成人急淋巴细胞白血病的治疗
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成人急淋巴细胞白血病的治疗
正常淋巴细胞在其增殖分化过程中经历免疫球蛋白或T细胞受体基因（TCR）的重排，形成B或T细胞，以支持和保证机体完整免疫系统的特殊需要，这种分化调节是十分精密的。由于某种原因，当淋巴祖细胞在其增殖分化过程中发生了基因的改变，导致增殖失控、克隆性扩增，最终发生急性淋巴细胞白血病。
急性淋巴细胞白血病（ALL）的异常克隆性扩增，致使正常骨髓造血功能紊乱，脾、肝及淋巴结等器官不同程度的浸润，引起相应的临床症状。ALL是儿童最常见的白血病类型，在成人其发病率较低，约占成人急性白血病的15%—25%。由于ALL实际上是淋巴细胞在某一分化阶段的异常克隆性扩增，所以它是一种异质性疾病，各种亚型的细胞形态学特征、免疫学表型、异常基因表达，以及临床对化疗的反应和预后有较大的差异（Hoelzer
等，1989）。近年来，一方面随着细胞分子生物学、细胞免疫学及遗传学的深入研究，对ALL各亚型的实质有了更多的了解；另一方面，较合理大剂量联合用药、早期强化治疗、新药不断发现、对脑膜和睾丸等“庇护所”白血病防治、更有效的生物治疗、造血干细胞移植以及全身支持措施的综合治疗，使ALL的疗效有了前所未有的提高。它可使儿童ALL的完全缓解（CR）率达90%—95%，三分之二患者可望治愈，而对成人ALL的疗效较差，但CR亦已达到70%—90%。5年无病存无病存活率虽然在国外先进单位可达30%—50%，但通常尚不足30%，国内疗效则更差一些。这可能反映成人ALL的许多生物学特征与儿童ALL者不同。因此深入探讨成人ALL各亚型细胞生化特性和预后因素，组成不同的有效治疗方案，对病人进行个体化治疗，同时寻求对复发和难治病例的治疗方案，加强有效的“庇护所”防治措施，从而进一步提高CR率，延长生存期，使病人达“治愈”.
第一节&& 成人ALL的治疗学基础
诊断与分型详见第二章。染色体与癌基因表达异常及细胞动力学特详见第三章。
一、预后因素
临床实践证实,诊断时患者的许多临床表现和实验室发现与治疗反应、缓解期及生存期密切相关（如7-1表，Whitlock等，1999）。评估这些预后因素对选择个体化治疗方案及设计整体治疗策略甚为重要。
初诊时外周血白细胞计数，肝、脾、淋巴结、纵隔肿大及有否髓外白血病（如中枢神经系统白血病）直接反映体内白血病细胞的负荷量，它们与其预后显著相关，特别当白细胞大于50X109/L和有髓外白血病者，预后较差；多数学者认为成人ALL患者年龄与CR率并无明显关系，但随着年龄增长，病人的缓解期缩短，生存期缩短；男性患者由于睾丸复发率高其预后似较女性差；FAB形态分型中，L3的预后最差，而L1较好；染色体的数量与预后也有关，一般认为多倍体（染色体数目大于50）预后较好，低倍体和假二倍体则较差；某些染色体结构异常常与预后有关，如有t（8；14）、t(9；22)、t(1；19)及t(4；11)等者化疗诱导缓解失败和早期复发者较多；ALL白血病细胞的免疫表型也与预后有关，如具有成熟B和T细胞表型者，其预后较前驱B细胞白血病者差，ALL细胞膜上表达髓系标记者预后也不好；另外，初诊时外周围血幼稚细胞增高、血红蛋白及血小板计数、血清免疫球蛋白、血清乳酸脱氢酶(LDH)降低等以及化疗后外周血白细胞下降的速度，皆可影响CR率及缓解期。尤其患者对诱导化疗的反应，若经治达到CR所需的时间小于4周，则缓解期延长，预后较好。综上所述，目前不应认为所有成人ALL皆属高危组（Hoelzer等，1988；Marcus等，1986;Baccarani等，1982）。Sloan-Kettering肿瘤中心（Clarkson等，1990）根据大组病例分析，将成人ALL分为3组，即最好预后组、中度预后组及差的预后组，详见表7-2，按这种分组，最好、中度和差的预后组的长期CR率分别在54%、37%和14%。因此对不同预后组病人的化疗方案和整体治疗策略的设计，应当有所区别.
表 7-1 急性淋巴细胞白血病的预后因素（根据Whitlock等，1999）
预后因素 预后较好 预后较差
白细胞计数（X109/L） &10 &50
诊断时的年龄(岁) 3-7 &1,&10
性别 女 男
达缓解的时间（天） &14 &28
肝脾及淋巴结肿大 无 肿大
纵隔肿大 无 有
中枢神经系统白血病 无 有
FAB形态学分型 L1 L2，L3
血红蛋白水平（g/L） &7 &10
血小板计数（X109/L） &100 &30
血清免疫球蛋白水平 正常 减少
白血病细胞的免疫表型 早前B细胞 T、B细胞
双表型细胞
细胞基因学特征 高二倍体 假二倍体
6q- t(9;22) t(8;14)
t(4;11) t(14q+)
表7-2 成人ALL的预后分组 （根据Clarkson等，1990）
预后不良条件：1.外周血白细胞&20&109/L
2.Null（O）或成熟B细胞表型（Bcll-ALL）
3.年龄&60岁
4. ph染色体阳性
5.达CR的时间&5周
最好预后组： 无或仅有上列一项者
中度预后组： 达CR的时间&5周，加上列1-4中的任何一项
差的预后组： 上列1-4项中至少两项者
二、&&成人ALL与儿童ALL的区别
众所周知，尽管用完全相同的化疗方案治疗成人和儿童ALL，后者的CR率及缓解生存期明显较前者好，这表明两者之间是有区别的。目前已知，这些区别主要表现在：①从形态学看儿童以ALL-L1为多见，而成人ALL-L2者较多；②从免疫学分析，成人与儿童ALL的比较见表7-3，可见成人的T细胞ALL较高，在T、B细胞系中，更早期细胞起源者较高(Ludwig,1994；Hoelzer,1999)；③新近的研究证实成人ALL的68%~90%以上者可检测到克隆性异常（Secker-Walker,1997；Charrin,1996，Hoelzer,
1999），如染色体超二倍体异常在成人ALL者明显高于儿童ALL（表7-4，Faderl,2000）。20%~35%的成人ALL病人具有Ph[t(9;22)(q34;q11)]染色体，而儿童ALL中有Ph染色体者小于5%，而t(12;21)(p12;q22)转位在成人ALL中仅2%阳性，在儿童ALL中则25%-30%阳性，后者常涉及TEL-AML1（也称ETV6-CBFA2）基因重排，在儿童ALL中，有TEL-AML1重排者90%可望治愈，没有者仅60%可治愈；④成人ALL中具有其他高危因素的病人多；⑤许多病人不能耐受化疗方案中全剂量药物的治疗，且在治疗期间并发症多，有10%成人病人死于诱导治疗期间，而儿童则小于3%，尤其50岁以上的患者其化疗相关并发症及病死率更高（Hoelzer等，；Keating，1987;
Hoelzer D, 2001）。
以上观察证实两者不仅在临床表现有所不同，而且其白血病细胞的分子生物学特性也存在明显差异。它们至少可部分解释对成人ALL的治疗，CR率较低、缓解较短、总预后较儿童差的原因，因此在设计治疗上也应与儿童有所不同.
