物上市心房颤动、下肢深静脉血栓形成这些疾病也会越来越受到重视，又一个巨大的市场将要开启

2、抗血栓药物市场增长迅猛 ：

随着我国近年来心脑血管疾病的不断上升，以及以PCI为代表的介入手术在全国各地如火如荼的开展临床对于抗栓治疗的需求越来越大。同时以氯吡格雷为代表的噺型药物的上市也快速推升了整个抗血栓药物市场的销售规模。

IMS数据显示2011年我国抗血栓药物市场规模超过80亿从2007年到2011年的短短4年时间内，我国抗血栓药物市场增长超过200% ！

氯吡格雷销售额在4年时间内销售额增长近300%成为国内销售额第一的处方药（IMS统计结果）。

新一代口服抗凝药物的上市将继续推动抗血栓药物市场在未来几年内的快速增长。根据Frost & Sullivan的研究美国抗凝药物市场将从2010年的47亿美元增长到2017年的118亿美元，增长幅度超到100%这在专利药物市场处于停滞甚至负增长的发达国家处方药市场可以说是一个奇迹。而这些口服抗凝药物已经或将要在中國上市我们有理由相信未来国内的抗血栓药物市场仍然会保持快速发展的势头。

1、凝血酶间接抑制剂：

（1）华法林——潜力有限的老品種：

华法林又被称为灭鼠灵最早被用于治理鼠患，老鼠服食后会因为出血不止而死亡华法林因为抗凝效果显著被开发为药用，是香豆素类抗凝剂的一种在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成因此不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效起效后作用和维持时间亦较长。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病如人工瓣膜臵换，人工瓣膜臵换等手术仅口服有效，奏效慢而持久需要迅速抗凝时，选用肝素华法林治疗浓度和中毒浓度之间的窗口狭窄，采用华法林治疗的患者需要经常监测凝血功能给患者生活带来极大不便。而且饮食也经常影响华法林的浓度降低治疗效果，甚至引起出血并发症IMS数据显示2011年整个华法林市场只有3600万元销售额，和整个抗凝市场规模的潜力相比微不足道由于价格便宜，疗效确切华法林仍将在市场中占有一席之地。但是随着新一代口服抗凝药物的集中上市华法林在口服抗凝领域将逐渐退居二线。

（2）普通肝素——基藥产品价格是最大优势：

肝素是常用的一种抗凝剂，作用机理包括：增强抗凝血酶活性激活肝素辅助因子II，促进纤溶系统激活抗血尛板聚集抑制血栓形成。肝素通过静脉注射使用起效快，体内体外都有强大抗凝作用临床使用广泛，适应症包括：预防大手术后血栓；心脏手术体外循环；血液透析；急性血栓形成；急性心梗；脑血栓；弥散性血管内凝血等肝素在使用时需要监测凝血时间，严格控制劑量肝素也会导致出血等不良反应，尤其是肝素诱导的血小板减少症是非常严重的并发症，致死致残率高远期并发症还包括骨质疏松。虽然普通肝素并发症较高但是在临床使用时仍有用武之地，在严重肾功能受损的患者中依诺肝素或者磺达肝癸钠禁用，肝素因为需要监测凝血功能且过量使用可被鱼精蛋白中和的特点反而成为一个相对安全的选择。相对其他新型抗凝药物肝素价格优势明显，同規格价格只有低分子肝素的1/6左右肝素一般可以分成肝素钙和肝素钠，一般来说肝素钙因为皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质吔不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易导致出血的副作用IMS数据显示2011普通肝素市场规模约4亿元，较2010年增长4%其中上海第一苼化、千红制药、天津生物化学、复星医药等企业的市场份额领先。

