北京天坛医院普外科
文：张春芳，图：汪鑫，编辑：林艺
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　　糖尿病是由多种病因引起胰岛素分泌和（或）作用的缺陷而导致慢性血葡萄糖增高为特征的代谢性疾病。久病者可引起多系统损害，如眼、肾、神经、血管等慢性进行性病变；每年因糖尿病死亡300万以上，已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第3大杀手。中国糖尿病病人：9240万居世界前列。&
　　糖尿病治疗原则：医学营养治疗是糖尿病综合治疗的重要组成部分，是糖尿病的基础治疗。对医学营养治疗依从性差的患者很难达到理想的代谢控制水平。不良的饮食结构和习惯还可能导致高血压、血脂异常和肥胖等发生或加重。此外还要坚持运动，糖尿病健康教育也被喻为是一种“治疗性教育”，是糖尿病现代综合治疗的核心和基础。
　　口服药的临床选择：目前口服降糖药的种类：1.磺脲类：1）第一代：D860，氯磺丙脲，2)第二代：优降糖（格列本脲）2.5-15mg/日、美吡哒（格列吡嗪）5 - 30mg/日、 达美康（格列齐特）80 - 320mg/日 、 糖适平（格列喹酮）30 - 180mg/日，3)第三代:格列美脲（亚莫利）1-6mg/日。
　　1. 磺脲类适应症: 单纯饮食、运动治疗不满意者，且有一定胰岛功能者均可使用，肥胖者用磺脲类要特别注意加强饮食控制，禁忌症: 严重肝肾功能不全,合并严重感染、创伤及大手术期间,DKA、孕妇、对磺脲过敏及其它明显副作用，副作用:胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻,肝功能损害，皮肤反应：瘙痒、皮疹、斑丘疹,低血糖反应（优降糖、氯磺丙脲）。2.双胍类：二甲双胍：抗高血糖药物，主要作用：增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肠道对葡萄糖的吸收 增加胰岛素的敏感性，是抗高血糖药物，对正常人不降血糖，糖尿病人血糖正常后血糖不再下降，作用机理是增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用，减少胃肠道葡萄糖的吸收，抑制肝、肾的糖异生，降血脂、降体重、降血压、降PAI（改善胰岛素抵抗）单用：空腹血下降20%以上，餐后血糖降低更明显，与磺脲类联用：再降低20%，适用于肥胖的2型糖尿病患者，可与磺脲类及胰岛素联用。禁忌症：严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病、营养不良，缺氧性疾病，酮症酸中毒、严重感染、手术、创伤等应激状态、妊娠。不良反应：胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约20%头痛、头晕。少见乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）。3.α- 糖苷酶抑制剂：以降低餐后血糖为主，约下降20%，空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐渐下降，血胰岛素不升高：拜唐苹（阿卡波糖，Acarbose）50-100mg 3/日、倍欣（伏格列波糖，Voglibose)0.2-0.3mg 3/日、米格列醇（miglitol）50-100mg 3/日。不良反应：餐前即刻或吃第一口饭时口服腹胀、胀气、腹泻、排气过多，一般不产生低血糖，与磺脲类、胰岛素联用产生低血糖时口服葡萄糖或静注葡萄糖。4.胰岛素增敏剂：曲格列酮：1997年FDA批准2000年3月FDA停用(肝毒性作用)、罗格列酮（文迪雅，Avandia），1999年FDA 批准、吡格列酮（Actos）1999年FDA批准，我国已上市，作用机制：减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸，肝输出葡萄糖减少，增加葡萄糖利用：罗格列酮：4 - 8mg/日，分1-2次口服、吡格列酮：15 - 45mg/日，1/日不良反应：水肿、贫血、女性使用避孕药者可能避孕失效、严重心衰者忌用、起效较慢，2 - 3周后血糖开始下降、多囊卵巢者使用可能受孕。5.非磺脲类胰岛素促泌剂：瑞格列奈（诺和龙，Novonorm,Repaglinide) 0.5 - 2mg 3/日、那格列奈（唐力，Nateglinide, A-1466）30 - 180mg 3/日餐前即刻口服，不进餐不服药。选择药物时的几点考虑，老年：低血糖的危害更大，肾功能下降：选择作用弱的，不主要通过肾脏排泄的药：拜糖平、糖适平、诺和龙等，处于缺氧、心肌缺血的边缘状态：不使用二甲双胍和噻唑烷二酮、慎重使用磺脲类口服降糖药、首选药物：胰岛素。血糖很高者：宜先用胰岛素强化治疗，肾功能不全者：糖适平、瑞格列奈、胰岛素、（拜糖平）。肝功能受损：胰岛素、（拜糖平）。