表7-3 成人与儿童ALL免疫表型分类的比较（Hoelzer,1999）
成人 儿童 膜表面标记
（%，n=946） （%，n=1756）
早前B-ALL 11 5 HLA-DR+, TdT+, CD19+
普通ALL 51 65 HLA-DR+, TdT+, CD10+，CD19+
前B-ALL 10 15 HLA-DR+, TdT+, CD10±，胞浆Ig+
B-ALL 4 3 HLA-DR+, CD10±,CD19+,胞膜Ig+
前T-ALL 7 1 TdT+, 胞浆CD3+, CD7+
T-ALL 17 11 TdT+, 胞浆CD3+, CDCD1a/2/3+
表7-4 成人ALL与儿童ALL患者染色体异常的比较
染色体异常 成人（%） 儿童（%）
超二倍体（51+） 4~9 14~27
超二倍体（47-51） 7~17 6~16
近三/四倍体 ~5 ≦1
三、残留白血病细胞的检测
成人ALL较儿童者总体疗效差的原因之一是其缓解后复发率高，通常白血病患者CR后体内残留的白血病细胞（MRD）是造成复发的根源。因此，如何检测这些残留的白血病细胞，指导临床化疗，是根除体内最后一个白血病细胞的重要环节。近年来已有一些关于检测体内亚临床水平残留ALL白血病细胞的方法（达万明，1989；Stock,2000）.关于ALL的残留白血病细胞检测，已有不少进展（Champlin等，1989
;Stock,2000），包括ALL祖细胞（CFU-ALL）体外培养（达万明，1991）、细胞基因学检测、细胞免疫表型分析、免疫球蛋白克隆和T细胞受体基因重组的测定、白血病特异性基因重组的检测等，各种方法检测敏感性的比较见表7-5。其中多聚酶链反应（PCR）方法测定具特异性强、灵敏度高的特点（Da，1991；Stock,2000），文献中检测的分子靶位及在成人和儿童的检出率的比较见表7-6。大量观察已证实，在白血病治疗过程中，密切检测MDR，采取更有效治疗措施，及时控制和减少MDR对提高长期生存或治愈率有重要临床。
表7-5 几种检测MRD方法的比较
标 记 方 法 敏感性（细胞）
免疫表型 细胞流式仪（多参数） 10-2~10-4
荧光显微镜 10-2~10-4
细胞核型分析 染色体分析 10-1~10-2
荧光原位杂交（FISH） 10-2~10-4
分子标记 Southern印迹法 10-1~10-2
链式多聚酶反应（PCR） 10-4~10-2
细胞克隆性 克隆性培养 ≤10-4
表7-6 PCR检测成人ALL-MDR的分子靶位及与儿童检出率的比较
检出率（%）
ALL细胞系 染色体异常 分子靶位
B-ALL - TCRδ(DNA) -45 -55
- TCRγ(DNA) -60 -60
- IgH(DNA) -80 -90
- IgK-Kde(DNA) -50 -35
t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL(RNA) 25-30 4-6
t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4(RNA) 5-8 3-5
t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1(RNA) &5 25-30
t(1;19)(q23;p13.3) E2A-PBX1(RNA) 2-3 5-6
t(8;14)(q31;q32) MYC-IgH(DNA) 4-5 1-2
t(5;14)(q31;q32) IL3-IgH1(DNA) &1
t(11;19)(q23;p13) MLL-ENL(RNA) &1
t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF(RNA) &1
t(9;11)(p21-22;q23) MLL-AF9(RNA) &1
T-ALL - TCRδ(DNA) -70 -50
- TCRγ(DNA) -85 -90
- IgH(DNA) -5-10 -10-20
- IgK-Kde(DNA) 0 0
- TAL1 deletion(DNA) -10-20 &10
t(11;14)(p13;q11) RHOM2- TCRγ -5-10 -5-10
t(1;14)(p34;q11) TAL1-TCRα &1 1-3
t(10;14)(q24;q11) HOX11- TCRα 1-3 1-3
第二节 成人的ALL治疗
虽然成人ALL的治疗尚有许多急待解决的问题，但是，应该看到。近20年来，随着人们对白血病研究的不断深入，成人ALL的治疗已取得了很大进步。进入80年代来，采取了大剂量的强烈化疗，对不同亚型ALL，采取个体化的整体治疗方案，加之各种支持疗法的进步、有效生物治疗的发现及造血干细胞移植的开展等，成人ALL的CR率已可达65%—85%，其长期存活率也可达30%-50%。如用高剂量环磷酰胺、阿糖胞苷和/或L-门冬酰胺酶巩固治疗，可使成人T-ALL的“治愈”率达60%-50%。这种治疗学上巨大的变革，增强了人们治愈白血病的信心，促使采取新的根治性的治疗策略，为人类征服肿瘤带来新的希望。
成人ALL治疗的现代概念是要根据个体病人的状况，利用现代化疗及其它治疗的进展，进行有效的综合治疗。其目的不仅在于不断提高治疗的CR率，延长缓解期，而且要争取更多病人的长期无病存活，乃至“治愈”，并从中总结经验，为人类根治其它肿瘤做出贡献。因此，医生从病人诊断开始，就要设计一个符合该个体病人的根治性整体策略。制定这种根治性整体治疗策略，要考虑如下两个方面的因素：①充分评估病人的个体特点，如年龄、白血病细胞形态学、动力学、免疫表型及染色体和癌基因异常表达等生物学特征，分析发病时的高危因素；②合理地综合利用现代化疗、生物学治疗、造血干细胞移植及强有力的支持措施，发挥各种治疗杀伤白血病细胞的优势，避免和减少各种毒副作用，使病人能最终长期生存。
成人ALL的化学治疗常分为二个阶段，即诱导缓解治疗和诱导缓解后的治疗。诱导治疗的目的，主要是用现代化疗大量杀死人体内的白血病细胞，使之由极期1&1012
以上降至形态学或分子标志不能检测出的水平（通常小于1&109），从而使病人临床体征及症状完全消失，骨髓正常造血功能恢复，外周血细胞计数正常。缓解后治疗方案的设计，主要是进一步根除病人体内用常规方法不能检测的白血病细胞，除了形态学的缓解外，有条件者检测异常分子学的表达，已获得分子学的完全缓解。包括用强烈联合化疗、清除髓外“庇护所”中残留的白血病细胞、预防和消灭耐药细胞株，从而防治白血病细胞的复燃，使病人能长期存活。缓解后如有条件者，可进行造血干细胞移植（HSCT），如不能进HSCT者，可早期用较诱导方案中剂量更大的多种药物的强化巩固治疗，然后用较低剂量的多药联合或序贯维持治疗，必要时可行再强化治疗。表7-7
例出了1979年至1990年国际上治疗成人ALL疗效较好的方案与结果。近十多年来，许多治疗中心在缓解后应用不同的巩固和维持治疗方案，表7-8总结了1991年来世界几个大的研究协作中心治疗成人ALL的疗效结果。
表7-7 1979年至1990年国际上治疗成人ALL疗效较好的方案与结果
作 者 例 数 诱导缓解方案 缓解后治疗 缓解率 缓解期
（年） （%） （月）
北医大人民 14 O.P.MTX.Aase.CY 92.8
医院（1978）
Henderson等 149 O.P.Aaes.D O.MTX..P.6MP±BCNU 72 15
Omura等 99 O.P.M AraC.6TG.Aase.O.P. 80 16.9
（1980）&&MTX.6MP.CY
Willemze等 86 O.P.D MTX.6MP±Aase 85 15
（1980）&&CCNU±CY
Esterhay等(1982) 38 O.Dex.M.Aase M.Aase 75 11.1
Baccarani等( O.P±AraC或Aase O.P.MTX.6MP 79 16
Lister等( O.P.D.Aase±CY 6MP.CY.MTX 66 24
Gottlied等(1984) 46 O.P.Aase.D 6MP.MTX.O.P 83 12.7
Hoelzer等 167 P.O.D.Aase. O.Dex.Adr.CY 77.8 20
(1984) CY.AraC.6MP AraC.6TG.MTX
Clarkson等 22 O.P.D(L2方案) AraC.6TG.Aase.O. 77 30
(1985)&& CY.D.Ho.BCNU.MTX
73 O.P.D.AraC. M.AraC.6TG.Aase. 83 51
CY。(L10/LOW CY.O.P.D.6MP
54&& O.P.D.AraC
MTX.AraC.6TG.Aase. 82 —
CY/(L17/L17M CY±D. ±O. ±P.
