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内镜化疗缓释粒子植入技术研究单位
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解放军第174医院在福建省内率先引进肿瘤化疗缓释植入技术
<font color="#09-01-19 07:59:41 来源：解放军第174医院
解放军第174医院在福建省内率先引进肿瘤化疗缓释植入技术
来源： & 作者：
本网厦门9月24日电（通讯员龚奕 李金才）9月23日，一个多月无法顺利进食、只能以流质汤水来填肚子的63岁林老伯，高兴地对正在查房的解放军第174医院消化内科主任戴益琛说：“我今天吃饭了，喉咙不堵了！”
林老伯是胃癌术后的患者，术后半年癌细胞又转移到食管，在距门齿39-42cm的食管处长了一个1.5x30cm的肿瘤，把食道堵住了，进食很困难。林老伯胃癌术后做了4次化疗，药物反应很厉害，当医生查出食管肿瘤要求再住院治疗时，他坚持不住院，不想“再受罪”。他的子女与医生商量，医生建议用国内肿瘤化疗缓释植入新法，没有药物反应。在医生的解说下，林老伯接受了该医院新引进的肿瘤化疗缓释植入技术治疗。治疗一次，三天后林老伯病痛缓解，进食与常人一样。据了解，这种化疗技术在福建省内是第一例。
肿瘤化疗缓释植入技术，是一种粒子药物通过内镜直接打入肿瘤，药物在肿瘤内慢慢释放，起到吸收肿瘤的作用。内镜下植入抗癌缓释粒子，使肿瘤局部的药物浓度比常规用药如静脉、口服药物浓度高达300-500倍，一次植入癌细胞与高浓度药物接触时间长达15-30天。用药量大幅度减少，局部抑瘤率明显提高，不使用升白细胞药物等辅助化疗及营养药物，不影响生活质量，护理工作量小。
据解放军174医院消化内科主任戴益琛介绍，肿瘤化疗缓释植入技术具有简便、快捷、安全、损伤小、科学、局效、经济的特点。内镜粒子植入是在先进的内镜技术设备下完成，门诊即可进行简单方便，安全可靠。内镜确诊后第一时间治疗，时间短，也可为下步的综合治疗打下良好的基础。靶向治疗，药物主要集中在瘤体当中，无需经过病人肝、肾等重要器官，基本无毒副作用及不良反应。高浓度药物加上可控的作用时间，从而使得治疗效果大幅度提高。一般一年只需治疗1-3次，恢复快，时间短，病人几乎可以不住院，因此相关费用均大幅度降低。内镜下的粒子植入属于微创，病人适应面广，食管癌、胃癌、肠癌均可采取这种方法治疗，可以和目前任何一种或多种肿瘤治疗方法相结合，体现了肿瘤综合治疗的原则。
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我国约80%患者发现恶性肿瘤时已是中晚期，而造成患者痛苦、致残、致死的最主要原因是肿瘤并发症。肿瘤并发症的基本内容是：恶性肿瘤在发生发展过程中直接或间接引起；由于手术、放化疗（包括诊断）等导致的医源性问题。由此及彼而形成的因果关系，可谓“城门失火，殃及池鱼”。甚至对某些并发症是否发现及时、处理得当，决定着肿瘤能否治愈或争取进一步治疗而得到长期生存机会，其危害不言而喻。随着肿瘤治疗和维持方法的进步，癌症患者的生存期明显改善，从而也增加了肿瘤急症的发生率。肿瘤急症的准确诊断和治疗，有助于改善肿瘤病人的生活质量和延长生存期，积极的预防和治疗可防止和治愈这些并发症，使更多的肿瘤病人得到适当的治疗和有效缓解。 　　在治疗肿瘤急症之前，应就表13-1所列的几项影响肿瘤急症诊断和治疗的因素做出判断，并对不同情况区别对待。对尚未做出病理学诊断的恶性肿瘤或经手术、放疗、化疗可望取得良好预后的肿瘤应采取积极的治疗措施。可望治愈或长期缓解的肿瘤应制定根治性治疗计划。进展期恶性肿瘤患者预期寿命有限，治疗目标在于缓解症状，维持重要生命器官功能正常，使病人的生活质量有所改善。如果肿瘤急症系肿瘤本身所致，应以治疗原发病为主，同时防止并发症及持续性功能紊乱；而对终末期的病人，支持治疗和止痛即是最佳选择。 表1 影响肿瘤急症诊断和治疗的因素