　　胰岛素的临床应用：适用于绝大多数1型糖尿病患者、2型糖尿病患者在胰岛素起始治疗后，血糖仍未达标或出现反复低血糖、患有妊娠糖尿病、初诊2型糖尿病患者的高血糖 。胰岛素种类：猪、牛胰岛素：短效、长效；结晶、单峰、单组分人胰岛素：短效、中效、预混、胰岛素类似物：速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素，超长效：甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素。
　　糖尿病治疗进展：以肠促胰岛激素为基础的治疗：DPP-4抑制剂 和GLP-1 类似物调节胰岛素和胰高血糖素水平，未来的降糖药：值得期待普兰林肽：胰淀素类似物，胰岛素治疗的辅助治疗，餐前皮下注射，延缓胃排空，从而抑制餐后血糖，可降低食欲，减慢糖分吸收，减少肝糖输出。美国FDA于2005年上市达格列净：钠葡萄糖转运子-2抑制剂，通过尿糖的流失降低循环中的葡萄糖水平，从而导致能量赤字，促使体重减轻，还有改善包括肝糖输出、胰腺B细胞衰竭等各种情况的潜在能力，且未出现体重变化、低血糖现象或行为异常。目前正在进行三期临床研究。泌尿生殖道感染及电解质紊乱？阿那白滞素：长效白介素1β拮抗剂，新型抗炎药，每天注射一次。除抗炎外，还可改善糖尿病患者的胰岛功能，防止胰岛细胞凋亡。葡萄糖激酶激活剂：既可以促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌的增加，又能刺激葡萄糖在肝脏的有效利用。&
　　2型糖尿病的手术治疗2型糖尿病手术治疗肥胖者接受胃肠手术后，不仅体重显著下降，伴发的2型糖尿病也得到意想不到的缓解；2011年3月，IDF正式发表了关于减肥手术治疗糖尿病的立场声明，承认减肥手术是治疗某些肥胖2型糖尿病患者的合适选择；CDS与中华医学会外科学分会联合发布了《手术治疗糖尿病专家共识》，明确提出了减肥手术治疗糖尿病的适应证、禁忌症及可能存在的风险。减肥手术治疗DM的立场声明和专家共识 内科治疗是糖尿病治疗的基础，且贯穿治疗的始终； 严格掌握手术适应证：BMI≥ 35 kg/m2，有或无合并症的亚裔人群，BMI在 32-34.9 kg/m2且有2型糖尿病的亚裔人群，生活方式和药物治疗难以控制血糖或合并症时，BMI在 30-31.9 kg/m2的亚裔人群，若合并2型糖尿病，有向心性肥胖（女性腰围&85cm，男性&90cm），且额外符合两条代谢综合症诊断标准：高TG，低HDL-C，高血压，BMI在 28-29.9 kg/m2的2型糖尿病患者进行手术应在患者知情同意的情况下，严格按照研究方案进行。但此类手术性质应视为纯粹只为伦理委员会事先批准的实验研究的一部分，而不应广泛推广，严格掌握手术治疗的禁忌证、手术死亡风险、并发症、术前术后管理等，饮食指导的非常重要 。
　　糖尿病干细胞治疗胰腺移植：成功可治愈糖尿病，但免疫抑制剂所带来的风险和价格可能超过了其治疗作用，胰-肾联合移植：有价值，胰岛移植：人胰岛自体移植、人胰岛（成人或胚胎胰岛）同种异体移植、异种移植（猪），可反复进行、微创、有效，但仍存 在免疫排斥的问题，须权衡利益-风险的关系，肾移植-联合胰岛移植：有条件可开展胰岛干细胞移植: &在实验和基础研究阶段，干细胞治疗研究为更好地治疗糖尿病提供了美好的前景；干细胞治疗糖尿病尚处于临床应用前的研究阶段，不建议作为常规的临床实践。希望国家相关政府部门制定相应的行政法规或管理规范；干细胞治疗糖尿病研究中应注意的问题合规、伦理，知情同意、不得收费，长期随访中的有效性。
　　降糖药物与肿瘤：二甲双胍能否降低肿瘤风险？乳腺癌、胰腺癌及癌症死亡率下降。时间窗偏倚？基于GLP-1的药物是否增加癌症风险 ？&