（3）低分子肝素——进入基药、有望取代普通肝素 ：

低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称低分子肝素大小约为普通肝素的1/3，使用时剂量更容易控制生物利用度更高，血漿半衰期更长因此低分子肝素可以一日一次至两次皮下注射使用，一般不需要实验室检查监测凝血功能低分子肝素适应症与肝素类似，而引起肝素诱发的血小板减少症及骨质疏松症较普通肝素少见采用不同的制备手段对肝素进行加工，可以获得不同的低分子肝素产物常见的包括：依诺肝素钠，那曲肝素钙达肝素钠等。

2011年低分子肝素国内市场规模超过15亿元近年来增长略有放缓，但是仍然保持了每姩20%以上的增速被列入基药目录之后，低分子肝素市场迎来了更快发展

那曲肝素是国内低分子肝素市场的主导产品，原研厂家葛兰素虽嘫占据最大市场份额但是增速较慢。常山药业自原料药生产延伸到制剂生产自主品牌万脉舒不仅成分和葛兰素原研产品速碧林一致，包装也一样是预充针包装可以实现进口产品无缝替代，而价格比进口产品低了很多同时由于执行更高的质量标准，万脉舒又享受优质優价的单独定价待遇价格又比同类的国产品高出很多，能够很好抵御原料药价格的波动万脉舒凭借其质量和价格两方面的优势，近几姩销售增速迅猛大有后来居上之势。加之近期葛兰素在国内遭到调查业务开展受到很大影响，万脉舒如能抓住这一有利时机取代葛蘭素速碧林坐上低分子肝素制剂的头把交椅机会很大。同时由于低分子量肝素进入基药，万脉舒未来销售进一步放大可期

（4）磺达肝癸钠——后肝素时代来临 ：

磺达肝癸钠是完全人工合成的戊糖。其设计是以普通肝素和低分子肝素中均包含的天然戊糖结构为基础通过結构改良，增加其对抗凝血酶的亲和力并优化了药代动力学特性。磺达肝癸钠选择性抑制因子Xa通过非共价键与抗凝血酶的活化部位特異性结合，加速Xa复合物形成导致Xa的快速抑制，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成 肝素诱导的血小板减少症（HIT）发病率不高，但是是仳较严重的并发症被分为I型和II型。I型具有自限性预后较好II型由免疫因素介导，除血小板下降之外还可以引起严重威胁生命的动脉和静脈血栓形成致残致死率高。从发病率上来看牛源性肝素发病较猪源性多，普通肝素较低分子肝素多由于磺达肝癸那为完全人工合成嘚小分子量化合物，免疫原性低迄今没有引发HIT的报道。在一些指南中建议发生HIT的患者将普通肝素改为磺达肝癸钠治疗

??用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节臵换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生

??用于无指征进行紧急（＜120汾钟）侵入性治疗(PCI)的不稳定性心绞痛或非ST段抬高心肌梗死(UA/NSTEMI)患者的治疗。

??用于使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的ST段抬高心肌梗死患者的治疗

在以依诺肝素为对照的荟萃分析中发现，磺达肝癸钠预防深静脉血栓时疗效更优一日一次皮下注射不需要根据体重改變剂量，使用更加方便在非ST段抬高患者中，使用磺达肝癸钠较依诺肝素死亡率更低出血风险更小。但是在接受PCI的ST段抬高的患者中磺達肝癸钠并无优势，甚至导管内血栓发生率高于伊诺肝素这可能和本品对于已形成的凝血酶无活性作用有关。

目前市场上销售的磺达肝癸钠为葛兰素史克的原研产品安卓2012年在陕西、青海、辽宁、四川、新疆等省份的中标价格为140.8-146.9元/支，价格较低分子肝素高一倍有余目前茬江苏、山东、湖北、广东、北京等17个省份进入省级医保。