方案） ±6MP. ±Dact.±BCNU
Sanchez-Fayos等(1985) 47 O.P. ±D. ±Aase 6MP.MTX.O.P.D 89 57
Marcus等 33 O.P.Aase. ±D. D.AraC.6TG.HDMTX. 82 21
（1986） ±CY 6MP.MTX.O.P.±CY
Barnett等 63 O.P.Adr.Aase. 6MP.CY.MTX 66 18.5
（1986）&&±CY
Linker等 81 D.C.P.Aase D.O.P.Aase.AraC 94
（1987）&& VM.HDMTX.VM
Hoelzer等 368 P.O.D.Aase. O.Dex.Adr.CY. 74 23.3
(1988) CY.AraC.6MP AraC.6TG.6MP.MTX
Khader等 168 O.P.Adr.M.C MTX.AraC.6TG.O.P. 68 22.9
（1989） (L10/L10M方案) Aase.CY.MTX.Adr.
GIMEMA协作组 358 O.P.D.Aase VM.Arac.O.D.MTX.P. 79.3 19.7
（1988）&& MDMTX.MDAraC.6MP
Cheng等（香港） 44 O.P.Adr.Aase AraC.MTX.6TG.CY.O.PM 52 9
Smedmyr等 210 O.P.AraC/O. 6MP+MTX+再诱导 69 11
(1989)&&P.D/O.P.CY.Aase
/O.P.CY.Aase.
Hussein等( L10M方案 L10方案 68 22.9
Jacobs等 85 O.P.Adr.Aase O.P.Adr.Aase. 69 13
(1990)&&MTX.AraC.CY.6MP
注：BCNU：卡氮芥；CCNU：环已亚硝脲；D：柔红霉素；Dact:放线菌素；P：强的松；O：长春新碱；
6TG：6-硫代鸟嘌呤；M：马法兰；Ho：高三尖杉酯碱；HD：大剂量；MD：中剂量。
表7-8. 1991年来世界几个大的研究协作中心治疗成人ALL的疗效结果
研究组 例数 诱导治疗 巩固治疗 维持治疗 CR(%) MRD LFS
MDACC 112 O,AD,DX,C M,L,AD, AD,O,AC,P/ 82 NR 26% at 3y
HDAC, O,P, auto BMT,
D,MP,HdM HdM,D,O,
GATLA 137 O,P,D — MP,M,O,P 80 10 20% at 5y
GATLA 145 O,P,D,L,C, AD,O,DX,A, M,MP,O,P 78 28 34% at 6y
AC,MP AC,C,MP
CALGB 277 O,P,L,D MP,M,[AC,D] MP,M,O,P 64 21 29% at 9y
CALGB 164 O,P,Mi/D, O,P,Mi/D, — 64 11 18% at 3y
8513 HdM HdM,AC,MP,A
UCSF 109 O,P,D,L O,P,L,D,IdM, M,MP 88 NR 42% at 5y
EORTC 106 O,P,AD, L,HdC,[M,TG, MP,M,P,O, 74 32 40% at 8y
[HDAC] AC] AD,BCNU,C
L+B+V 212 O,P,L,AD[C; MP,M,C 71 23 32% at 10y
OPAL/HEAVD HDAC]
GMALL 368 O,P,A,D,C, O,DX,AD,AC, MP,M 74 24 35% at 10y
01 AC,M,MP C,TG
GMALL 562 O,P,L,D,C, O,DX,AD,AC, MP,M 75 27 39% at 7y
02 AC,M,MP C,TG,VM, AC
UKALL 266 O,P,L,(MP, MP,M,O,P 68 22% at 8y
FGTALL 581 O,P,D/R,C, D/R,AC,A MP,M,O,C,P, 76 19 17% at 5y
[amsa, AC] D/R,DT,
BGMT 135 O,P,L,D;C, HdM,AC, [Interleukin-2] 93 24 44% at 3y
AC,MP allo/auto-
CALGB 197 O,P,L,D,C C,MP,AC,O, MP,M,O,P 85 32 30% at 5y
8811 L,M,AD,DX,TG
GIMEMA 358 O,P,L,D, O,IdM,IdAC, MP,M,O,P[A, 79 20 25% at10y
0183 P,VM,AC AC,VM,IdAC]
GIMEMA 767 O,P,L,D,C O,HdM,IdAC, MP,M,O,P[AC, 82 28 34% at 6y
0288 [HDAC,Mi] DX,VM Mi,VM,HDAC,
HOVON 130 O,P,L,D HDAC,amsa, — 73 NR 28% at 5y
SAKK 140 O,P,D,M,L, allo/auto BMT; — 69 NR 21% at 5y
HDAC,VP &50y:HDC
UKALL 618 O,P,D,L [AC,VP,D,TG] MP,MTX,O,P 82 27 28% at 5y
注：MRD：中位缓解期；LFS：无白血病存活率；O：长春新碱；P：强的松；L：门冬酰胺酶；
D：柔红霉素；amsa：安吖啶；M：甲氨喋呤；MP：6-巯嘌呤；AC：阿糖胞苷；C：环磷
酰胺；DX：地塞米松；TG：硫代鸟嘌呤；AD：阿霉素；DT：放线菌素D； BCNU：卡
氮芥；R：红比霉素rubinozone；Mi；米托蒽醌；BMT：骨髓移植；HdM：高剂量M；IdM：
中剂量M；HDAC：高剂量AC；IdAC：中剂量AC；VM：VM26；VP：VO16；VD：长
春地辛；NR：未见报道；MDACC：MD.Anderson癌症中心；GATLA：阿根廷急性白血病治
疗中心；CALGB：肿瘤和白血病组B；UCSF：加州圣弗朗西斯科大学；EORTC：欧洲肿
瘤治疗和研究组织；L+B+V：伦敦+贝加莫（意大利）+维琴察（意大利）；GMALL：德国
成人ALL多中心协作组；UKALL：英国ALL协作组；FGTALL：法国成人ALL治疗组；
BGMT：（法）波尔多+格勒诺布尔+马塞+图卢兹组；GIMEMA：意大利恶性血液组；
HOVOH：荷兰成人血液肿瘤工作组；SAKK：瑞士流行病学和临床癌症研究组；
一、&&初诊时对患者的评估和支持治疗
初诊时的预后评估对确定患者整体治疗计划和个体化方案十分重要。
多数成人ALL病人是以并发症求治而确诊的，这些并发症主要包括感染、出血、贫血及代谢紊乱等。对这些并发症以及之后化疗期间各种并发症的有效处理是完成诱导缓解化疗及整体治疗策略的重要保证，应及时性作出诊断和采取有效的治疗措施。对一些病情进展较快的病人，在积极治疗这些并发症同时，还应尽早进行化疗。
大约三分之一病人初诊时即合并感染、发烧。本书第十五章对本病感染的病因和防治，将有详细叙述，其目的为使诱导缓解的化疗得以顺利进行。
出血是另一个重要的初诊并发症。其原因虽然是多方面的，但主要与循环中血小板减少有关。血中白细胞过高、白血病细胞对小血管壁浸润性损伤和肝功受损后血浆凝血因子合成缺陷可以加剧出血。播散性血管内凝血（DIC）在成人ALL初诊时并不多见，但血循环中白血病细胞数过高时，脑部白细胞凝集性出血（leukostatic
hemorrhage） 常是致命的并发症。因此对白细胞过高的病人要设法降低白细胞，如用白细胞单采术等。当血小板减少至小于20
&109/L、或有明显出血时，应及时输给血小板成分，每日4-6个单位，直到出血停止。对同时有明显贫血者，也可输新鲜全血，以改善病人全身状况。