症状和体征
1.临床症状系原发肿瘤发展或是治疗的并发症
2.肿瘤急症出现速度的快慢
原发肿瘤的发病过程
1.是否曾有过恶性肿瘤的诊断
2.原发肿瘤诊断至肿瘤急症间期的长短
3.急症发生是否代表疾病进入终末期
治疗的选择和评价
l.有无既往治疗史
2.优先治疗原发肿瘤或急性并发症
3.病人能否耐受所选用的治疗措施
治疗的目标
1.有无治愈的可能性
2.是否急需缓解症状以防止病情恶化
3.治疗的利与弊
4.如果抗肿瘤治疗难以取得一定疗效，是否放弃针对肿瘤的治疗
疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴有实质或潜在的组织损伤。癌症疼痛(cancer pain)是指癌症及癌症相关性病变所致的疼痛，癌症疼痛常为慢性疼痛。约70%的癌症病人可能出现癌症疼痛，晚期癌症病人发生疼痛的可能性明显增加。许多癌症疼痛病人得不到有效止痛治疗的现象依然存在。世界卫生组织癌症疼痛治疗专家委员会认为，应用现有的镇痛药可以解除多数病人的疼痛，提出和推荐癌症疼痛三阶梯止痛治疗方法。 　　
一、癌症疼痛原因
癌症疼痛的原因可归为四类，癌症病人的疼痛可能由两种或两种以上的原因所致。
1.癌症本身所致癌症浸润及破坏作用 对组织器官造成损伤所致疼痛，约占85%。癌症所致疼痛常见于骨转移、癌肿压迫或浸润神经、脑膜及硬脑膜受侵犯、内脏受侵犯及皮肤受侵犯。 　　
2.癌症相关性疼痛 晚期癌症疼痛出现便秘、褥疮等病变都可能引起疼痛。 　　
3.抗癌治疗有关的疼痛 化疗、放疗引起的黏膜炎，手术创伤及瘢痕等均可能引起疼痛。 　　
4.非癌症所致的疼痛 癌症病人合并某些病变，如痛风、关节炎和脊椎关节强硬症等。 　　
二. 疼痛的诊断 　　
（一）疼痛的定义及诊断的内容
疼痛是病人的一种主观感受，诊断患者是否存在疼痛的主要方法是依据病人的主诉。应该相信病人关于疼痛的主诉，鼓励病人叙述疼痛的感受，积极参与疼痛评估。
癌痛诊断应该包括了解疼痛的原因、部位、程度、癌痛加重或减轻的相关因素、癌痛治疗的效果和不良反应等。癌痛程度可评估。准确评估疼痛是有效止痛治疗的前提，疼痛评估如同糖尿病人测血糖、原发性高血压的病人测血压一样重要。 　　
（二）评估疼痛程度的方法
评估疼痛程度的方法有10余种。疼痛评估的推荐方法是0~10数字评估量表法。
使用数字化分级法评估疼痛程度有以下优点
1、 能更准确地评估疼痛程度； 　　
2、 有助于个体化调整止痛药的用药剂量； 　　
3、 有助于评估止痛治疗效果； 　　
4、 能将止痛药副反应减少到最低限度。应让病人学会用数字分级法自我评估并记录疼痛程度。止痛治疗过程中反复评估疼痛程度有助于安全用药。在评估疼痛的同时，还应评估疼痛对病人日常活动、情绪、行走能力、日常工作、与其他人的关系、睡眠及生活乐趣等情况的影响。对使用0~10数字评估量表法有困难的患者，如儿童，可使用痛苦面容脸谱法评估疼痛程度。文字表述法评估疼痛可能受患者的文化水平及社会背景等因素影响。 　　
（三）止痛药治疗的高危病人
药物止痛治疗之前，应对病人使用止痛药的安全性进行评估。 　　
1、 用阿片类止痛药的高危病人包括 儿童，老年，有药物滥用史者，肾脏等重要器官功能不全者。 　　