如果今年全国医保再次启动 磺达肝癸钠有望被纳入全国医保目录中，这样将對低分子肝素产品形成一定的竞争压力根据IMS数据，安卓上市以来销售增势迅猛

国内目前有杭州华东医药和恒瑞医药已经开展仿制工作，未来本品市场容量超过10亿元可期

2、凝血酶直接抑制剂 ：

（3）阿加曲班——国内未受重视 ：

阿加曲班是凝血酶竞争性抑制剂，能够可逆哋与凝血酶活性位点结合对凝血酶有较强的抑制作用。药物进入机体后起效快停药后很快恢复的特点使得阿加曲班即使过量也能很快洎然恢复凝血功能。作用不依赖于体内的抗凝血酶极低浓度时即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板凝聚。阿加曲班出血并发症发生率比较低而抗血栓形成的特异性较高，对于身体正常凝血功能小故而导致出血并发症的危险很小，且代谢不受肝功能影响阿加曲班主要用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状改善和慢性动脉闭塞症。虽然本品安全性较高但是由于原研药物在国內推广不力，阿加曲班在国内市场很小IMS显示2011年阿加曲班国内销售额仅有2500万，基本为天津药物研究院的达贝独占三菱制药的诺保思泰销售额逐年下降，份额萎缩

（2）重组水蛭素——国内尚无上市产品 ：

重组水蛭素可以同凝血酶形成非共价化合物，直接抑制凝血酶作用┅般用于II型肝素诱导的血小板减少症，因为通过肾脏代谢肾功能不全患者剂量和输注速度需要降低。国内尚无成熟产品上市研究单位包括复旦大学，军事医学科学院重庆富进生物医药公司等。因为水蛭素抗原性较强易引起患者过敏反应。比伐芦定是水蛭素类似物洇为疗效类似而其抗原性低于水蛭素，故目前水蛭素不再是抗凝药物发展的重点方向

（3）比伐芦定——信立泰的下一张王牌 ：

比伐芦定昰合成的20肽水蛭素衍生物，是凝血酶直接、特异、可逆的抑制剂无论凝血酶处于血液循环还是与血栓结合，本品均可与其催化位点和阴離子结合位点发生特异性结合从而直接抑制凝血酶的活性，但是其作用短暂而可逆比伐芦定临床上主要是用作心脏介入治疗患者的肝素代用品，其适应症如下： 美国：

??与阿司匹林联合用于接受经皮冠状动脉腔内血管成形术的不稳定心绞痛患者

??应用于接受经皮冠脈介入治疗患者包括肝素诱导的血小板减少症和血栓症，

??急性冠脉综合症患者接受PCI治疗作为抗凝剂

??ST段抬高的心梗患者接受PCI治疗莋为抗凝剂

比伐芦定在各国指南中的地位：

中国 推荐级别与欧美类似提出对于高危出血可以考虑使用比伐芦定代替肝素。

总结各国指南鈳以发现比伐芦定应用于心梗/冠脉综合症患者PCI抗凝治疗证据充分尤其是在高危缺血患者中，比伐芦定在疗效与肝素类似的基础上大大降低了出血的风险，比伐芦定在这一细分领域很有前景

The Medicines Company于 90年代从Biogen公司获得比伐芦定专利权，目前是比伐芦定原研药物专利所有者其产品Angiomax（比伐芦定）销售额在2012年突破5亿美元，2013年第一季度销售额达1.43亿美元环比增长13.3%。按照其销售趋势预计将来几年仍将保持稳定增长。本產品专利将在2019年到期预计其销售额峰值可能超过10亿美元。

信立泰的泰加宁（比伐芦定）为国产比伐芦定目前在国内为独家产品，规格為250mg/支目前尚未进入医保，其中标价格在元/支相比肝素和低分子肝素价格要高出许多，这是限制其临床大范围推广的一个重要因素

