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&&&P450的选择性底物及抑制剂对人的Ⅱ相药物代谢酶UGT五种亚型的抑制研究
P450的选择性底物及抑制剂对人的Ⅱ相药物代谢酶UGT五种亚型的抑制研究
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value="葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)，是人体中的重要的Ⅱ相药物代谢酶。它们主要负责内源性及外源性化合物在体内的清除及排出。某些葡萄糖醛酸转移酶介导的结合反应具有生物活性，并且有可能引起药物相互作用。Ⅰ相药物代谢酶P450，不仅负责80％上市药物的代谢及清除，同时也是药物相互作用的主要原因之一。目前，为了临床上的用药安全，对P450引起的药物相互作用进行了广泛的体外研究，并且有一系列的化合物被认为是P450酶系的选择性的底物和抑制剂。但是，对于Ⅱ相药物代谢酶，尤其是UGTs，药物相互作用的研究没有引起重视。Ⅰ相药物代谢酶P450的选择性底物及抑制剂对于UGTs的抑制作用也没有全面的研究。　　
在本研究中，我们对葡萄糖醛酸转移酶的五种亚型(UGT1A1，1A4，1A6，2B7，和2B10)进行了体外表达。同时，还研究了20种化合物(均是P450的选择性底物或抑制剂)对这五种亚型的抑制作用。结果显示，虽然有部分化合物对五种亚型的抑制IC50值均超过300μM，一些化合物却表现了较强的抑制活性。例如α-Naphthoflavone,Paclitaxel,Midazolam,Cyclosporine A，和Ketoconazole，他们的抑制IC50值在4.1-26μM。尤其是Ketoconazole对UGT1A1介导的β-Estradiol糖苷化反应和Paclitaxel对UGT1A4介导的Midazolam的糖苷化反应的抑制活性极强，抑制IC50值甚至都在4μM左右，这与它们在临床上给药的最大血药浓度相仿。另外，Bupropion，Tolbutamide和Testosterone对UGTs的抑制IC50值与他们作为P450的底物所产生的Km值是在一个数量范围内的。这些都有可能产生相互作用。同时，我们还研究了UGTs的酶动力学性质，大多数符合米氏方程。UGT1A1的抑制动力学也在本论文中进行了研究。"/>
葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)，是人体中的重要的Ⅱ相药物代谢酶。它们主要负责内源性及外源性化合物在体内的清除及排出。某些葡萄糖醛酸转移酶介导的结合反应具有生物活性，并且有可能引起药物相互作用。Ⅰ相药物代谢酶P450，不仅负责80％上市药物的代谢及清除，同时也是药物相互作用的主要原因之一。目前，为了临床上的用药安全，对P450引起的药物相互作用进行了广泛的体外研究，并且有一系列的化合物被认为是P450酶系的选择性的底物和抑制剂。但是，对于Ⅱ相药物代谢酶，尤其是UGTs，药物相互作用的研究没有引起重视。Ⅰ相药物代谢酶P450的选择性底物及抑制剂对于UGTs的抑制作用也没有全面的研究。　　
在本研究中，我们对葡萄糖醛酸转移酶的五种亚型(UGT1A1，1A4，1A6，2B7，和2B10)进行了体外表达。同时，还研究了20种化合物(均是P450的选择性底物或抑制剂)对这五种亚型的抑制作用。结果显示，虽然有部分化合物对五种亚型的抑制IC50值均超过300μM，一些化合物却表现了较强的抑制活性。例如α-Naphthoflavone,Paclitaxel,Midazolam,Cyclosporine A，和Ketoconazole，他们的抑制IC50值在4.1-26μM。尤其是Ketoconazole对UGT1A1介导的β-Estradiol糖苷化反应和Paclitaxel对UGT1A4介导的Midazolam的糖苷化反应的抑制活性极强，抑制IC50值甚至都在4μM左右，这与它们在临床上给药的最大血药浓度相仿。另外，Bupropion，Tolbutamide和Testosterone对UGTs的抑制IC50值与他们作为P450的底物所产生的Km值是在一个数量范围内的。这些都有可能产生相互作用。同时，我们还研究了UGTs的酶动力学性质，大多数符合米氏方程。UGT1A1的抑制动力学也在本论文中进行了研究。
摘要： 葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)，是人体中的重要的Ⅱ相药物代谢酶。它们主要负责内源性及外源性化合物在体内的清除及排出。某些葡萄糖醛酸转移酶介导的结合反应具有生物活性，并且有可能引起药物相互作用。Ⅰ相药物代谢酶P450，不仅负责80％上市药物的代谢及清除，同时也是药物相互作用的主要原因之一。目前，为了临床上的用药安全，对P450引起的药物相互作用进行了广泛的体外研...&&
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特异性亚型抑制剂
PPAR抑制剂（24）
Rosiglitazone maleate是一种噻唑烷二酮类抗高血糖药，是PPARγ的高亲和、选择性的激动剂，IC50为42 nM。
Effect of rosiglitazone (RSG) treatment on neutrophil shift toward an N2 phenotype.Representative photomicrographs showing Ym1 (green) and neutrophils (red) double immunostaining 24 (upper) and 48 hours (lower) after permanent middle cerebral artery occlusion (pMCAO) in vehicle (VEH)- or RSG-treated mice.