成人ALL的最常见代谢异常是高尿酸血症。对已有血尿增高者，在化疗期间，随白血病细胞的过多破坏，高尿酸血症可能加重，所以应尽早给以别嘌呤醇100mg/日口服，每8小时1次，以减少尿酸形成，防止尿酸性肾病的发生。病人的白细胞过高或有明显器官浸润性肿大者，别嘌呤醇的剂量可增至600mg/日。另外，在诱导化疗期间，应摄入充分的水分，以加速尿酸的排出，减少尿酸肾的危险。入患者有恶心、呕吐影响进食者，需给予胃肠道外补液，如静脉输液，必要时静脉插管，使尿量保持在100ml/小时以上为宜。
二、&&造血细胞生长因子的应用
近年来，造血细胞生长因子（HGF）的应用已成为成人ALL治疗的重要的支持疗法之一，常用的有G-CSF和GM-CFS。
一些前瞻性、随机性的临床对照研究证实G-CSF和GM-CFS对ALL细胞并无刺激生长的作用，因此在外周血白细胞减少时应用，有许多优点：①促进中性粒细胞的恢复，减少化疗后白细胞减少的程度及时间，保证患者能按期接受化疗，顺利完成个体化治疗的整体方案；②减少或减轻感染并发症，缩短中性粒细胞减少性发热的时间；③减少抗生素的应用，缩短住院日；④改善全身状态，提高生活质量。临床还证实当四周化疗方案结束时应用HGF，它的优点是有限的，如果与化疗同时应用，可能更有价值。然而，它对患者长期无病生存率的影响有待进一读观察。
三、&&成人ALL的化学治疗
（一）&&诱导缓解治疗
成人ALL确诊后，除了支持治疗和并发症的治疗外，应及时的进行诱导缓解治疗，以尽快减少白血病细胞的负荷，消除其对各脏器器官的浸润以及相应的症状，使病人度过难关，为以后接受“根治性”强化和维持治疗打下基础。特别对高白血病细胞负荷者（&25X109/L），应当有一个谨慎的白细胞减少期，通常应用长春新碱（VCR）和强的松（Pred）联合诱导治疗即可，即便患者白细胞过高（&100X109/L），除非特殊情况（如妊娠），一般不一定用白细胞去除术。对于成熟B细胞ALL，如开始即用环磷酰胺和泼尼松诱导，可能会引起大量肿瘤细胞的溶解。
如上所述，成人ALL的预后较儿童的差，对常用于儿童ALL的诱导化疗方案的反应也较差。例如用长春新碱（VCR）和强的松（Pred）联合诱导治疗（VP方案），可使儿童ALL的CR率达80%-90%，而成人ALL的CR率仅为36%-67%。现在的趋势是采用足够量的充分诱导化疗，尽可能在一开始就杀灭大量的白血病细胞以减少耐药细胞株的产生。A.J.Gttlieb等（1984）比较在VP+左旋门冬酰胺酶（Aase）方案中加或不加DNR诱导治疗成人ALL的疗效，发现前者46例的CR率83%，而后者53例的CR率仅47%。B.Smedmyr等（1989）回顾瑞典210例成人ALL的诱导化疗疗效，也有类似的结果。证明蒽环类抗生素在诱导治疗成人ALL中有重要作用。业已证明，在VP方案中加任何一种蒽环类抗肿瘤药物，可使成人ALL的CR率提高到70%-85%。因此近年来对成人ALL的标准诱导治疗为包括VCR、Pred、DNR（或Adr
）和Aase（DOLP）为主的强烈联合方案，使CR率达60%-90%。通常认为Aase的联合能够明显改善缓解质量，在复发患者的再诱导治疗中还可提高缓解率。近年来为进一步改善诱导缓解的疗效，不少学者在DOLP方案基础上加用环磷酰胺和阿糖胞苷。初步观察，这样虽不能明显提高CR率，但可明显提高CR的质量，特别在T细胞ALL等亚型中应用疗效更好。表7-9为GMALL推荐的用于成人ALL的较好的诱导缓解方案。
新近，一些研究者在标准诱导治疗后加用大剂量阿糖胞苷（1-3g/m2，总共12次），其完全缓解率可达67%至91%，但与标准诱导方案相比并未显示优越性。美国Sloan-Kettering
纪念癌症中心用高剂量Are-C（3g/m2.d，IV，共5天）作为一线诱导方案治疗37例患者，与78例接受标准诱导方案者相比，其CR率分别为84%余67%。认为前者不仅CR率高，且达到CR的时间短，对耐药患者的反应高。值得注意的是在高剂量Are-C组中，具有Ph染色体的患者全部获得基因学CR，而对照组中仅45%获基因学CR。Smedmyr等用高剂量Are-C（3g/m2.d，IV，共6天）作为一线诱导方案也治疗了65例成人ALL患者，其完全CR达94%。这些观察证实高剂量Are-C作为一线诱导治疗，能够尽快大量的减少体内肿瘤的负荷，不仅提高CR率，且改善CR质量，值得进一步探讨。
尽管如此，仍有大约15-20%成人ALL不能用标准诱导方案获得CR，对这一部分原发耐药的患者治疗是临床十分棘手的问题。其中约10%患者死于诱导缓解期，特别对高年患者死亡率随年龄增高而增加，死亡原因主要是感染特别是霉菌感染。强化诱导对于原发耐药者或可提高疗效，但治疗相关并发症和死亡率也相应增加。因此对于这些患者给与充分的支持及对症治疗是完全必要的。
表7-9 GMALL治疗成人ALL的诱导方案
药 物 剂 量 时 间（天）
前期用药（对具有高白细胞的患者）
长春新碱 2mg，IV 1
泼尼松 20mg，tid，PO 1-7
长春新碱 2mg，IV 1，8，5，22
泼尼松 20mg，tid，PO 1-28
柔红霉素 45mg/m2，IV 1，8，15，22
L-门冬酰胺酶 5000U/m2，IV 15-28
甲氨喋呤 15mg，IT 1
诱导 II 期
环磷酰胺 1000mg/m2，IV 29，43，57
阿糖胞苷 75mg/m2，IV 31-34, 38-41
45-48, 52-55
6-巯基嘌呤 60mg/m2，PO 29-57
甲氨喋呤 15mg，IT 31，38，45，52
GMALL总结自1978年来20余年3000余例成人ALL持续治疗的经验表明：①用DOLP4周方案诱导治疗，MTX鞘内注射防治CNS白血病，巩固治疗以环磷酰胺（650
X3），Ara-C（75mg/m2.d,每周3天X3周），6-MP（60mg/m2.dX4周），期间CNS照射6GY/wX3天。然后行再诱导化疗和巩固治疗。CR率74%，10年CCR率约35%。高危因素主要有年龄&35岁、具有成熟B细胞或裸细胞ALL、白细胞&30X109/L以及获CR时间&4周等，证实强化诱导及再诱导治疗可以改善成人ALL的疗效；②在巩固治疗时，对高危患者用VM26/Ara-C后，其CR率可达75%，7年CCR率约39%；③对年龄在15-50岁的高危患者，巩固治疗用一个疗程的大剂量Ara-C(12g/m2,1/12hr,X4天)和米托蒽醌（10
mg/m2.dX5天），年龄在50岁以上者，Ara-C间两至1g/m2。考虑到大剂量Ara-C和米托蒽醌本身具有防治CNS白血病作用，因此删去CNS的照射。如此可进一步提高疗效；④
⑤⑥⑦
美国Sloan-Kettering纪念肿瘤中心（MSKCC）（Clarkson
等，1990），从1969年至1988年成功地应用以VCR、pred、Adr、CY和MTX为主的多种诱导方案（L2、L10/L10M、&&L17/L17M和L20方案）治疗成人ALL，虽然各种方案的缓解率没有明显差异，平均约83%，但以L10/L10M方案的长期CR率提高最著，15年的累计存活率约52%，L10/L10M和L20方案的具体内容见表7-3及图7-2。
英国MRC白血病研究所用VCR+pred+Adr+Aase+CY,诱导治疗33例成人ALL，其CR率为82%。德国D.Hoelzer等（1984）MTX+pred+DNR+Aase4周及CY+AraC+6MP4周，共8周的强化诱导，然后用地塞米松（Dex+VCR+Adr4周及CY+AraC+6MP2周再诱导，治疗368例成人ALL，其CR率为74%，中位缓解期24月.意大利CIMEMA协作组用VCR+