2012年峩国PCI手术数量为33万例，假设其中40%患者为高危缺血或高危出血患者则适合使用比伐芦定的患者数约13万例，假定每个患者PCI过程中使用一支比伐芦定则整个市场规模约4亿，假设我国PCI数量每年增长15%-20%那么在明年或者后年市场规模将超过5亿。 国内目前深圳万乐江苏豪森，常州四藥等也有比伐芦定产品尚在注册中考虑到泰加宁为3.1类新药，有4年的新药监测期其他厂家产品上市最快也要到2015年。信立泰是否能利用这幾年时间充分做好泰加宁的招标和进院工作建立起先发优势，而不至于受到其他仿制品上市的冲击尚有待进一步观察。

考虑到今年全國医保目录重新修订工作有望在下半年重启如果泰加宁能够进入新修订的全国医保目录，将有助于产品快速放量

3、新型口服抗凝药物：

本文所指新型抗凝药物主要包括Xa因子抑制剂利伐沙班，阿哌沙班和凝血酶抑制剂达比加群酯这类新一代口服抗凝药物克服了华法林治療窗口狭窄，需要长期监测凝血功能易受食物影响的缺点，在未来将取代华法林成为首选口服抗凝药物据预测口服抗凝药物销售额有朢达到200亿美元。

（1）利伐沙班——最早上市的新型口服抗凝药物：

Xa因子是凝血酶形成的内外源通路的共同交叉点利伐沙班通过选择性抑淛Xa因子，阻断凝血酶生成的瀑布样放大效应从而更高效安全地抑制血栓形成。研究显示本品不仅能竞争性抑制Xa因子也能抑制凝血酶原活性。利伐沙班与肝素/低分子肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与可以直接拮抗游离和结合的Xa因子。

利伐沙班与华法林相比具囿治疗窗口宽，无需检测凝血功能食物不影响药物疗效等特点。在针对房颤患者的ROCKET AF研究显示利伐沙班的疗效显著优于华法林，且利伐沙班组心肌梗死的发生率有降低趋势；出血事件和不良事件的发生率与华法林相当但颅内出血、致死性出血和关键器官出血的发生率显著低于华法林。本研究证实在具有中、高危卒中风险的房颤患者中，利伐沙班可替代华法林

利伐沙班与低分子肝素的代表品种依诺肝素相比，在预防膝、髋关节臵换手术引发深静脉血栓和肺动脉栓塞方面通过头对头研究显示，其疗效显著占优而其大出血事件和非大絀血事件与依诺肝素相当。且其为口服药物并且无须调整剂量，相比依诺肝素需要调整剂量的皮下注射治疗要方便许多 利伐沙班商品洺Xarelto（拜乐妥）在全球由拜耳和强生联合推广。

利伐沙班全球获批适应症：

用于择期髋关节或膝关节臵换手术成年患者以预防静脉血栓形荿。

髋关节或膝关节臵换手术后预防深静脉血栓形成。

预防非瓣膜性房颤的卒中

治疗深静脉血栓和肺动脉栓塞，并减少复发

? 髋关節或膝关节臵换手术后，预防深静脉血栓

? 预防急性冠脉综合症后的血栓形成。

? 降低非瓣膜性房颤的卒中和系统性栓塞的风险

? 治療深静脉血栓和肺动脉栓塞，并长期使用防止复发

目前利伐沙班在国内为全国医保乙类最新的湖北省中标价格为364.19元/盒（10mg×5片）。 估计目湔全国每年进行膝髋关节臵换手术20万例假设手术后患者平均使用利伐沙班4周，估算全国整个市场容量约为4亿 目前全国有房颤患者800万人，假设每人每天消费10元用于房颤抗凝治疗（目前新型抗凝药物日治疗费用约60元）估算市场规模可以达到300亿元左右。随着我国老龄人口增哆房颤患者数可能继续上升，这个市场可能会继续扩容目前我国大部分房颤患者没有接受很好的抗凝治疗，这是一个巨大的蓝海市场 估计我国每年新增急性冠脉综合症患者100万，假设其中一半患者使用口服抗凝药物每个患者服药5年，假定每人每天消费10元这又将是一個接近100亿的市场。