2、 用非甾体类抗炎药的高危病人 易发生消化道溃疡的病人包括老年人，有消化道溃疡病史，酒精过量，重要器官功能不全，长期大剂量服用非甾类抗炎药的患者。预防和治疗非甾体类抗炎药所致的消化道溃疡可选用抗酸剂，H2拮抗剂，米索前列醇，或奥美列醇，或奥美拉唑。 　　
3、 易出现肾毒性的病人包括 老年，肾病史，同时用其他肾毒性药物。 　　
三. 疼痛的治疗
用现有的知识和药物可以控制大多数癌症患者的疼痛。病人有权利要求得到有效的止痛治疗。积极止痛治疗，不仅能缓解疼痛使病人感到舒适，而且还能提高患者的生活质量，有益于抗癌治疗顺利施行。 　　
（一）药物治疗 　　药物止痛治疗是癌症疼痛治疗的基本方法，甚至可能是部分晚期癌痛病人可以接受的唯一有效治疗方法。 　　
1. 三阶梯止痛用药原则 　　
（1）口服给药 　　首选口服用药及创伤性小的止痛治疗方法。口服是无创性用药途径，长期用药安全方便。 　　（2）按时给药 　　有规律按时给药可使血药浓度长期保持较恒定的有效治疗水平，减少和避免药物不良反应。 　　（3）阶梯给药 　　按疼痛程度给予止痛强度不同的止痛药能更好地控制疼痛。
轻度疼痛：非阿片类止痛药或加用辅助药物；中度疼痛：弱阿片类药或加用非阿片类止痛药或加用辅助药物；重度疼痛：强阿片类药物或加用非阿片类止痛药或加用辅助药物。除重度疼痛，一般从非阿片类药开始用药，据病情调整剂量，必要时用最高推荐剂量。 　　
（4）个体化给药 　　止痛药物的选择、用量、给药时间等多方面存在较大个体差异，根据患者具体情况个体化治疗是安全有效治疗的基本保障。癌症疼痛止痛治疗所需要的阿片类药物用药剂量有较大的个体差异。剂量调整的基本原则是将止痛药剂量(包括按时给药与必要时给药的剂量)调整到理想止痛效果，降低副反应的程度。 　　（5） 注意细节 　　
2. 常用药物及用法 　　
（1）非甾体类抗炎药 　　用于轻中度疼痛治疗。代表用药是阿司匹林。其他常用药物包括：对乙酞胺基酚、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸钠、曲马多等。 　　
（2）弱阿片类药 用于中度疼痛治疗。代表性用药是可待因。其他常用药物包括：双氢可待因、弱阿片类药复方制剂，如氨酚待因II、舒尔芬、路盖克、达宁等。 　　
（3）强阿片类药 　　用于重度疼痛治疗。代表性用药是吗啡。其他药物包括：芬太尼、左吗喃、叔丁啡、美沙酮等。 　　
（4）吗啡用药方法 　　①用吗啡即释片10~30mg每4h l次，对突发性疼痛视需要追加用药，24h总结用量为次日用药量；②用吗啡即释片，调整用药量直至理想缓解疼痛后，等量改为l2h或24h缓释片；③吗啡缓释片30mg每12h 1次，调整吗啡缓释片剂量直至理想止痛。对突发性疼痛需追加吗啡或可待因，并根据病情将追加剂量计入次日用药量。癌痛止痛治疗所需要阿片类药的有效剂量，有较大的个体差异。 　　
（5）止痛药用药剂量的调整 　　初次用药后24小时需要重新评估疼痛程度。计算24小时用药总量，将其作为次日按时给药量，并根据病情继续调整止痛药剂量，直至满意止痛。 　　
剂量调整注意事项：①最好在24~72小时内调整至较理想止痛用药剂量；②剂量增加幅度；疼痛程度≥7，增加剂量50%~100%，疼痛程度5~6，增加剂量25%~50%，疼痛程度≤4增加剂量25%；③调整剂量应同时调整按时给药和必时给药的用量；④当扑热息痛及非甾体类抗炎药用量超过最高日限量时，应只增加阿片类药物的用药剂量；⑤待剂量调整至基本满意控制疼痛时，将按时给药的药物改为缓释片或控释片，同时仍备用阿片类即释片作为必要时用药；⑥疼痛程度&4或副反应严重时减量。⑦大多数长期服用阿片类止痛药的癌症疼痛病人用药剂量相对恒定，如果用药剂量突然较明显变化，应重新评估疼痛及病情。⑧老年人及肾功能不良者使用阿片类药物的初始剂量应低，剂量调整增加幅度也不宜过大。 　　派替啶一般不宜用于癌症疼痛及慢性疼痛的治疗。其理由是：止痛作用欠佳，仅为吗啡作用的1/10~1/8；其代谢物的神经毒作用较强，且半衰期长，长期用药不安全；口服给药效价低。肾功能不良、老年及儿童患者禁用派替啶。