pred+DNR强化诱导治疗358例，CR率79.3%，中位缓解期19.2月。新近美国加利福尼亚的C.A.Linker等（1987）用非交叉耐药的多种药物交替强化诱导治疗81例成人ALL，CR率达94%。认为该方案的疗效不受病年龄、性别、初诊时白细胞数及白血病细胞免疫表型的影响，是目前CR率最高，能延长病人无病生存的最佳方案之一，其具体内容如表7-4所示。国内北京医科大学人民医院用VR+pred+
MTX+Aase+CY治疗成人ALL，CR率亦达92%。
以上各研究中，由于应用了强烈的诱导治疗，因此毒副作用亦相应增大，特别是骨髓受抑、血中粒细胞减少，致感染或败血症而死于诱导治疗期者也较多，常需要较强的支持治疗措施。综上所述，目前多数人认为对预后较好组的成人ALL，用VCR+
DNR+Aase3或4种药物的诱导方案最宜，对Bcell-ALL或较差预后组的病人宜在上述4种药物联合方案中再加CY/MTX，以使更多的病人达到CR.1989年我国在贵阳召开的白血病研讨会对成人ALL的诱导治疗，推荐4周疗程的VDCP方案，即VCR1.5mg/m2，静注，第1、8、15、21日；DNR30-40mg/
m2，静注1、2、3、15、16、17日；pred DNR30-40 mg/ m2
口服，第1-14日，第15日开始渐减量；并应争取条件在第19-28日加用Aase
m2静脉输注。第28日作骨髓穿刺检查，如原始淋巴细胞幼稚淋巴细胞大于5%，不论骨髓增生活跃或低下，应尽早开始第2疗程。
表7-3 治疗成人ALL的L10M 方案
诱导期 VCR 2mg/m2 I.V. 第1、8、15、22、29日
Pred 6o mg/m2 p.O. 第1-36日
Adr 20 mg/m2 I.V .第17、18、19、36、日
MTX 6 mg/m2 I.T. 第3、5、15、17、34、36日
CY 600 mg/m2 I.V. 第36日
巩固期 MTX 15 mg/m2 I.V. 第1-5、36-40、71-75日
Arac 200 mg/m2 I.V. 第1-5、36-40、71-75日
6TG 120 mg/m2 P.O. 第15-21、50-55、85-91日
Arac 150 mg/m2 I.V. 第15-21、50-55、85-91日q12h
VCR 1.4 mg/m2 I.V. 第50-57日
Pred 60 mg/m2 I.V. 第50-57日
Aase 6000u /m2 I.V. 第99、101、102、106、108、110日
CY 1200 mg/m2 I.V. 第110日
CTX 6 mg/m2 I.T. 第15、17、57、59日
维持治疗期 VCR 1 mg/m2 I.V. 第1、8、78、85日
Pred 90 mg/m2 P.O. 第1-7、78-85日
Adr 20 mg/m2 I.V. 第15、16、17日
6MP 90 mg/m2 P.O. 第36-65、106-134日日
MTX 20 mg/m2 P.O. 第43、50、57、64、113、120、
127、134日
Dact 1000 mu/m2 I.V. 第73、147日
CY 800 mg/m2 I.V. 第91日
BCNU 80 mg/m2 I.V. 第91日
MTX 6 mg/m2 I.T. 第36、38、106、108日
7-4C.A.Linker的总体治疗方案
诱导缓解治疗
DNR 50 mg/m2 I.V. 第1-3日
VCR 2 mg I.V. 第1、8、15、22日
Pred 60 mg/m2 P.O. 第1-28日
Aase 6000u/m2 O.V. 第17-28日
如第14日骨髓未缓解则加
DNR 50 I.V. 第15日
如第28日骨髓未缓解则加
DNR 50 mg/m2 I.V. 第29、30日
VCR 2 mg I.V. 第29、36日
Pred 60 mg/m2 P.O 第29-42日
Aase 6000 u/m2 I.V. 第29-35日
方案A（第1、3、5、7疗程用）
DNR 50 mg/m2 I.V. 第1、日
VCR 2 mg/m2 I.V. 第1、8日
Pred 60 mg/m2 P.O. 第1-14日
Aase 1200 u/m2 I.V. 第2、4、7、
9、11、14日
方案B（第2，4，6，8，疗程用）
（VM26） 165 mg/m2 IV.. 第1、4、8、11日
AraC 300 mg/m2 I.V. 第1、4、8、11日
方案C（第9疗程用）
CTX 690 mg/m2 I.V. 42小时
四氢叶酸 15 mg/m2 1次/6小时，共12次
在MTX用完后42小时开始
MTX 20 mg/m2 P.O. 第周1次
6MP 75 mg/m2 P.O. 第日1次
到CR后30月停止治疗
（一）&&巩固和强化治疗
当病人获CR后，必须进一步消除体内用常规方法不能检测的残留白血病细胞，防止复发，以延长缓解期，使病人能长期成活。为了达到此目的，近年为利用强化巩固治疗，在成强化巩固须在病人情缓解后立即进行。
巩固强化方案各家有所不同，但总的原则基本上采用多药联合、交替序贯、剂量较大和防治中枢神经系统白血病（CNSL）。例如MSKCC的L10/L10M、L17/17M和L20方案中的巩固治疗，皆包括MTX、6TG、
AraC、VCR、pred、Aase、CY等7种药物，
不同组合，不同剂量和不同给药途径的长达3个月的强化治疗（详见表7-3）.Bclarkson等（1990
）报告用L2、L10/10M、L17/17M方案强化巩固治疗后，中位缓解期44月，预测5年后45%病人仍可无病生存。1990年D.Hoelzer等总结德国用VCR、pred、DNR、Aase、CY、AraC及6MP
8周强化诱导缓解后，用类似方案再诱导强化治疗的效果，道次368例CR率74%，7.5
年的无病存活率35%；第2批42例，CR率79%，3年无病存活率48%
.C.A.Linker等（1987）在患者CR后用DNR、VCR、pred、Aase（DOPL
）和VM26、AraC(VA)交替强化巩固8个疗程，最后用大剂量MTX强化1疗程（见表7-4），3年无病存活53%，存活率60%。以上强化巩固方案中，都重视了脑膜白血病的防治。多数用MTX或AraC鞘内注射240000cGy
.许多人还用了中或大剂量MTX或AraC静脉滴注.其方法为：①MTX
500-20000mg，24小时持续滴注，为了减轻大剂量MTX
的不良反应，在静脉输注完毕24小时后给予四氢叶酸解球，剂量为MTX
的1-100%；②AraC1-3g/m2,每1小时1次，持续滴注.6月1疗程。
强化巩固治疗阶段的主要副作用仍为骨髓受抑，外周血中白细胞及粒细胞常重度减少。严重感染及败血症的发生较常见。死亡率可达10%，特别在年龄较高的患者，死亡率更高一些，必须给予强有力的支持和对症治疗措施。尽管如此，这种诱导后的早期强化巩固治疗对延长成人ALL的缓解期，提高长期生存率是十分肯定的，给成人ALL带来根治的希望。相反，随机研究结果提示，儿童ALL用早期强化治疗则弊多利少。国内血液学界也已重视缓解后的强化巩固治疗。国内贵阳白血病研讨会建议的巩固方案是在CR后2周开始6个疗程的强化治疗，每疗程间隔2-3周.第1、4疗程同诱导方案.第2、5疗程用VP16
75mg / m2,静注，第1日；AraC100-150mg/ m2，静注，第1-7日. 第3、6疗程用高剂量MTX1-1.5g/
m2,第1日，静滴维持4小时，停药后12小时以四氢叶酸0.5mg/ m2解球，q6h&8次.