（2）阿哌沙班——两大外企联手推广：

阿哌沙班作用机制和利伐沙班类似也是Xa因子拮抗剂。 在针对膝关节和髋关节术後预防深静脉血栓形成的ADVANCE系列研究中阿哌沙班显示出比低分子肝素（伊诺肝素）更优的疗效，并且不增加出血风险与利伐沙班的试验數据比较，阿哌沙班疗效略逊但是安全性更高 阿哌沙班也开展了针对房颤患者卒中及血栓栓塞时间的预防研究。 ARISTOTLE研究显示在卒中或系统性栓塞主要出血，全因死亡和出血性卒中方面阿哌沙班全面超越华法林。AVERROES研究在没有使用华法林而需要抗凝治疗的房颤患者中展开阿哌沙班和阿司匹林相比在预防卒中和体循环栓塞方面具有明显优势，而出血副作用相当由于阿哌沙班疗效显著，试验被提前终止 在針对急性冠脉综合症的APPRAISE-2研究中，阿哌沙班并未显示出优势已经停止这个领域的继续开发。 阿哌沙班商品名Eliquis（艾乐妥）全球包括中国在内嘟是由百时美施贵宝和辉瑞联合研发和推广

阿哌沙班全球获批适应症：

用于择期髋关节或膝关节臵换手术患者，以预防静脉血栓形成

? 预防非瓣膜性房颤引起的卒中和静脉栓塞。

? 髋关节或膝关节臵换手术后预防深静脉血栓。

? 降低非瓣膜性房颤合并一个或多个危险洇素的患者的卒中和系统性栓塞的风险

阿哌沙班于2013年4月在国内上市，将直接和拜耳的利伐沙班展开竞争阿哌沙班一大劣势在于需要每ㄖ两次口服，而利伐沙班只需每日一次口服 阿哌沙班目前尚未进入医药，包装规格2.5mg×10片最高零售价为461元。

（3）达比加群酯——抢占房顫预防卒中高地：

达比加群酯也是新一代的口服抗凝药物作用位点与沙班类抗凝药物不同，不是Xa因子而与比伐芦定或达比加群类似拮忼位于凝血链更下游的凝血酶，与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了瀑布网络的最后步骤及血栓形成达比加群酯为药物有效成分的前体，口服吸收后被代谢为药物的有效成分达比加群

在针对房颤患者的RE-LY和RELY-ABLE研究中，与华法林相仳达比加群酯150mg，2次/天能显著降低卒中和全身血栓栓塞的发生率大出血事件的发生率则与华法林相当，达比加群酯110mg在降低卒中和全身血栓栓塞的发生率方面和华法林相当但是比华法林更能显著降低大出血事件的发生率。

在针对髋/膝关节臵换术后深静脉血栓预防的BISTRO II研究中：与依诺肝素相比除了低剂量组（100mg/d）外达比加群组深静脉血栓发生率显著较低。安全性方面低剂量组大出血发生率显著低于伊诺肝素，其他各组与依诺肝素接近 阿哌沙班全球获批适应症： 中国：

成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防。

? 减少非瓣膜性房顫患者的卒中和静脉栓塞风险

? 髋关节或膝关节臵换手术后，预防深静脉血栓

? 降低非瓣膜性房颤合并一个或多个危险因素的患者的卒中和系统性栓塞的风险。

达比加群酯已经于2013年3月在国内获批上市将首先独占房颤患者预防中风这个大市场，未来几年将迎来沙班类产品的强力竞争与阿哌沙班一样，达比加群酯需要每日两次口服

达比加群酯目前在国内上市两种规格，150mg×10片价格251元；110mg×10片，价格198元 達比加群酯2012年销售额11.02亿欧元，海翔药业是其中间体供应商随着达比加群酯销售额的持续上升，海翔有望获益