（6）辅助性用药 　　合用辅助药物可能更有效地缓解某些疼痛，中药具有副作用小，不刺激神经等作用，是首选辅助药物，如神庐赤芝等灵芝类产品效果上佳。辅助用药还可能减少止痛药的用量，减少止痛药的不良反应。常用辅助药物：抗抑郁药，如阿米替林、多虑平；抗惊厥药如卡马西平；糖皮质激素，如泼尼松、地塞米松；抗心律失常药如慢心律，安定类药，羟嗪类药；精神兴奋剂。 　　
（7）神经病理性疼痛的处理 　　神经病理性疼痛，临床表现特点：表现为灼痛，电击样痛，轻轻触摸性疼痛，麻木样痛，扭转样痛，枪击样疼痛等。神经病理性疼痛属于临床难治性疼痛，单用阿片类止痛药效果不佳。合理使用辅助用药，如抗抑郁药，抗惊厥药，局麻药等，有助于治疗神经病理性疼痛。 　　灼痛 辅助用药最好选用三环类抗抑郁药，如去甲替林，阿米替林，多虑平，去甲丙咪嗪。 　　电击样疼痛 辅助用药最好选用抗惊厥剂类药，如加巴喷丁或卡马西平。使用上述辅助性药物时，初始用药应从低剂量开始，根据病情每3~5天逐渐增加剂量，直至理想止痛及低副反应。合用辅助药物2~3周后，如果疼痛持续仍不缓解，在排除用药剂量不足等原因时，可考虑用麻醉或神经外科方法治疗。 　　
3. 药物治疗的常见不良反应及其防治 　　
（1）非甾体类抗炎药不良反应 　　该类药物的常见不良反应是消化道溃疡、血小板功能障碍和肝肾功能损伤。 　　（2）阿片类药物不良反应 　　该类药物的常见不良反应包括 便秘、恶心、呕吐、头晕、嗜睡、镇静、尿潴留、多汗、情绪改变、精神错乱、皮肤痒和呼吸抑制等。预防及处理药物副反应与疼痛治疗本身同样重要，应是止痛治疗计划的重要组成部分。肝肾功能不良的患者用药需慎重。在开始制定止痛药治疗计划时，就应制定预防和处理不良反应的措施。长期用药可能对药物产生一定的耐受性，甚至产生身体依赖性，该反应不影响病人继续接受有效止痛治疗。但需要与药物滥用者出现的精神依赖性(成瘾)严格区分。 　　
1）便秘 便秘是阿片类药最常见的副反应，应注意预防，必要时用缓泻剂、灌肠，或减少阿片类药剂量、合用其他止痛药。 　　
2）恶心呕吐 阿片类药引起恶心呕吐的发生率约30%，一般发生于用药初期，症状大多4~7天缓解，可用胃复安等防治，必要时用恩丹西酮或格拉西酮。恶心呕吐持续1周以上者，需减少阿片类药剂量，或换用药物，或改变用药途径。 　　
3）镇静 少数病人在用药的最初几天内可能出现思睡及嗜睡等镇静副反应，数日后症状多自行消失。少数情况下，病人的过度镇静症状持续加重，则应警惕出现药物过量中毒及呼吸抑制等严重副反应。 　　（3）不良反应的预防 　　初次使用阿片类药物的剂量不宜过高，剂量调整以25%~ 50%幅度逐渐增加。老年人尤其应注意谨慎调整用药剂量。病人出现嗜睡及过度镇静时应注意排除引起嗜睡及意识障碍的其他原因，如脑转移，使用其他中枢镇静药、高血钙症等。 　　
（4）不良反应的治疗 　　减少阿片类药用药剂量，或减低分次用药量而增加用药次数，或换用其他止痛药，或改变用药途径。必要时给予兴奋剂。替换中成药，将神庐赤芝与西药结合使用。 　　
（二）非药物治疗 　　非创伤性物理治疗和心理治疗，有助于缓解部分病人的疼痛，并可能改善他们的生活质量。 　　
1. 物理治疗 　　（1）皮肤刺激疗法，如热敷、冷敷按摩按压和摆动； 　　（2）锻炼活动， 　　（3）保持舒适体位； 　　（4）限制活动； 　　（5）对抗性刺激 经皮肤电刺激或针灸。 　　