　　诱发胰腺炎，甲状腺癌。啮齿类动物的甲状腺癌。选择偏倚？吡格列酮与膀胱癌？选择偏倚？ 2011年欧洲药品管理局发表声明：吡格列酮可能轻度增加膀胱癌风险，但因其具有积极的获益-风险比，仍可用于其他药物治疗失败或效果不佳的患者；。2011年FDA：不应给活动性膀胱癌患者使用吡格列酮；对有膀胱癌病史的患者，应妥善权衡血糖控制的效益与癌症复发的未知风险，慎用吡格列酮。 甘精胰岛素是否增加癌症风险 ？
　　四项关于甘精胰岛素与癌症相关性的研究，结果不一。目前的研究结果因存在研究方法的局限性，尚不能得出确切的结论，建议患者不要随意停止其目前所接受的胰岛素治疗方案。
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妊娠期糖尿病诊治进展
杨慧霞，宋耕 北京大学第一医院妇产科长期以来，妊娠期（gestational diabetes mellitus，GDM）是妇女在妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常，该定义包括部分孕前已存在糖代谢异常而妊娠期被首次诊断的患者。其患病率在亚洲妇女中为5%~10%，并且该比例在某些发展中国家（包括中国）在不断上升[1]。未加控制的妊娠期高血糖可对母婴产生极大的围产期和远期危害。GDM者产后糖代谢紊乱多数能够恢复正常，但将来发生2型糖尿病的风险升高7倍以上[2]。妊娠期暴露于宫内高血糖环境下，巨大儿、产伤、肩难产、新生儿低血糖、红细胞增多症以及高胆红素血症等多种围产期母、儿并发症均明显增加，胎儿将来发生、糖尿病等代谢综合征的风险也将增加。由于GDM对孕妇和胎儿、新生儿均存在相应的风险，而通过妊娠期血糖的管理和控制，母儿远、近期并发症均可明显改善。因此，GDM的筛查和诊断十分必要[3]。&&1、妊娠期糖尿病诊断新标准的推荐&&& 长期以来，GDM的诊断方法和标准国内、外未达成一致[4,5]，如妊娠期应对哪些人群进行干预、对何种程度的糖代谢异常进行管理等。GDM的筛查和诊断的关键问题在于确定一个合理的血糖诊断界值，即可导致围产期不良母儿结局的风险阈值。针对上述问题，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）支持下进行了全球多中心、前瞻性研究，即高血糖与妊娠不良结局关系的研究（the hyperglycemia and adverse pregnancy outcome study，HAPO），其研究结果对GDM诊断标准的制定奠定了基础[6-8]。&&&& 基于HAPO研究结果，经过全球多国妊娠合并糖尿病专家的讨论，2010年国际妊娠合并糖尿病研究组织（International Association of Diabetic Pregnancy Study Group，IADPSG）推荐的GDM诊断标准为[8]：口服75 g葡萄糖，口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）诊断界值：空腹、1小时、2小时血糖值分别为92 mg/dl、180 mg/dl、153 mg/dl（5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L）。北京大学第一医院采用该标准诊断出的糖尿病其围产儿并发症明显增加，进一步证实该标准应用的适宜性。由于孕前糖尿病对孕妇、胎儿的危害比妊娠期发生的糖尿病更为严重，今年IADPSG在GDM诊断标准推荐中提出孕前漏诊糖尿病患者妊娠期的诊断标准。&&&& IADPSG[8]建议所有孕妇（妊娠前确诊为糖尿病者除外）应在早孕期进行空腹血糖（FPG）检查，如果FPG≥7.0 mmol/L，或HbA1C≥6.5%，或随机血糖＞11.1 mmol/L且有症状则考虑为孕前糖尿病合并妊娠。美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）2010年针对GDM筛查推荐指出：对所有孕妇进行糖尿病高危因素评估，如果存在高危因素，应直接行OGTT[7]。随着人群中肥胖和糖尿病的不断增多，育龄妇女中2型糖尿病患者增加，漏诊的孕妇2型糖尿病患者也增多。建议在首次时由上述判定标准被诊断出的糖尿病孕妇，应确诊为孕前糖尿病而非妊娠期糖尿病。高危因素标准如下：严重肥胖、GDM病史或大于胎龄儿分娩史、存在尿糖、确认为多囊卵巢综合征以及2型糖尿病家族史。对其他孕妇应在妊娠24～32周进行OGTT试验，即一步诊断模式。