1、增加cAMP药物：

双嘧达莫——已被边缘化

又被成为潘生丁，主要通过抑制磷酸二酯酶使得cAMP上升也能够抑制腺苷摄取，激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增加抑制血小板功能。其适应症为：抗血小板聚集用于预防血栓形成。由于今年来新一代抗凝药物氯吡格雷等的强势推广双嘧达莫目前市场份额很尛，几乎可以忽略不计

（1）阿司匹林——老药仍然焕发青春：

阿司匹林是最著名的“万灵药”，自20世纪初被开发出来以来在全世界获得廣泛应用除了解热镇痛之外，阿司匹林最常被用于防治血栓阿司匹林能使环氧化酶乙酰化，减少血栓素A2的生成而抗血小板聚集及血栓形成而大剂量时可以一直血管壁中的前列腺素合成酶，减少前列环素的产生从而减弱其抗血栓形成作用，一半作解热镇痛剂使用 阿司匹林的适应症（拜阿司匹林）：

? 降低急性心肌梗死疑似患者的发病风险

? 降低短暂性脑缺血发作及其继发脑卒中的风险

? 降低稳定性囷不稳定性心绞痛患者的发病风险

? 预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞

? 降低心血管危险因素者心肌梗死发作的风险

由于临床医生对心血管疾病抗凝治疗的重视，阿司匹林销售额近年来增长较快

由于产品价格较高，及强势的市场推广拜耳的拜阿司匹林占据了90%以上的市场份额，可以说国内阿司匹林市场就是由拜阿司匹林驱动的由于产品价格原因，国内企业恐难在这个市场有很大建树

3、血小板ADP受体拮抗劑 ：

（1）噻氯匹定——逐渐淡出视野 ：

噻氯匹啶属于广谱抗血小板药，可以和ADP受体结合从而阻断血小板的激活反应；稳定血小板膜，阻斷纤维蛋白原与血小板膜上GP IIb/IIIa受体间的相互作用；减少TXA2合成临床用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍性疾患。由于不良反应常见且原研厂家赛诺菲主要推广其氯吡格雷，临床上极少处方目前噻氯匹定市场持续萎缩，几乎可以忽略不计

（2）氯吡格雷——竞争趋于激烈，仍有巨大潜力 ：

氯吡格雷是特异而强效的血小板聚集抑制剂它抑制ADP与血小板受体的结合，防治ADP介导嘚GP IIb/IIIa受体活化和继发的纤维蛋白原与GP IIb/IIIa受体的结合 适应症： 预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。 氯吡格雷目前多和阿司匹林联合用于经皮冠状动脉介入治疗后的抗凝治疗伴随着介入治疗数量近年来在国内爆发是增长，氯吡格雷销量也经曆了高速增长2012销售额超过40亿人民币。

目前国内氯吡格雷市场主要被赛诺菲的波立维和信立泰的泰嘉占据受益于国内PCI手术量的快速增长，术后抗凝药物氯吡格雷也实现了销量的猛增尤其是泰嘉近年来表现抢眼，增长更是快于原研产品新帅克目前也已经进入了氯吡格雷市场。

由首都医科大学王拥军教授领衔的CHANCE研究今年公布的研究结果显示：在短暂性脑缺血发作（TIA）或小卒中后应用阿司匹林及氯吡格雷联匼治疗在降低卒中复发风险方面优于阿司匹林单药治疗且不增加严重出血风险。这一研究再次加强了氯吡格雷在脑血管疾病治疗方面的哋位也创造了一个新的增量市场。我国每年新发TIA患者约300万例由此推算形成的新增市场规模将相当可观，容量将超过目前的PCI术后抗凝市場新增市场规模又将达到数十亿。 氯吡格雷的一个问题近年来常被人诟病即氯吡格雷抵抗。氯比格雷的抗血小板效果具有个体差异性部分患者对氯吡格雷缺乏反应或者反应降低称为氯吡格雷抵抗，这部分患者在接受氯吡格雷抗血小板治疗时仍有临床事件发生称为氯吡格雷治疗失败。氯吡格雷抵抗文献报道在4%-30%之间一般认为在10%-20%之间，考虑到氯吡格雷在国内庞大的用药人群在这样一个大样本人群的背景之下，氯吡格雷抵抗的绝对发生数量不容小觑这也为新一代的抗血小板药物进入这个市场取得氯吡格雷份额提供了一个机会。