2. 心理学治疗 　　调整情绪和行为的心理学治疗有助于癌症疼痛的治疗，如放松活动和意念训练、转移注意力、宣传教育、心理咨询以及社会支持等。 　　
3. 抗癌及创伤性治疗 　　当患者病情允许时，应争取行手术、放疗及化疗等抗癌治疗，以利更有效地控制疼痛。对于顽固的局限性剧烈疼痛。可考虑行神经阻滞或神经松解手术等治疗。
一. 感染在恶性肿瘤中的危害及原因
感染是各种癌症死亡的主要原因，约75%的急性白血病、50%的淋巴瘤因感染死亡。癌症患者感染的危险因素是多方面的，这包括癌症本身的因素、癌症化疗的因素、以前是否接受抗生素治疗等，见表－4。其中以中性白细胞减少是癌症合并感染的最重要因素之一。当白细胞总数下降时，感染的危险性增高；当中性白细胞计数低于0.5×109/L时，感染的危险性最大。白细胞计数低于0.1×109/L 时会发生极重症感染。除了中性白细胞减少的程度外，其持续的时间也是一个重要因素。持续时间延长。感染的危险性增高。最终可达到100%。中性白细胞减少持续14天以上比持续3~7天者发生感染的危险性明显增高。中性白细胞计数0.1~0.5×109/L且持续时间少于7~10天者称为低危中性白细胞减少症常见于实体瘤化疗时，而白血病或骨髓移植接受化疗者，中性白细胞减少则更为严重。低危中性白细胞减少症患者对初次抗生素治疗反应良好。目前，约1/3中性白细胞减少并发热的患者被证明为感染所致(培养阳性)，约1/15的患者具有感染的临床表现，但培养阴性。
中性白细胞减少患者常见的细菌感染来源于周围环境，但癌症并中性白细胞减少者有50%的细菌感染是内源性的，例如大肠杆菌、其他各类肠菌、克雷伯菌、其他革兰阴性菌、酵母菌和厌氧菌。甚至从血液中培养出的表皮葡萄球菌也可能来源于肠道。住院后患者的自然菌群会迅速改变。免疫受抑制的患者在数小时内即可发生内在菌群的变化，并与病房内的菌群相似。 　　
二. 肿瘤患者中性粒细胞减少时的感染预防 　　中性白细胞减少是肿瘤患者罹患感染的主要因素，采取下列预防性措施对中性白细胞减少患者有一定的保护作用。 　　
（一）一般性预防措施 　　
1、 严格按要求洗手； 　　
2、 有传播呼吸道疾病可能的医护人员不要诊视患者。患者离开病房做治疗检查时应戴口罩； 　　
3、 病房的空气应保持流通，但不要使灰尘飞扬，避免致病菌(例如曲霉菌)经空气传播； 表2 癌症患者易于感染的因素
促发感染的因素
有关微生物举例
抗体反应性降低
有荚膜的微生物 肺炎球菌 嗜血流感杆菌 奈瑟菌 葡萄球菌 链球菌
多发性骨髓瘤 营养不良 B细胞淋巴瘤 脾切除术后 （何杰金病） 骨髓炎
白细胞功能或数量下降
需氧革兰阳性菌 葡萄球菌，肠球菌 需氧革兰阴性菌 绿脓杆菌，各类肠道菌 真菌：念珠菌，曲霉菌
白血病 淋巴瘤 骨髓炎 化疗
细胞免疫功能低下
李斯特菌 疱疹病毒 分支杆菌 隐球菌 军团菌属 肺孢子虫
何杰金病 非何杰金病 营养不良 慢性白血病 化疗，尤其是氟阿糖腺苷 类固醇
皮肤黏膜缺陷
葡萄球菌 念珠菌 疱疹病毒 需氧革兰阴性菌
化疗 放疗 血管内装置器具
环境问题 环境的构成 通气不好
曲霉菌 结核 军团菌
器官移植 中性白细胞减少
生活用水污染 生冷食物
需氧革兰阴性菌
器官移植 中性白细胞减少
解剖结构问题
厌氧菌 葡萄球菌 需氧革兰阴性菌
产生气道梗阻的肺癌 因原发性或转移性癌所致的皮肤黏膜损伤 肾癌或宫颈癌所致的尿道梗阻
既往感染复发
曲霉菌 念珠菌 疱疹病毒
无疾病的特殊性