由于一步法诊断GDM的经济消耗较大，建议无高危因素者仍采用二步法进行诊断，即先采取糖筛查异常者在接受OGTT进行确诊。总之，随着IADPSG建议推出，全球专家会对妊娠期糖尿病筛查和诊断方案逐渐达成共识。对所有孕妇（妊娠前确诊为糖尿病者除外）应在早孕期进行FPG检查，或随机血糖尽早将孕前漏诊的糖尿病进行及早诊断，其他孕妇在妊娠24～28周进行两步法GDM筛查诊断或者直接行75 g OGTT。2、重视妊娠期糖尿病远期的转归及干预&&& 研究显示，GDM与将来2型糖尿病的发病有极强的相关性，GDM孕妇与血糖正常的孕妇比较，将来2型糖尿病的发病风险升高7倍以上[2]。随着随访时间的延长，GDM发展成2型糖尿病的风险从2.6%到70%不等，同时，GDM孕妇的后代肥胖和成年早期发生糖尿病的概率增加。如何通过适当干预以降低GDM远期发展为2型糖尿病的风险十分重要。&&& Bellamy等进行的荟萃分析显示，GDM病史妇女与血糖正常的孕妇相比，患2型糖尿病的风险接近7.5倍[2]。该研究检索了1960年到2009年3月间的相关文献，从中选取了20项研究，包括675 455名妇女，10 895个2型糖尿病患者，31 867名既往有GDM病史。使用随机效应模型计算了每个研究的相对危险度（RR），从1.32到47.25不等。综合全部文献得出的相对危险度为7.43（95%CI：4.79～11.51）。其中病例数最多的一项回顾性队列研究来自加拿大，包括659 164名妇女，9502例2型糖尿病患者，平均随访时间5.2年，其RR值为12.6。同时对全部数据进行了亚组分析，分组包括2型糖尿病的病例数、民族、随访时间、孕妇年龄、体重指数和诊断标准等。在亚组的评估中RR值基本是一致的。&&& 产后对GDM者进行健康生活方式的指导，包括合理饮食和运动、保持理想体重可以明显降低2型糖尿病的发生。糖尿病预防项目（DPP）是一项对糖耐量受损患者进行的多中心临床研究，对糖耐量受损患者进行生活方式干预和二甲双胍治疗。对其进行的生活方式干预包括：每周至少运动150分钟，以达到至少减轻7%的体重。二甲双胍治疗方案为每日1次850 mg，可增加到每日2次，每次850 mg。将曾患有GDM病史的妇女分为强化生活方式干预组和二甲双胍治疗组，以糖耐量受损妇女作为对照组。强化生活方式干预组在第一年内的体育活动较基础活动量每周增加接近1.5小时。虽然GDM病史的妇女第3年增加的活动量就降到了不到30分钟，且第3年体重减轻的平均值低于对照组（1.60±0.80）kg对比（4.03±0.40）kg，但强化的生活方式干预仍可降低53.4%糖尿病的发病率，而没有GDM病史的糖耐量受损妇女可降低40%。二甲双胍治疗对GDM病史和非GDM病史的妇女可分别降低49.2%和14%的糖尿病发病率。&&& 目前尚缺乏GDM产后预防2型糖尿病发生的饮食与运动指南。ADA 2009年出版的关于糖尿病的指南[9]指出，所有患有糖尿病或有糖尿病风险的超重和肥胖人群都应当减轻体重。在短期内低碳水化合物或低脂饮食都对减轻体重有效。饮食控制的目标是减少热量的摄入，同时保证足够的营养供应。患者应能够通过营养素来计算热量，根据食物标签营养成分来选择搭配食物，加强自我监测。饮食应富含水果、蔬菜、低脂或脱脂牛奶，包括瘦肉、鱼、家禽、谷物、坚果类和豆类。&&& GDM的患者大多是肥胖或以静息生活方式为主，应当从每天运动5～10分钟开始，逐渐增加到每天运动30分钟，每周至少5天。DPP项目中的降低7%的体重以及每周运动150分钟也是推荐的参考运动量。有效的有氧运动包括快走、跳舞、游泳、滑冰、打网球、骑车等。体育运动不仅可以达到减肥的目的，还可以降低血糖水平，如每日最少30分钟的快走。&&&& 在改变生活方式的过程中，来自家人和朋友的社会支持以及自我监督可起到良好的作用。DPP研究中显示，自我监督体育活动与更好的体育活动表现有关，自我监督不过量饮食与更低的体重指数相关。最有效的生活方式改变是整体上的调整。咨询、教育、增加体育锻炼、饮食改变是获得成功生活方式改变的重要项目[10]。建议由医生、护士、营养师、健身教练构成的团队提供信息和意见，加强GDM的产后随访和生活方式的指导。&&& 加拿大基于20 000多名GDM妇女的随访[11]发现，9年内有18.9%发展成为糖尿病。ADA建议GDM患者产后6周行糖尿病筛查，此后每3年检查1次，以便及时识别糖尿病。