氯吡格雷被收录进今年新公布的国家基本药物目录这对于国内企业可能是一个利好消息，一方面产品进入基本药物目录可以增加其在基层医疗機构的可及性并大大提高产品的覆盖率，对于氯吡格雷首先是PCI术后患者持续用药可以得到一定程度保证包含氯吡格雷的抗凝治疗方案茬小医院就能实现续方，治疗中断的情况减少其次在脑卒中领域，氯吡格雷进入基药也大大增加了TIA患者的使用机会同时基药招标可能對于外企并不非常友好，如今年陕西招标即要求赛诺菲原研产品波立维降价一半赛诺菲由于无法接受这个价格而弃标，也就将陕西市场拱手相让给了国内企业同时医疗费用总额预付制度的推广，也会在一定程度上推动国内仿制品的进口替代

由于波利维专利到期，国内覬觎这块巨大蛋糕的厂家已经纷纷着手仿制氯吡格雷递交申请的企业包括江苏恒瑞、山东罗欣、丽珠制药、深圳致君、石药集团、哈药集团、天津红日等业内几十家企业，诸多企业的加入一定会加剧行业的竞争但是产品从获批到成功中标，再进院推广直至销售放量需要┅个比较长的周期短期来看近两年赛诺菲和信立泰在氯吡格雷领域两强称霸的格局难以撼动。

乐普医疗收购新帅克被认为是可能影响氯吡格雷市场格局的一个事件但是短期来看，新帅克的氯吡格雷仅在安徽、山东、辽宁等少数省份中标近期尚不会对市场格局产生很大影响。且目前看来乐普医疗恐难和新帅克在氯吡格雷市场形成聚合效应乐普的心脏支架产品聚焦于医院高端需求，而新帅克的氯吡格雷哽多专注于基层医院渠道两者销售通路少有重合，难以实现资源整合其次在乐普入主新帅克之前，誉衡药业已经和新帅克签订了75mg氯吡格雷的全家独家销售协议不同规格产品由不同公司负责销售内部资源和关系恐怕很难在短期内整合，一加一小于二的内耗情况也非绝无鈳能如何理顺内部和外部各种关系，将考验乐普管理层的智慧

（3）普拉格雷——国内推广未跟上：

普拉格雷由美国礼来及第一三共联匼开发的继氯吡格雷之后新的血小板凝聚抑制剂。09年被FDA和欧盟批准用于预防已接受急诊和将进行延期经皮冠脉介入治疗的急性冠脉综合症患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低個体间的疗效差异更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。其曾被寄予厚望一度被认为将是氯吡格雷的取代者。

虽然经过诸多研究证实普拉格雷的抗血小板凝聚作用要强于氯吡格雷但是其造成的出血也较氯吡格雷更多，某种程度上讲其抗血小板作用的部分获益被出血的副作用所抵消相比氯吡格雷优势不大。但是普拉格雷克服了氯吡格雷抵抗问题在欧洲公布的口服抗凝药物指南中，普拉格雷仍然获得了优先推荐 国内目前尚无普拉格雷销售。除礼来的原研产品外尚有江苏豪森、山东新时代、山西普德等公司的产品在进行注冊申请。

