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人类白细胞抗原系统与病理性妊娠的相关性
中华妇产科杂志 1998年第2期第33卷 综述
作者：居中亮　范丽安
单位：200025 上海第二医科大学免疫所免疫遗传室
　　妊娠是一个复杂的生理过程，从免疫学上来看类似于器官移植。带有父方异体抗原成分的胚胎，对母体来说是一个移植物，母体免疫系统对此进行识别，并产生免疫应答。但就其结局而言又与器官移植不同，母体对胎儿产生保护性免疫应答，直至胎儿娩出。可以设想，一旦母胎之间的平衡失调，那么，异体的胚胎抗原将被排斥，并造成临床上的病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产、低体重儿等。目前，病理性妊娠的病因及发病机理还不清楚。
　　随着免疫学的发展，越来越多的学者致力于探讨病理性妊娠的免疫机理，并取得了一定进展。其中，从免疫遗传的角度探讨人类白细胞抗原(HLA)与疾病的相关性研究特别引人瞩目。HLA是位于人6号染色体短臂上一群高度多态性的紧密连锁的基因群，它所编码的主要组织相容性抗原，在特异性免疫中处于中心地位。现已表明，HLA不仅控制着同种排斥反应，而且与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生密切相关。HLA抗原可分为3类，即：HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。HLA-Ⅰ类抗原受控于A、B、C、E、F、G位点。而其中的A、B、C位点所编码的分子归为经典HLA-Ⅰ类(classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰa)分子，HLA-Ⅰa等位基因位点显示多态性并广泛分布于有核细胞表面，它将内源性多肽递呈给CD8阳性毒性T细胞。与之相对，把E、F、G位点所编码的分子称为非经典HLA-Ⅰ类(non-classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰb)分子，HLA-Ⅰb仅显示有限的等位基因，并且分子表达也***于少数特定组织，其功能除G外尚不清楚。HLA-Ⅱ类抗原受控于DP、DQ、DR位点，它们分布于B淋巴细胞、巨噬细胞和活化的T细胞表面，其功能是将外源性抗原肽递呈给CD4阳性T细胞。HLA-Ⅲ类分子主要为一些补体成分，C2、C4、Bf［1］。有关HLA与疾病相关性的研究已有40多年历史，并发现许多疾病与HLA相关，如：强直性脊柱炎与HLA-B27相关，Ⅰ型糖尿病与HLA-DQA1、HLA-DQB1相关，类风湿性关节炎与HLA-DR4相关，系统性红斑狼疮与HLA-C2及C4有关。通过HLA与疾病相关性的研究，力图找到与疾病相关的易感或抵抗基因。因此，对于疾病病因学研究有重要意义［2］。
　　80年代，人们在对Hutterite族妇女的研究中***发现妊娠与HLA有关。选择Hutterite族妇女作为研究对象，是因为这个民族高度近亲婚配，导致夫妇间共有HLA位点增多；并且，由于不控制生育，使家庭人口众多(平均每户8个小孩)。因此，Hutterite族妇女是进行妊娠与HLA相关性研究的合适对象。现有研究发现，夫妇双方共有HLA抗原数与生育间隔期相关，即生育10个孩子夫妇共有HLA抗原0个，需用13.73年；夫妇共有抗原1个，需用14.50年；夫妇共有抗原2个以上，需用19.00年。研究还表明，当夫妇共有HLA-DR抗原时，平均生育孩子数为6.5个，而那些不共享HLA-DR的夫妇，平均生育孩子数则为9.0个。由上可见，HLA与妊娠相关联［3］。
　　以下介绍近年来，有关HLA与几种常见的病理性妊娠相关性研究的进展。
　　一、习惯性流产与HLA的相关性
　　习惯性流产是指排除生殖器官疾病、内分泌失调、受精卵染色体异常、环境因素所致的原因不明性流产。习惯性流产又可分为原发性习惯性流产，指3次以上连续早期流产无活胎；继发性流产，指1次活胎后，连续3次以上流产；潜在性流产，指2次以上连续早期流产无活胎。最早开展HLA与习惯性流产研究的是Komlos等。他们发现，在流产组中，夫妇共有HLA-A、HLA-B抗原比例高于正常对照组［4］。
　　在习惯性流产与HLA-Ⅰ类分子中的HLA-A、HLA-B相关的研究中，其结果似乎很不一致，如Komlos等［4，5］的研究表明，习惯性流产与HLA-A相关，而与HLA-B无关；但也有作者研究认为，习惯性流产与HLA-A、HLA-B均无关［6～9］。