北京医科大学血液病研究所根据白血病细胞的免疫表型，设计了不同的强化巩固方案，对急性T
细胞系白血病（T-lineage ALL）强调用AraC及Aase
,对Bcell-ALL则强调用烷化剂（CY），均尚在临床观察治疗中。
（二）&&维持治疗
临床实践证明，强化巩固治疗后，继续进行维持治疗是成人ALL整体治疗策略的重要组成部分.细胞动力学研究显示，在CR和强化巩固治疗后，尽管常规检查不能发现任何白血病细胞证据，但细胞基因学检查证实体内仍有残留的白血病细胞.动物实验也表明，给经全身照射（TBI）的小鼠注人单个白血病细胞后，小鼠于40日死于白血病.据有关研究，即使人体内残留1个白血病细胞，如果让其自然增殖，约经160日，白血病细胞便可达到导致临床复发的数量.
因此在诱导及强化巩固治疗后，继续彻底清除体内的残留白血病细胞，对于延长病人缓解期及无病生存期，使病人最终得到根治是十分重要的.此时如果病人有条件，可作异体或自体骨髓移植（auto-BMT），其余病人应当给予适当维持化疗.有关BMT请详见第十六、十七、十分章.
成人ALL的维持治疗尚无统一的化学方案，主要原因是文献中有关这方面的研究缺之严格对照，加之各种维持治疗方案效果的评价受诱导、巩固治疗方案、病人临床和白血病细胞生物学特性的影响.但是目前多数人倾向于在强化巩固治疗后用较低剂量的化学药物维持治疗.常用的药物为6MP和MTX，其次CY、AraC、VCR和pred等.
这些药物也可单药持续应用，也可多种药物序贯治疗.如C.A.Linker等(1987)
在对病人进行诱导和强化治疗后,用MTX30mg ,每周1次,6MP75mg/m2,每日1次,6MP75mg/
m2,每日1次,维持到CR后30个月.英国M.J.Barnett
等(1986)和德国D.H
oelzer(1988)的维持化疗方案也是以6MP和MTX为主.B.Smedmyr等(1989)回顾瑞典年210例成人ALL诱导CR后用6MP+MTX+间歇再诱导,维持2-3年,首次缓解11月,生存期13个月.J.P.M.Boekkerink(1990)研究证明,6MP和MTX联合应用有较好的协同杀伤急性淋巴白血病细胞作用.药代动力不研究亦表明,6MP还可通过血脑屏障到脑脊液中,如与MTX合用地防止脑脊膜白血病也有肯定的闻效.
成人ALL的维持治疗也可用间歇联合化疗方案,或单药持续给药与联合化疗间歇序贯应用.例如MCKCC的L2、L10/LM、L17/L17M和L20方案的维持方案中，皆用VCR、pred
、AeaC、6MP、MTX和CY等，以不同方式联合间歇给予.该组方案中还重视了CCNU和Dact的应用（见表7-30）.J.Sanchez-Fayos等(1985)的“总体治疗”方案中,除用6-8周的强烈诱导治疗外,维持治疗用6MP50mg/(
m2.日),MTX15 mg/( m2.周)
2月为1疗程,每隔3月用1疗程,反复用诱导联合化疗方案强化,该组病人的长期无病存活率为43%,38%的病人已谓治愈.Pjacobs等(1990)在维持治疗阶段也持续应用6MP、MTX，并每月再用VCR、pred、
和CY联合方案1次.以上各种维持方案皆取得了较满意的疗效.关于维持治疗的持续时间也是一个有争议的问题.大多数人认为至少1年较为适宜，但是鉴于少数病人在CR5至8年后仍能复发，所以也有人认为维持治疗应持续5年或更长一些.
这方面的研究有待进一步探讨.
（四）“庇护所”白血病的防治
白血病的“庇护所”是指常规化疗时药物不能达到有效杀伤浓度的“盲区”部位，除了中枢神经系统（CNS）外，尚有睾丸、卵巢、眼眶等.
这些部位残留的白血病细胞是造成临床复发的主要原因，因此加强对“庇护所”白血病的防治，是使病人持续缓解，避免复发，甚至治愈的重要环节能.成人ALL的CNS和睾丸白血病的发生率似较儿童低，初诊时脑膜白血病的发生率不足10%.美国东南肿瘤研究组随机比较用MTX鞘内注射+全颅照射和不用以上处理者，前者3/28发生白血病CNS复发，而后者为11/34（p&0.003），但G.A.Omura（1989）认为如不接受CNS的预防措施，约30%以上成人ALL可发展为显性中枢神经系统白血病（CNSL）.反之，CNSL的发生率可减少到5-11%
以下.发生CNSL的相关因素主要是外周血白细胞增高，特别是处于增殖周期的白血病细胞比例较高，还有Bcell-ALL、血清乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶活性增高等（Kantarjian等，1988）.
1、&&CNSL的预防和治疗
2、&&睾丸白血病
睾丸白血病的发生仅次于CNS，也是ALL细胞最易浸润的“庇护所”之一.对睾丸白血病的防治目前主要用局部放射治疗，总剂量24-30cGy,每次1.0
cGy分次照射.同时加全身化疗，特别是高剂量化疗可明显提高疗效.还可用类因醇激素治疗，如强的松龙300mg/（m2.日），连用2周后渐减量.
3、&&卵巢白血病
卵巢的白血病也十分常见.治疗时，在可能情况下，以手术全切除为主，可配合全身化疗或局部放疗程。
其他尚有眼白血病、胸膜白血病等，较为少见，前者以局部放疗为主，两者皆应配合全身化疗，以提高疗效.