Rosiglitazone是有效的降糖药，也是有效的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，在大鼠，3T3-L1和人体脂肪细胞中IC50分别为12，4和9 nM。Rosiglitazone是PPAR-gamma的配体，对PPAR-alpha没有结合力。
GW9662是一种选择性PPAR拮抗剂，作用于PPARγ，无细胞试验中IC50为3.3 nM，在细胞中作用于PPARγ比作用于PPARα和PPARδ的功能选择性强10到600倍。
Quantitative PCR analysis of Ucp1 expression in the adipocytes treated with (f) inhibitors of B-Raf (B-Rafi) and RAC1 (Rac1i). (c) Representative western blot analysis of ERK, P38, and AKT pathways in primary inguinal adipocytes.
T0070907是一种有效的，选择性PPARγ抑制剂，无细胞试验中IC50为1 nM，比作用于PPARα和PPARδ选择性高800倍以上。
PPARγ mRNA expression and activated PPARγ in nuclear extraction in monocytes after treatment with 10 μM atorvastatin for 24 h in the presence or absence of T nM) or rosiglitazone (100 nM).§P<0.05 for atorvastatin versus vehicle. *P<0.05 for atorvastatin plus the indicated chemicals versus atorvastatin.
Pioglitazone 是一种选择性过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ) 激动剂， 用于治疗糖尿病。是全长hPPARα的弱激活剂，对全长hPPARδ没有作用。
PPAR& activation, but not PPAR& activation, increases &-klotho expression and FGF21 signaling. Protein (A) levels of &-klotho in hepatocytes after stimulation with or without 20&M Wy14643/Pioglitazone/Rosiglitazone for 24h
Harmine is an alkaloid of the β-carboline family that regulates PPARγ expression through inhibition of the Wnt signaling pathway. It also selectively binds to MAO-A and reversibly inhibits monoamine oxidase A (MAO-A) but not the variant MAO-B.
Bavachinina ia a novel natural pan-PPAR agonist from the fruit of the traditional Chinese glucose-lowering herb malaytea scurfpea. It shows stronger activities with PPAR-γ than with PPAR-α and PPAR-β/δ (EC50 = 0.74 μmol/l, 4.00 μmol/l and 8.07 μmol/l in 293T cells, respectively).
Glabridin, one of the active phytochemicals in licorice extract, binds to and activates the ligand binding domain of PPARγ, as well as the full length receptor. It is also a GABAA receptor positive modulator promoting fatty acid oxidation and improving learning and memory.
Phytol, a diterpene alcohol from chlorophyll widely used as a food additive and in medicinal fields, shows antinociceptive and antioxidant activities as well as anti-inflammatory and antiallergic effects. It is a specific activator of PPARα.
Elafibranor是PPAR-alpha和PPAR-δ的激动剂，改善胰岛素敏感度、有益于葡萄糖稳态、脂质代谢并减少炎症。
WY-14643 (Pirinixic Acid)是一种有效的过氧化物酶体增殖子和PPARα激活剂，EC50为1.5 μM。
(A) Acot1 mRNA following adenovirus treatments and 0.1% Wy-14643 supplementation (n=7-9). (B) H&E staining shows that Wy-14643 reduced and normalized lipid droplet accumulation in the Acot1 knockdown treatment group.