　　在习惯性流产与HLA-Ⅱ类分子中的HLA-DR、HLA-DQ相关性研究中显示，原发性习惯性流产与HLA-DR、HLA-DQ均有相关性，继发性习惯性流产与HLA-DR，HLA-DQ无相关性。如Christiansen等［10］研究显示，连续4次以上流产的患者，夫妇共享DRW17、DQW2抗原比例显著升高。在1994年，他进一步的研究表明，连续4次以上流产的原发性习惯性流产患者，夫妇共享HLA-DQA1*0501、HLA-DQB1*0501等位基因比例明显增高［11］。随着研究的深入，有人采用前瞻性研究，考察习惯性流产与HLA的相关性。Christiansen等［12］对234例习惯性流产患者的研究中发现，4次以上流产的患者，夫妇共享HLA-DR1/Br和HLA-DR3抗原的比例增高。并且，夫妇共享上述两抗原的患者，其中62%再次发生流产；而此两抗原均阴性的患者，仅29%再次发生流产。Sbracia等［13］对57例原发性习惯性流产患者为期3年的跟踪调查发现，再一次发生流产的习惯性流产患者与成功妊娠的习惯性流产患者相比，夫妇共享HLA-B44、HLA-DR5比例显著升高。
　　二、原因不明的不孕症与HLA的相关性
　　约有10%的育龄妇女患有不孕症，究其原因有输卵管病变、子宫内膜病变、内分泌失调、精子功能异常、环境因素及着床失败等。由于上述原因，造成胚泡在着床期不能着床而流失。此外，仍有部分不孕症者不能用上述原因解释，称为原因不明的不孕症，它有可能是免疫因素造成的。
　　早期对HLA与原因不明的不孕症相关性研究中，并未发现两者有相关性。其中样本量太少是一个重要因素。并且，许多研究者未对全部HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ抗原进行研究，而是只研究了其中的部分抗原。
　　近年来，对应用辅助生育技术治疗失败的不孕症患者，研究其HLA抗原与原因不明的不孕症的关系。Weckstein等［14］研究了经体外受精-胚胎移植治疗后而未妊娠的10例患者，通过对其病因学调查，发现3例是由于输卵管炎症或不通造成不孕，2例是由于精子异常造成不孕，3例是由于子宫内膜异位症造成不孕，另外2例为原因不明的不孕症。10例患者中，有7例与其丈夫HLA位点共享数达3个以上，而10例正常对照中，只有4例与其丈夫共享位点达3个或以上。据Balasch等［15］报道，76例原因不明的不孕症患者中，经辅助生育技术治疗后，34例妊娠，6例妊娠后又流产，36例未能受孕。研究显示，44.4%妇女经辅助生育技术治疗失败者及21.5%的成功者与其丈夫共享3个以上的HLA抗原。辅助生育技术成功者与正常对照相比，无显著性差异；而失败者与正常对照相比，则有显著性差异。失败者的HLA抗原中，夫妇共享HLA-DQ的比例非常高。研究显示，HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR与原因不明的不孕症的关联没有显著性意义。Jin等［16］在123例习惯性流产患者及经体外受精治疗的原因不明的不孕症患者中进行HLA研究，发现夫妇共享HLA-DR与习惯性流产相关，而共享HLA-DQ与原因不明的不孕症相关。
　　三、妊高征与HLA的相关性
　　妊高征是孕妇特有的疾病，是产科四大死亡疾病之一，而其发病机理仍不清楚，大量研究表明，免疫因素在妊高征发病中起重要作用。1978年，Redman等［17］首先在英国妇女中发现，HLA-A、HLA-B纯合型与妊高征病情加重有关。进入80年代以后，这方面的研究更为广泛。Kilpatrick等［18］的研究表明，妊高征与夫妇共享HLA-DR4有关，并提出HLA-DR4可能是妊高征的易感基因。
　　最近，吴乾渝等［19］采用聚合酶链反应合并序列特异的寡核苷酸探针杂交方法，对上海地区汉族妊高征妇女与HLA-DR4相关性进行的研究发现，妊高征与HLA-A、HLA-B、HLA-C无关，而与HLA-DR4有关，尤其发现HLA-DR4*0405等位基因频率显著升高。因此认为，此基因可能是妊高征的易感基因。但是，实验中也发现，部分妊高征患者，甚至是中、重度患者也未能检出HLA-DR4位点。这说明，HLA-DR4基因本身可能并不致病，真正致病的基因与HLA-DR4连锁作用而导致妊高征。因此，对HLA-DQ、HLA-DP区位点的研究也是很有必要的。
　　在母胎界面上，母体与胚胎细胞之间存在相互识别。母体识别胚胎的抗原，并产生封闭抗体。一方面，封闭抗体与母体的细胞毒性淋巴细胞结合，封闭其细胞毒作用，阻止它对胎儿的杀伤；另一方面，封闭抗体与胚胎细胞上的抗原结合，从而阻断了母体的淋巴细胞到胚胎细胞的通路。现代免疫学认为，在器官移植中，供受双方的HLA相容性越大，移植成功率越高。而在母胎界面上，母胎HLA相容性越大，那么，母体就不能识别胚胎抗原，就不能产生封闭抗体，胚胎得不到封闭抗体的保护而遭排斥，即产生病理性妊娠，如流产、不孕、妊高征、早产等。Kishore等［20］在对数百例习惯性流产患者的研究中证实，夫妇共享HLA-A、HLA-DR的比例显著增高，而其抗胚胎抗原的封闭抗体显著下降。