（五）难治与复发成人ALL的治疗
尽管现代化学治疗对成人ALL的治疗有了很大的进步，但部分病人对常规化疗方案没有反应，或用联合方案（如VCR、DNR、pred和Aase）治疗1-2个疗程，仍不能达CR，称之为难治性ALL.即使达CR的病人，相当多数最终仍复发.无论前者还是后者，两者的白血病细胞对化疗药物皆有程度不同的耐受性，对以上联合化疗的反应皆不满意，预后较差.因此对这些病人的治疗，仍然是临床上急待进行探讨的课题之一.
成人ALL复发的部位可在骨髓，也可在髓外组织，如CNS、睾丸等.如病人先在髓外器官复发，提示预后更差，除了全身治疗外，必须进行局部治疗.复发病例对进一步化疗反应与否很大程度决定于第1次缓解（CR1）期的长短.
CR1期越长，获CR2的机率越高，CR后持续间歇亦越长.
另外，病人如在停药后复发，约半数用首次诱导方案还可获再次CR，但是复发后病情重笃的病人预后甚差，极少能再次CR（R
owe等，1989）.CR2的病人，缓解期通常较短，仅少数（小于5%）能长期存活.绝大多数复发病人的白血病形态与免疫学特点与初诊时是一致的，但是少数病人复发的白血病细胞的生物学特点与初诊时不同，提示后者有继发性白血病的可能.
1、&&选用新的化疗药物
据统计，在诱导缓解化疗不能达CR的病人中，半数是由于白血病细胞耐药的缘故.产生耐药性的机理是复杂的.对于由细胞内基因扩增或突变所致耐药者，更换新的抗癌药物可有效.目前可供选择的药物有：VM26、VP16、AMSA、ACR等.这些药单用的CR率约小于20%（Hoelzer
等，1987），但与其他抗癌药物合用可提高疗效.如VM26与AraC联合应用有较好的协同作用，可使26-67%的儿童难治和复发ALL再次CR.
VP16与AraC也有较好的疗效.J.M.Rowe等（1989）用VP16（100mg / m2 &5日）+ACR（60mg/（m2
&5日），治疗临床很重的复发和难治性成人ALL
，有效率达33%.这对预后极差的重症难治和复发成人ALL的效果是令人鼓舞的.
2、&&中或高剂量MTX或AraC 治疗
中到高剂量的CTX治疗可从200mg /(m2.日)开始在几周内逐渐增加剂量到6g
/((m2.日).同时用四氢叶酸以减少高剂量CTX对造血及胃肠道的毒性反应，可使33-75%的耐药ALL达CR.单用高剂量AraC对晚期ALL的疗效不如急性髓性白血病的好，其CR率约30%.但高剂量AraC与AMSA、VP16、米托蒽醌（NVT）及蒽环类药物合用则明显提高疗效.W.G.peters等（1986）用中剂量AraC[1g/(m2.次)，q12h&6日静滴]+AMSA（115mg/
m2&3日；或加DNR（45 mg/ m2&3日，或加VP16（120 mg/
m2&2日静注），治疗复发或难治成人ALL9例，7例（77.8%）获再次CR.然后用高剂量AraC[3g/（m2.次）q12h&8次]加以上不同药物联合强化巩固，仅2例在4月复发，5例皆持续CR.Z.A.Arlin等（1988）和Marit等于1990年用高剂量AraC(3g/
m2&2-5日静滴)+AMSA（150mg-200mg/
m2&3-5日静滴）治疗45例复发或10例耐药成人ALL，再次CR率分别为63-75%和27-50%.C.Lejeune等（1990）报告用高剂量AraC[2g/(m2.次)q12h&次]后再用NVT12mg/
m2&日治疗11例复发和9例难治ALL，CR率80%，平均生存10月，认为该方案对耐药ALL特别有效.
3、&&组成新的强化再诱导方案
1990年德国协作组用强烈的再诱导和巩固方案治疗成人复发ALL
和急性未分化型白血病33例，CR率64%，平均缓解期3.6月，平均生存期7.2月.具体方案如下：
（1）强化诱导期（包括2个阶段）：①第一分阶段，pred 60mg/ m2,tx 1-21 日;VCR 3mg/
m2,第1、8、15日；DNR 45 mg/ m2，第1、8、15日；Aase 10000U/
m2，第7、8、14、15日；②第二阶段，造血恢复后
AraC 3g/ m2 (年龄大于50岁者1g/ m2),静注，q12h，第1-4日；VP16 100 mg/
m2，第1-5日.
（2）巩固治疗期：Dex 3-5 mg/ m2第1-5日；MTX 1500 mg/ m2，1小时内静注，第1日；VP16 80 mg/
m2，第1-3日；AraC 300 mg/ m2
,第1-3日；叶酸15 mg/ m2，口服，q6h,第2-4日.
4、&&造血干细胞移植
因为复发和难治成人ALL的预后甚差，再次CR后的缓解期亦甚短，即使用VM26+AraC或MTX+Aase维持，平均缓解期约6-12月.所以大多数学者主张对这类病人，再次CR后尽早做异体或auto-BMT.
（六）老年ALL治疗
老年ALL是成人ALL的一个特殊问题.文献中有关老年ALL的论著极少，主要原因是ALL在老年人中的发生率较低.法国急性白血病和骨髓增生异常综合征登记处年共计1146例ALL中，60岁以上的的ALL约占14%.A.Delannoy等（1990）新近分析了18例老年ALL的临床资料发现，与青壮年组比较，ALL-L3的比例很高，约25%，无1例T细胞第ALL.用VCR+AraC+pred+Aase联合方案（OPAL）和甲基强的松龙+Adr+VCR(MAV)方案诱导治疗，仅8例获CR.M.J.Barnett等（1986）报告的112例成人ALL中，60岁以上者14例（12.5%），用OPAL方案治疗后完全CR者43%，而小于59岁者的完全CR率为69%.K.K.Hussein
等(1989)的168例成人ALL中,50岁以上者40例(23.8%),用L-10M方案治疗后,50岁以上和以下组的CR率分别为35%和79%,平均缓解期分别为8.6和22.9
个月,平均生存期分别为1.0和17.7月.以上提示老年ALL的白血病细胞相对耐药.许多研究已证实年龄大是一个很强的预后不良因素,因此老年ALL的治疗十分困难.一方面
,白血病细胞对化疗反应的敏感性较差,需要强化治疗;另一方面,病人的全身情况一般较差,绝大多数不能耐受普通成的全量化疗方案,而且化疗期间并发症多,约有30-50%的病人死于诱导期有关的化疗毒性反应.这样,临床上对老年ALL的治疗显得十分棘手.下面几点是需要注意的:①诱导化疗方案不易过强,通常认为由3种药物组成者为宜,4种或4种以上药物组成者似毒性太大,药物剂量也不宜太大,一般以普通成人的1/2-2/3为宜,皮质类固醇激素类药物每周2次,而不用每日1次,以减轻毒性反应;②更应强调个体化治疗,即以不同病人的全身情况、重要器官功能状况及对化疗药物的耐受和反应的差异,灵活调整治疗方案,使病人尽可能接受最大耐受量的强化治疗;③重视强有力的支持治疗和对并发症的有效防治.
三、&&成人ALL的生物学治疗
近代分子生物学技术的迅速发展,对揭示正常造血细胞增殖分化的调控以及白血病的分子生物基础提供了重要手段.特别是单克隆抗体(M
cAb)及重组基因克隆化技术的应用,为临床使用最高纯度、高活性生物制剂治疗恶性血液病提供了足够的药源,使得生物学治疗有了广阔的前景.下面简述用生物学疗法成人ALL有关的几个问题.