4、 切断革兰阴性菌的来源(例如插在水中的鲜花、生食物、水果和蔬菜； 　　5、 在使用有骨髓抑制作用的化疗药物之前，对有活动性感染的部位加以关注，并针对可能存在的感染源采取预防治疗措施。正常人牙齿出现点小毛病无足轻重，但在中性白细胞减少时，牙齿和牙周潜在感染则可能成为威胁生命的感染源； 　　（二）特殊预防措施 　　1、 在许多器官移植中心安装了高效空气净化器，因为器官移植患者可因抗排斥治疗而产生持续的中性白细胞减少，安装空气净化器的目的是清除经空气传播的致病菌，例如曲霉菌。 　　2、 肺炎球菌菌苗和嗜血杆菌菌苗的免疫接种，特别是接受择期脾切除的患者，必要时还可接种脑膜炎双球菌菌苗。 　　3、 预防性使用抗生素常根据临床需要决定。这方面有在骨髓移植患者中使用无环鸟苷和更昔洛韦的成功经验，也有使用制霉菌素失败的教训。预防性使用抗生素的主要问题是细菌耐药性形成，如表皮葡萄球菌和肠球菌的耐药问题，两者又是中性白细胞减少患者重要的致病菌。为了预防和推迟癌症化疗患者感染的发生，可预防性使用下列不同的药物。 　　（1）抗菌药物 选择性清除肠道致病菌的喹诺酮类、复方磺胺甲基异恶唑、口服氨基糖甙类药物和口服二性霉素B。这些抗菌药物的选择性抑制作用对可能有持续或严重中性白细胞减少的患者是非常适合的。已注意到，这些药物的使用并不影响肠道厌氧菌菌群。骨髓移植患者使用复方新诺明能有效地预防肺卡氏孢子虫感染。 　　（2）抗真菌药 制霉菌素、克霉唑、大扶康和斯匹仁诺等。 　　（3）抗病毒药 无环鸟苷和更昔洛韦。在中性白细胞减少期间，无环鸟苷可以预防单纯疱疹病毒感染复发；并能有效地维持黏膜的完整性，故可减少真菌和细菌在黏膜上的定殖和侵入。 　　（4）异烟肼 预防结核菌素皮试阳性、特别是淋巴网状细胞癌患者活动性结核的发生。 　　三. 中性白细胞减少患者发热 　　（一）发热的原因 　　虽然不是所有发热都是由感染引起的，但中性白细胞减少患者只要出现发热就是一种危险的信号，并应作为急症处理。如果不迅速地进行有效的治疗，患者差不多可以在数小时内死亡。因为发热可能提示血液中有细菌存在(菌血症)，所以必须加以注意并进行治疗。 　　尽管缺乏统一的意见，但大多数学者认定，在缺乏明确病因的情况下，一次口温超过38.3℃ 或体温超过38℃持续lh以上就能确认为发热。没有发热并不意味患者不存在严重的潜在性感染，在某些情况下如使用皮质醇后，发热反应迟钝，体温并没有上升到预期的高度，甚至没有发热反应。非甾体类抗炎药、衰老、肾功能衰竭和凶险性感染也可以使发热反应变得迟钝。 　　癌症患者发热除了上述的感染以外，其他原因常见于药物性发热或癌症本身所致(例如白血病、淋巴瘤、肾细胞癌、肝癌)。找不到发热的原因时称不明原因发热，简称FUOs。 　　药物热是因药物所致。可以引起发热的药物包括抗生素、抗真菌药(例如二性霉素B)和别嘌呤醇。发生机制通常涉及到Ⅱ型(药物的细胞毒作用，例如半抗原)或Ⅲ型(免疫复合物介导)变态反应。药物热的诊断有时相对比较简单，有时又模糊不清而富有挑战性。下面提供药物热诊断的一些线索：①发热时间。如果发热出现在用药过程中或疗程结束后10~14天(免疫系统对药物产生抗体所需的大体时间)，则可能是药物热。如果患者在用药前已存在该药的抗体，出现药物热的时间可以提前。②患者表现。患者常无感觉，脉搏可以不和体温成比例增快。患者也可出现寒战等明显的疾病状态，像奎尼丁药物反应。③皮疹(不是因感染所致)和/或药物诱发器官功能下降的证据，例如间质性肾炎或肝炎。④经全面的检查后，未发现发热的其他原因。 　　（二）中性白细胞减少患者发热的处理 　　1. 查找感染源和致病微生物 　　对患者病情的估价和评判丝毫不能拖延。采集并送验的培养标本包括血、尿(即使患者无症状体征)、咽拭子(咽部有异常发现)、粪便(腹泻患者，对正在或最近使用过抗生素的患者，应进行难辨梭菌毒素的检测)以及静脉穿刺部位的分泌物(有局部发炎证据的患者)。