GSK3787是一种选择性的，不可逆PPARδ拮抗剂，pIC50为6.6，对hPPARα和hPPARγ没有亲和力。
PPARβ/δ activation protects against corticosterone-induced astrocyte damage. (a) Astrocytes treated with Cort at concentrations of 1, 10, and 100 μM( n = 4; F = 329.412 > F0.01 (3, 12); **P
F 0.01 (4, 20); **P < 0.01 vs. C #P
F0.01 (3, 12); **P < 0.01 vs. C ##P < 0.01 vs. C ++P < 0.01 vs. GW group); (d) MTT assay performed 24 hours after treatment with GSK (0.1, 1, and 10 μM) (n = 4; F = 1.659
0.05 vs. Con group); (e) PPARβ/δ expression levels measured by RT-qPCR (n = 4; F = 27.018 > F0.01 (3, 12); **P < 0.01 vs. C #P < 0.05 vs. C +P
F0.01 (3, 12); **P < 0.01vs. C ##P < 0.01 vs. C +P < 0.05 vs. GW group). Groups were compared using 1-way ANOVA with post hoc Tukey’s multiple comparisons test. Each data point represents the mean ± SEM. Con, C Cort, C GW, GW0742; GSK, GSK3787.
GW0742是一种有效的，选择性PPARβ/δ激动剂，IC50为1 nM，比作用于hPPARα和hPPARγ选择性高1000倍。
(b) Western blotting used to analyze the expression of caspase-12. The caspase-12 levels were quantified and normalized to the GAPDH levels (n=6; F=23.785>F0.01(3, 20); **P < 0.01 vs. C ##P < 0.01 vs. C ++P F0.01(3, 12); **P < 0.01 vs. C #P < 0.05 vs. C +P < 0.05 vs. GW group). Groups were compared using 1-way ANOVA with post hoc Tukey's multiple comparisons test. The data are presented as the mean ± SEM. Con, C Cort, C GW, GW0742; GSK, GSK3787
Gemfibrozil 是一种降低血脂水平的化合物。
Ciprofibrate是一种过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂。
Bezafibrate 是第一个临床测试的双重pan-peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)（过氧化物酶体增殖物激活受体）联合激动剂。
Clofibric acid 是PPARα激动剂，是一种降血脂剂。
Fenofibrate
是一种Fibrate类化合物，是纤维酸衍生物。
E. The mTOR-lipin1-SREBP1 pathway in the liver of the Rab8af/f and Rab8a-mKO female mice gavaged with fenofibrate (25 mg/kg) or vehicle (H2O) for 8 days. F. mRNA expression of key genes in lipid metabolism in the liver of the Rab8af/f and Rab8a-mKO female mice gavaged with fenofibrate or vehicle for 8 days. n = 4-6. Statistical analyses were carried out using two-way ANOVA. * indicates p <0.05. n.s., not significant.
Rosiglitazone HCl是一种降血糖药物，通过在脂肪细胞中与PPAR受体结合而刺激胰岛素分泌。
AZ6102是有效的TNKS1/2抑制剂，选择性比作用于其他PARP家族的激酶高100倍，其在DLD-1细胞中抑制Wnt信号通路（IC50为5 nM）。
Troglitazone是PPAR的有效激动剂，PPAR是配体激活的转录因，可参与调解细胞分化和生长。
FH535是一种Wnt/β-catenin信号传导抑制剂，同时也是PPARγ和PPARδ的双重拮抗剂。
BrdU assay was used to detect the proliferation level of cells in four groups: the control group, FH535 (15 μM) group, NAM (50 mM) + FH535 (15 μM) group, REV (100 μM) + FH535 (15 μM) group. A. At the next day, the cells were fixed and immunostained for BrdU (red) and with DAPI (blue) then merged the two pictures of the same field. The scale bar is 100 μm. B. The total numbers of cells (DAPI-staining cells) per field in the four groups. C. BrdU-positive rate of C2C12 cells was analyzed. Each value represents the mean ± standard error of the mean of triplicate determinations from three independent cell preparations. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs the
n=3; error bars ± standard error of means. Statistical analysis was conducted using one-way ANOVA. Original magnification is ×200.
Fenofibric acid是一种降脂剂，降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂。
Palmitoylethanolamide(PEA)是一种内源性的脂肪酸酰胺，能在体外选择性激活PPAR-α，EC50为3.1±0.4 μM。
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