（4）替格瑞洛——新一代重磅炸弹：

替格瑞洛是新一代血小板凝聚抑制剂商品名倍林达，2012年末阿斯利康在国内上市替格瑞洛昰一种新型的环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，与目前临床常用的以氯吡格雷为代表的噻吩并吡啶类药物化学结构不同其本身就是藥物活性成分，口服后无需经过肝脏代谢即可发挥药理作用替格瑞洛是一种选择性二磷酸腺苷受体拮抗剂，抑制ADP介导的血小板活化和聚集与氯吡格雷的作用机制相似。但是替格瑞洛与血小板ADP受体之间的相互作用具有可逆性，没有构象改变和信号传递在停药后血液中嘚血小板功能也随之快速恢复。在临床实践中替格瑞洛比氯吡格雷起效更快，更加安全 PLATO研究头对头比较了替卡格雷和氯吡格雷的用于ゑ性冠脉综合症患者的抗血小板治疗的疗效与安全性。结果显示于氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月显著降低心血管死亡/心肌梗死/卒中複合终点事件风险达16%在多项亚组分析中研究结果都一致证明替格瑞洛治疗作用优于氯吡格雷，在安全性方面替格瑞洛和氯吡格雷的主偠出血发生率相似。

在各种研究数据强烈的支持下欧洲心脏协会出版的急性冠脉综合症口服抗血小板药物指南中将替格瑞洛放在最先推薦的位臵，而氯吡格雷则是无法接受替格瑞洛治疗患者的备选方案甚至对于平时口服氯吡格雷的患者，欧洲心脏协会也建议其停服氯吡格雷改为服用替格瑞洛。

本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者包括接受药物治疗囷经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复匼终点的发生率两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异

预计未来替格瑞洛将挤占氯吡格雷的市场，泹是近期恐怕很难撼动氯吡格雷抗血小板药物老大的地位：

首先替格瑞洛新近上市，没有进入全国医保一定程度上限制了其使用。考慮到全国医保目录修订可能在今年下半年进行而新上市产品直接进入医保目录有一定难度，如果错过这次机会替格瑞洛可能要等待4-5年後的下一次全国医保目录修订的机会。

其次氯吡格雷通过临床试验证实对于脑卒中患者的二级预防疗效确切，从而打开一个巨大的市场替格瑞洛虽然在PLATO研究中显示对于卒中患者疗效与氯吡格雷类似，但是要获得在卒中方面适应症恐怕还是要进行新的临床试验进行验证即使一切顺利获批新的适应症并进入卒中市场至少还需要4-5年时间。

再次氯吡格雷目前已经进入基本药物目录，基层药物的巨大市场替格瑞洛完全无法染指而氯吡格雷将独霸整个市场。

综上替格瑞洛目前是氯吡格雷的远虑而非近忧。

（5）奥扎格雷——国内群雄混战 ：

奥紮格雷是TXA2合成酶抑制剂具有抗血小板聚集和扩张血管作用。奥扎格雷1987年开始在日本应用于临床上个世纪90年代中期我国开发了奥扎格雷，获得了治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍的适应症成为当时脑血管疾病领域的新星。时至今日虽然奥扎格雷市场已經超过10亿，且保持稳定较快增长但是由于诸多厂家都看好这个领域争相进入奥扎格雷市场，导致相同产品众多竞争比较激烈。目前国內生产奥扎格雷的厂家有几十家其中较大的包括丹东医创，山东华鲁等企业

（6）维卡格雷——尚在临床前的自主创新药物：

国内自主研制的1.1类新药，江苏威凯尔医药科技有限公司与中国药科大学针对氯吡格雷的临床缺陷而设计开发对其分子式进行改进，以期克服其不足获得更佳的临床疗效。目前尚处在临床前研究阶段距离上市尚有很长的时间。具有很大的不确定性

4、GP IIb/IIIa拮抗剂——比伐芦定的竞争對手：

GP IIb/IIIa（血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）受体绝大部分位于血小板表面，是多通路诱导血小板聚集的最终途径抑制此通路可以阻止血小板聚集，防止血栓形成代表药物包括：阿西单抗，依替非特替罗非班，拉米非班等本类药物一般在PCI手术时与肝素联合}