对皮肤新的异常发现，应立即予以评价，同时考虑活检、采集标本做培养。鼻窦病变应及早进行CT鼻窦扫描；X射线平片敏感性较差，常不能发现早期感染的证据。 　　一个明确的诊断通常是临床医师经过不断观察、收集各方面信息后才能做出的。除中性白细胞外，炎症的许多症状和体征可能极其轻微甚至缺如。应关注患者的生命体征变化，善于寻找严重感染时早期的症状和体征：①精神不振；②尿量下降；③血小板减少；④血糖升高；⑤心率和呼吸增快；⑥体温降低或升高。 　　在体格检查时应特别注意以下部位：①皮肤 检查现在和以前的静脉注射部位；新皮疹应考虑药物反应，细菌或真菌的血行扩散；肛周疼痛或炎症者考虑痔瘘感染、蜂窝组织炎。②头、耳、眼、和口咽 头痛、鼻塞或颌部疼痛考虑鼻窦炎；鼻腔溃疡或组织坏死考虑真菌感染；眼底棉球样改变考虑念珠菌感染；口腔黏膜白斑，剥离后出血考虑念珠菌感染；口腔溃疡考虑单纯疱疹病毒和革兰阴性菌感染、化疗；吞咽痛并口腔溃疡考虑单纯疱疹病毒感染；并鹅口疮考虑念珠菌食管炎。③肺 体检的异常发现可能是极轻微的，也可先于X射线的发现。④腹部 腹肌紧张，尤其是右下腹肌紧张考虑盲肠炎。 　　进行需氧菌和厌氧菌双份血培养通常能够获得阳性结果，常需要采集两份以上的血标本。每次采集的血标本要有足够的量，除了满足各项实验室检查外，血液本身还可以提供细菌生长所需的营养成分，血量过少会降低培养的阳性率。血培养的间隔时间没有硬性规定，必要时可在第一次培养后进行第二次培养。 　　细菌易位是指活细菌从胃肠道经肠系膜淋巴结进入血流，到达其他器官的过程。一个活体，每时每刻都在预防着肠道菌群的易位，当这些细菌试图穿越肠壁易位时，机体会迅速将它们消灭。在中性白细胞减少和其他免疫抑制状态下，由于化疗引起肠黏膜完整性破坏、细菌侵入或抗生素对肠道正常厌氧菌的抑制作用(大多数肠道的正常菌群有助于预防细菌易位)可导致凶险性感染。大肠杆菌、克雷伯菌属和绿脓杆菌等革兰阴性菌最易出现易位。对患者进行营养学方面的指导可能是重要的。许多学者认为，纤维摄入有助于保护黏膜，减少细菌易位的发生。 　　2. 抗菌药物的应用 　　在采集适当的培养标本后，应迅速使用抗生素，最好在发现患者发热l h内使用。在缺乏实验室的细菌学检查时(例如，从VAD外口的脓液中培养发现革兰染色阳性、呈葡萄样聚集的球菌时提示为葡萄菌感染)，完全可以使用广谱抗生素(包括能同时有效地杀灭常见的革兰阴性菌)。初步治疗的临床反应率为60%~80%。临床反应率的不同与研究设计、患者群、抗生素应用和抗生素易感性等各个方面的差异有关。广谱抗生素的联合应用，包括杀菌谱较广的青霉素类(例如，替卡西林或哌拉西林)加氨基甙类(例如，庆大霉素或阿米卡星)或第三代头孢菌素(例如头孢他啶)。 　　（1）抗菌药物的选择 　　在选择抗生素时应考虑下列因素：①患者的药物过敏反应；②给药途径；③药物的配伍；④可能是什么致病菌感染；⑤细菌对抗生素的耐药方式；⑥以前使用过什么抗生素；⑦以前是什么致病菌感染；⑧中性白细胞减少的时间；⑨患者暴露于什么致病菌。 　　大多数学者认为，在开始应用两种抗生素时应包含具有杀灭绿脓杆菌活性的抗生素。临床研究和经验也支持单独使用具有抗假单胞菌活性的广谱抗生素(例如头孢他啶、亚胺培南-西拉司丁钠)。当患者有持续严重的中性白细胞减少或提示有感染引起的生命体征变化时，有些医生采用两种抗生素。使用哪种抗生素通常依据各个单位细菌对抗生素的敏感性而定。例如，一个医疗科室或外科病房存在肠道菌属的耐药问题，那么患者出现感染时，就有可能是这种细菌所致，在开始用药时就应有针对性地选择抗生素。在开始用药时一般不选择针对葡萄球菌的抗生素，除非确认为葡萄球菌感染。在某些特殊的情况下，若有必要可加用其他药物(例如阑尾患者，可加用针对厌氧菌的抗生素)。 　　表3常用抗菌药物