　　HLA-G是一种新发现的非经典HLA-Ⅰ类抗原，它在母胎界面上的独特分布引人瞩目。它位于HLA远端300 bp以内，并且与HLA-Ⅰa类抗原有较高的同源性。HLA-G于1987年被克隆［21］，1990年发现它在绒毛远端的细胞滋养层特异表达［22］。它属于非经典的HLA-Ⅰb分子。与经典的HLA-Ⅰa的不同之处主要是：(1)HLA-G为单态性，1995年WHO组织的HLA命名大会报道，HLA-G只有G*01011、G*01012、G*0102、G*0103 4个等位基因［1］。(2)HLA-G分子结构上，分子胞内段很短，并且，由于其mRNA的选择性剪切，产生不同的分子异构体为HLA-G1、G2、G3、G4、G5。(3)HLA-G选择性地在胎盘表达，而HLA-Ⅰa及HLA-Ⅱ分子不在胎盘表达［23］。因此，有人认为，HLA-G的表达可以保护胚胎免受母体淋巴细胞的攻击。体外混合淋巴细胞培养表明，胚胎滋养层细胞不能刺激母体蜕膜NK细胞的增殖。有假说认为，HLA-G能与母体蜕膜NK细胞的抑制性受体结合，并传入抑制性信号，从而抑制了母体蜕膜NK细胞的活性，造成母体对胚胎抗原的免疫耐受；而胎盘HLA-G表达的下降会造成病理性妊娠。Colbern等［24］的实验证实，在子痫前期患者中，胎儿终期胎盘HLA-G表达降低。
　　目前，有关HLA-G与病理性妊娠相关性的研究还刚开始，值得探讨的问题还有许多，那些与习惯性流产、原因不明的不孕症，妊高征相关联的HLA单倍体中，是否带有特异的HLA-G等位基因，单态性的HLA-G表达的偏离以及母胎HLA-G的相容性是否会影响着床(导致不孕症及妊高征)或者胚胎的生长(导致早产及低体重儿出生)，可见，就HLA与病理性妊娠相关性的研究还应继续深入下去，这将对探讨病理性妊娠的病因及预防提供理论依据。
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　　11Christiansen OB, Rasmussen KL, Jersild C, et al. HLA class Ⅱ alleles confer susceptibility to recurrent fetal loss in danish women. Tissue Antigens， -233.
　　12Christiansen OB, Pedersen B, Nathiesen O, et al. Maternal HLA class Ⅱ alleles predispose to pregnancy losses in danish women with recurrent spontaneous abortions and their female relative. Am J Reprod Immunol, -244.
　　13Sbracia M, Mastrone M, Scarpellini F, et al. Influence of histocompatibility antigens in recurrent spontaneous abortions and on their reproductive perforfamce. Am J Repord Immunol, -92.
　　14Weckstein LN, Patrizio P, Balmaceda JP, et al. Human leukocyte antigen compatibility and failure to achieve a viable prenancy with assisted reproductive technology. Acta Eur Fertil, -107.
　　15Balasch J, Inmaculada J, Martorell J, et al. Histocompatibility in vitro fertilization couples. Fertil Steril, -458.
　　16Jin K, Ho HN, Speed TP, et al. Reproductive failure and the major histocompatibility complex. Am J Hum Genet, 6-1467.
　　17Redman CWG, Bodmer WF, Bodmer JG, et al. HLA antigens in severe preeclampsia. Lancet, -399.
　　18Kilpatrick DC, Liston WA, Gibson F, et al. Association between susceptibility to pre-eclampsia within families and HLA-DR4. Lancet, 3-1065.
　　19吴乾渝，张振钧，范丽安，等.妊高征与人类白细胞抗原相关性研究.中华妇产科杂志，-70.