&&& 糖尿病一级预防目的在于减少育龄期女性的可控的糖尿病高危因素。生活方式的改变优于药物治疗，应作为预防GDM发展为2型糖尿病的一线治疗方案。药物预防和延迟糖尿病也取得了成功，虽然这些药物在预防糖尿病的并发症等方面的作用尚无定论。目前不建议常规使用药物代替生活方式改变，尚待更多研究证实和评估利弊。&&&& 目前每年大约有200 000GDM患者，研究显示，GDM患者发展为2型糖尿病及其并发症的风险增加，对这一部分人群有效管理将对防治2型糖尿病的发生起重要作用。虽然仍需进一步研究，但大量证据已表明，通过生活方式的改变可以延迟或预防2型糖尿病的发病。通过长期生活习惯的改变而减轻体重是实现该目标最佳的途径之一。&参考文献（略）
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糖尿病诊治进展
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　　糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用所致的临床综合征。1997年美国ADA会议上提出了新的糖尿病病因学分型，即分为1型糖尿病，2型糖尿病，特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病。
　　糖尿病诊断标准几经更新修订。1997年，美国糖尿病学会(ADA)发布了糖尿病的分类和诊断标准，将空腹血糖的切点从7.8 mmol/L降至7.0mmol/L；2003年美国ADA又将空腹血糖受损(IFG)的切点由6.1 mmol/L降至5.6 mmol/L。2005年1月，ADA发布了有关糖尿病治疗的推荐标准，认为符合下列一项者可以诊断为2型糖尿病：(1)有典型糖尿病症状并且餐后任意时刻血糖水平&11.1 mmol/L；(2)FPG& 7 。0 m mol/L；(3) OGTT后2小时血糖水平&11.1 mmol/L,空腹血糖受损(IFG)指FPG5 .6–6.9m mol/L，糖耐量受损(IGT)指OGTT后2小时血糖在7.8–11.0 mmol/L；IFG和IG T被称为“糖尿病前期”。“糖尿病前期”概念的提出，意味着患糖尿病的危险人群扩大，有利于医务工作者和患者早期采取干预措施。
　　糖尿病治疗有“五驾马车”，即糖尿病教育，饮食治疗，运动治疗，药物治疗，血糖监测。DCCT和UKPDS研究均表明，严格的血糖控制对于糖尿病并发症的防治很关键，但是老年人控制标准应当适当放宽。
　　随着人们对糖尿病重视程度的增加，很多医院成立了糖尿病教育中心。控制饮食是所有糖尿病患者纠正高血糖的最基本治疗措施，在控制总热量摄入的基础上，多选择血糖指数较小的食物，均衡膳食。无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，适当运动都可以提高胰岛素的敏感性，起到降糖减药的作用。血糖仪微量血糖测定是糖尿病患者血糖监测的重要工具；动态血糖监测系统(CGMS)可以显示72小时血糖波动的曲线图，揭示常规方法难以发现的血糖波动， 也有利于医师和患者及时调节治疗方案。
　　目前，糖尿病治疗药物的研究取得了巨大的进展。如Lispro和Aspart胰岛素，可以更快地起效，控制餐时血糖的能力也更强。长效胰岛素如来得时胰岛素可以提供稳定的基础胰岛素水平，有利于控制空腹血糖。吸人或经口腔给药的胰岛素制剂将用于临床。新型胰岛素泵的体积更小，作用更好。口服药物也有了更多的选择。磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、α–糖苷酶抑制剂、非磺脲类胰岛素促泌剂等的剂型不断改进；二肽基肽酶 IV(DPP-IV)抑制剂、胰升糖素样肽(GLP)-1类似物、细胞因子调节剂、糖原合成及糖原分解调节剂、大麻素样物质(CB)-1拮抗剂和食欲调节剂等有可能成为新的治疗药物。
　　再生治疗的发展有望在不远的将来彻底治愈糖尿病。目前，胰腺移植已相当安全，70%的移植患者在手术5年后仍不需要胰岛素治疗。另外，已证实胰岛移植也是可行的，特别是1999年埃德蒙顿(Edmonton) 胰岛细胞移植方案的出台，为其临床应用奠定了基础。目前开展的自体骨髓干细胞移植是一种更为先进的糖尿病再生治疗方案。
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