抗菌谱/抗菌活性
&#8203;哌拉西林
革兰阴性厌氧菌
丢钾（特别是联合应用二性霉素B时）
&#8203;&#8203;&#8203;皮疹（并用别嘌呤醇）药物诱导中性白细胞减少
碳青酶烯类
亚胺培南-西拉司丁钠
革兰阴性菌
真菌重叠感染
&#8203;美罗培南
革兰阳性厌氧菌
&#8203;头孢菌素类
&#8203;头孢吡肟
革兰阴性菌
药物诱导中性白细胞减少，肠球菌重叠感染
革兰阴性菌
铝、镁、铁、锌和硫糖铝干扰胃肠吸收
&#8203;氧氟沙星
&#8203;氨基甙类
革兰阴性菌
避免并用顺铂
&#8203;妥布霉素
&#8203;避免并用环孢菌素
&#8203;阿米卡星
&#8203;耳毒性，肾毒性 避免并用二性霉素B
磺胺甲基异恶唑（并用三甲氧苄胺咪啶）
革兰阴性菌 肺孢子虫
过敏反应 骨髓抑制
革兰阳性菌
红颈、全身发红
&#8203;肽可霉素
&#8203;药物诱导中性白细胞减少
抗酸作用降低胃肠吸收
&#8203;氟康唑
&#8203;&#8203;&#8203;伊曲康唑
在选择抗菌药物时，应回顾患者以前使用的抗菌药物，以前使用过的抗菌药物可能极大地影响中性白细胞减少患者的现症感染。如果使用一种对某类细菌具有杀菌或抑菌作用的抗菌药物，那么，对这种抗菌药物耐药的细菌或真菌很可能是当前的致病菌。在用奎诺酮类药物治疗时，应注意厌氧菌和酵母菌感染。万古霉素对革兰阳性菌具有强大的杀伤作用，但对革兰阴性菌则束手无策。广谱抗菌药物给真菌创造了一个自由的空间，甚至有真菌连咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)也产生了耐药。 　　抗菌药物的封闭疗法是一种对导管感染进行处理的新方法。其具体做法是，将少量的一定浓度的抗菌药物溶液注入导管内，并保留数小时。此法对念珠菌感染效果较差。为了预防体内导管感染，另有在导管内联合灌注药物：①水银制剂和洗必太；②四环素和利福平；③四环素和依地酸(EDTA)。 　　（2）抗菌药物应连续使用的时程 　　一般来说。在中性白细胞减少期间，抗菌药物应连续使用。下列准则可以给予帮助： 　　1)患者不发热，中性白细胞≥0.5×109/L者：①无感染源者停抗菌药物；②明确感染源者应针对感染源使用适当疗程的抗菌药物。 　　2)患者不发热，中性白细胞&0.5×109/L者抗菌药物连续使用14天以上 　　3)患者发热，中性白细胞大于或等于500个/ml者，在对下列情况进行评价后，考虑改换或停用抗菌药物①感染的隐匿部位；②脓肿，与插管有关；③耐药细菌、真菌、病毒；④药物热；⑤癌性发热。 　　4)患者发热，中性白细胞&0.5×109/L，继续使用抗菌药物。应注意①真菌重叠感染；②抗菌药物剂量合适否；③耐药菌；④病毒感染；⑤脓肿或插管有关的感染。 　　3. 集落刺激因子的应用 　　集落刺激因子是一种糖多肽，能刺激骨髓加速中性白细胞的产生和成熟。业已提示，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可以缩短因化疗所致中性白细胞减少的持续时间，并可以增进中性白细胞的功能。目前这些集落刺激因子的价格较高是限制临床应用的主要障碍，副作用如一过性低热和肌痛等都较少且多勿需做特殊处理。当预测患者可能持续存在中性白细胞减少(大于7~10天)，并存在某些致病菌例如曲霉菌感染的危险时，使用集落刺激因子，其效益-价格比是高的。G-CSF在化疗后开始使用，并一直持续到中性白细胞数量恢复。
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