　　20Kishore R, Agarwal S, Halder A, et al. HLA sharing, anti-paternal cytotoxic antibodies and MLR blocking factors in women with recurrent spontaneous abortion. J Obstet Gynecol Res, 7-183.
　　21Geraghty DE, Koller BH, Orr HT. A human major histocompatibility complex class I gene that encodes a protein with a shorerned cytoplasmic segment. Proc Natl Acad Sci USA, 5-9149.
　　22Kovats S, Main EK, Librach C, et al. A class I antigen, HLA-G, expressed in human trophoblasts. Science, 0-223.
　　23Carosella ED, Dausset J, Kirszenbaum M, et al. HLA-G revisited. Immunol Today, -409.
　　24Colbern GT, Chiang MH, Main EK, et al. Expression of the nonclassic histocompatibility antigen HLA-G by preeclamptic placenta. Am J Obstet Gynecol, 44-1250.
(收稿：　　修回：)
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　　刚发现自己呢？第一次怀孕的妈妈不必手忙脚乱，快来了解孕早期的孕期知识吧！那么刚怀孕的妈妈一定要从日常生活，饮食，保健等方面详细的了解怀孕需要注意事项。
　　一、 孕早期的怀孕症状
　　1, 早孕期孕妇会出现恶心,呕吐和全身不适,这是一种正常的妊娠反应,不过呕吐后仍要坚持进食,宜吃一些清淡有营养的食物,可少食多餐,多吃一些坚果类的食物。
　　2、怀孕初期小心异常腹痛
　　怀孕期间的腹痛是很常见的现象，腹痛的原因很多，有些是怀孕的正常现象，有些则代表严重的疾病。怀孕初期的腹痛最常见的原因，乃是由於怀孕後子宫变大，子宫韧带受牵扯而引起。通常这种疼痛并不会很严重，可能会造成一些不适，但不会影响日常生活。疼痛的位置并不固定，有时在左下腹，有时则在右下腹，疼痛时间持续很短。
　　二、的孕妇生活习惯和保健的注意事项
　　1、烟酒,接触猫狗等宠物,接触放射线等有害物质,因病自行服药,性生活等。
　　2.、怀孕初期应避免出入高温场所。
　　3、停经6周后,除了妇科常规检查之外,应通过B超确定宫内妊娠是否正常。
　　4、妊娠头3个月里,由于胚胎正处于发育阶段,特别是胎盘和母体子宫壁的连接还不紧密,如果进行做爱,很可能由于动作的不当或精神的过度兴奋时的不慎,使子宫受到震动,很容易使胎盘脱落,造成流产.即使做爱时十分小心,由于孕妇盆腔充血,子宫收缩,也会造成流产。
　　三、孕早期的饮食的禁忌
　　怀孕初期是胎儿刚生长容易出现流产，下面几种食物最好不要吃
　　1、芦荟
　　2、螃蟹：它味道鲜美,但其性寒凉,有活血祛瘀之功,故对孕妇不利,尤其是蟹爪,有明显的堕胎作用
　　3、甲鱼
　　4、薏米：薏仁对子宫平滑肌有兴奋作用,可促使子宫收缩,因而有诱发流产的可能
　　5、马齿苋：,能使子宫收缩次数增多,强度增大,易造成流产.
　　有医学根据的饮食禁忌
　　1、不要过量吸取维他命A
　　孕妇摄取太多的维他命A，会导致早产和胎儿发育不健全，所以每日只可摄取400-1250微克的维他命A，其中猪肝含极丰富维他命A，孕妇切忌过量进食。
　　2、限制饮用含咖啡因的饮品
　　摄取太多咖啡因会影响胎儿的骨骼成长，有可能出现手指、脚趾畸形的情况，也会增加流产、早产、婴儿体重过轻的情况。最好避免饮用含有咖啡因的饮品，如果非喝不可，每日不可多过2杯咖啡或3杯半浓茶。
　　3、免喝酒
　　如果喝太多酒，会令胎儿畸形，影响胎儿智商和生理上的发展，基本上是避免喝。2杯啤酒、或1杯葡萄酒为极限。
　　4、避免高糖、高脂肪食物
　　吃太多高糖、高脂肪食物如汽水、糖、薯片，令孕妇过胖，从而增加妊娠性糖尿病、妊娠性高血压的情况，除增加日后患糖尿病和血压高的机会之外，分娩时也会有困难。
　　值得提醒的是，最初的3个月是是胎儿发育和各器官形成时期，同时是致畸的危险期，更是胎儿最不稳定、易于流产的时期， 最容易失去宝宝的3个月，为了留住宝宝，准妈妈的一举一动一定要格外当心。
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（责任编辑：赵媛媛）
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