(一)免疫治疗
1、&&非特异性免疫治疗
白血病时,由于化疗、放疗和疾病本身原因,病人的免疫功能常处于低下状况.通过非特异免疫刺激,使病人的免疫功能恢复,或调动病人体内的免疫监护机理,从而杀灭体内残留的白血病细胞,维持CR状态,或“根除”体最后一个白血病细胞.从理论上讲,这种设想是可能的.早期的观察也证实用卡介苗(BCG)、左旋咪等非特异性免疫治疗可延长ALL的缓解及生存期(Champlin
等,1989;Hoelzer 等1987).因此目前多数人对这种非特异性免疫刺激治疗ALL持怀疑态度.
2、包括自己或同种异体白血病疫苗的主动免疫及对ALL细胞的特异性抗血清的应用.自从单克隆抗体技术问世以来,人们已用特异以来,人们已用特异性抗ALL细胞膜表面抗原的McAb治疗ALL（达万明，1985）.如用抗普通型淋巴白血病相关抗原(CALLA)的McAb（J5）和抗T细胞分化抗原的单抗（L17F12、OKT1、OKT3、OKT4、OKT5和OKT8）等分别治疗C-ALL和急生T细胞系白血病，都取得了一定疗效.主要表现在外周血原淋巴细胞迅速减少,但这种疗效仅是短暂的,骨髓中白血病细胞基本上没有减少.因此病人没有1例获完全缓解.其原因可能为体内可迅速产生相应的抗体使单抗失效,并导致临床的过敏反应,亦可能与治疗期间靶细胞抗原的修饰有关.为了提高疗效,新近人们试图用免疫毒或放射性同位素与特异性McAb连用后应用，其疗效有待进一步观察.
3、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)与单核巨噬细胞因子激活的杀伤细胞(MAK)的过继免疫
LAK细胞是迄今发现的杀瘤谱较广、效应较强的杀伤细胞.临床应用经白细胞介素2(1L2)激活自身淋巴细胞和1L2治疗某些实体瘤,取得了可喜的疗效.在体外LAK细胞可杀伤某些T或B淋巴细胞系的肿瘤细胞株,了可杀伤人类ALL的细胞.1L2在体内外皆可诱导LAK细胞的产生.我们曾经观察到在初诊成人ALL的骨髓细胞无血清长期培养中,如加人较高剂量(200U/ml)的1L2,培养体系中原淋巴细胞、急性淋巴细胞白血病祖细胞(CFU-ALL)及具bcr/abl
基因的白血病细胞较不含1L2培养体系消失得快.以上展示了LAK细胞与1L2治疗的前景.
1989年Barholeys等证实用干扰素γ激活的病人外周血单核细胞对肿瘤细胞表现也出明显的杀伤效应,临床应用毒性低,已作为一种新的过继性肿瘤免疫在临床试用.
(二)干扰素治疗
干扰素是具有广泛生物学活性的调节蛋白质.实验证明,干扰素可干扰病毒复制,抑制白血病细胞(CFU-L)的克隆性生长,提高白血病病患者自然杀伤细胞的活性,并有加强致敏淋巴细胞,增强巨噬细胞活性等作用.它对毛细胞白血病、慢性髓白血病等恶性血液病的疗效是肯定的,对成人急性髓性白血病的疗效甚差,但对儿童ALL的疗效值得重视.Hill
等用干扰素α治疗11例儿童ALL,皆获临床与血液学缓解.如果先用干扰素治疗,再用强化治疗,可明显提高后者的疗效.1987年Meyes等随机观察人白细胞干扰素对预防骨髓移植治疗ALL后白血病复发的作用,发现干扰素组的复发率明显减少.以上提示干扰素在成人ALL的治疗中有一定的效果,特别当病情缓解后,与维持治疗合用,对延长缓解可能有一定的作用.
(三)造血刺激因子的应用
正常造血细胞的增殖和分化是一个相当复杂的过程,涉及许多造血生长因子和抑制因子的调节以及细胞间的的互相作用.造血系统的调节和功能异常与白血病的发病机理有关.造血因子在临床治疗白血病中的运用尚属早期阶段.目前已知在成人ALL的治疗中,至少在如下几方面是有价值的:①诱导分化,一些研究者已证实,某些因子可使具有B或T淋巴细胞系前体细胞特征的细胞系或人ALL细胞在体外诱导分化为成熟或不再增殖的细胞,但尚未见临床应用的报告;②一些造血细胞刺激因子,如白细胞介素3(1L3)等,不仅能刺激正常造血细胞增殖分化,而且也可使白血病细胞增殖,当临床应用后促使更多的白血病细胞进入增殖周期,增加了对化学药物的杀伤敏感性,从而提高化疗的效果;③在化疗或化疗后应用粒单系集落刺激因子(CSF-GM),粒系集落刺激因子(CSF-G)等,可明显刺激化疗后造血抑制的恢复,缩短和减少造血受抑和外周血白细胞减少的时间和程度,使更多的病人能安全度过强烈化疗后粒细胞减少的危险期;实验证明,在促进造血恢复方面,1L3和IL6、GM-CSF及G-CSF有协同作用，临床上尚可联合应用；④许多造血生长因子还可增加成熟中性粒细胞及单核细胞的正常生物活性，增加对肿瘤细胞有杀伤功能的效应细胞，因此可提高人免疫功能及防感染的能力.
总之,成人ALL的生物学治疗是近代细胞生物迅速发展的成果在临床应用中的初步尝试.它实际上是用一些生物性物质影响或改善宿主对肿瘤细胞生物效应而产生治疗效果.尽管涉及的生物调节制剂的范围较广、作用机理也较复杂某些制剂的疗效也十分喜人,但皆处早期探讨阶段,大多不十分成熟,尚有许多问题有待解决,临床上还不能单独应用治疗成人ALL.目前主要作为化学治疗的辅助性治疗.相信随着这方面基础理论的深入研究,其在成人ALL治疗中的应用必将有很大的发展.
综上所述,近年来成人ALL的治疗已取得了明显进步,表现在完全缓解率明显提高,长期存活率显著改善,但离根治尚有一定距离.实践证明成人ALL的细胞生物特征与儿童ALL者明显不同.成人ALL中,ALL-L2的发生多,Bcell-ALL的比例较多,Ph染色体阳性及其他染色体异常或癌基因异常表达者较多,对儿童ALL治疗的标准化疗方案的反应差.因此,当病人确诊后,应对个体病人根据白血病细胞生物学特征及临床特点,制定一个整体治疗方案.利用VCR、Pred及一种蒽环类抗癌药,或加Aase或加CY,进行强化诱导治疗,可使CR率达80-90%.CR后早期进行强化巩固治疗,可使30-50%的病人缓解期大于5年.CR后治疗的方案尚不统一.多种药物、多种形式的联合化疗,高剂量AraC和MTX的应用皆有明显的疗效.包括CNS在内的白血病细胞“庇护所”白血病的防治是必要的.强化后维持治疗应以消除体内最后一个残留白血病细胞为目标.除了造血干细胞移植外,化疗维持治疗和生物学治疗的合理综合应用可进一步延长缓解期.为了进一步提高疗效,应加强对成人ALL的发病机理的基础研究,建立敏感的微量残留白血病细胞的检测方法,指导临床对个体病人进行选择性用药,不断改进化疗方案,使其更具高疗效、低毒,进一步提高病人的CR率及长期无病存活率,乃至最终达治愈的目的.
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