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恶性肿瘤转移相关基因改变的起源
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1.原癌基因：指细胞内存在的、编码产物能促使正常细胞恶性转化的基因。如c-SIS、ERB、RAS、MYC、MYB、ERBA等基因，其表达产物为生长因子及其受体、蛋白激酶、G蛋白、转录因子等细胞内调节生长、分化和凋亡的功能蛋白，主要功能为促进细胞增殖，抑制细胞分化和凋亡，只有在突变导致活性或者含量过高时才诱发肿瘤。
2.病毒癌基因：存在与病毒内的能使正常细胞发生恶性转化的基因，由原癌基因转化而来，无内含子，与病毒生活史无关却能导致宿主发生恶性转化，常有点突变或缺失突变。
3.抑癌基因：主要功能为抑制细胞增殖、促进细胞凋亡和分化。如RB、P53均能负调节细胞周期，后者还能促进细胞DNA损伤后的凋亡。
4.肿瘤转移相关基因：主要指一些编码细胞表面受体的基因，它们的突变或失活会导致细胞粘附能力的下...
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淘豆网网友近日为您收集整理了关于N—myc下游调节基因1与肿瘤发生、发展及转移的关系的文档，希望对您的工作和学习有所帮助。以下是文档介绍：N—myc下游调节基因1与肿瘤发生、发展及转移的关系 Shanghai M ed J,2008,Vol 31,No 2 ·综述· N—myc下游调节基因 1与肿瘤发生、发展及转移的关系马少飞 陈嘉薇恶性肿瘤是危害人类健康最严重的一类疾病。目前,临床研究领域主要集中在肿瘤的早期发现和寻找新的有效的治疗手段。新的肿瘤标记物的发现可以为恶性肿瘤的诊断和治疗提供很大的帮助。N—myc下游调节基因 1(NDRG1)是新近发现的与细胞分化有关的基因,能够被多种生理或病理因素刺激诱导表达。尽管其确切功能仍不十分清楚,但是它在恶性肿瘤中的异常表达引起许多学者的兴趣和关注,对它的研究也不断增多。本文就 NDRG1与肿瘤的相关研究进展作一综述。 1
NDRG1的发现和命名 NDRG1最初是在 N—myc敲除的小鼠胚胎组织中发现的,因受 N—myc的抑制而得名。多名学者通过差异显示法相继独立发现和分离该基因, 因此其名称也有多种:在人类有还原剂和衣霉素敏感蛋白(reducing agents and tunicamycin— responsive protein,RTP)E1]、分化相(来源：淘豆网[/p-.html])关基因(diffe- renciation related gene 1,Drg1)E8、钙激活蛋白(calcium activated protein,Cap43)[引、在乳腺癌中表达降低的蛋白(reduced in tumor,Rit42,相对分子质量为 42 ooo)E4]、氧调节蛋白(protein regu— lated by oxygen-1, PROXY一1)E5];在小鼠有 N-myc下游抑制基因 1(Ndr1)E6]、TDD5 E
。近年来人类基因组组织(human anization, HUGO)基因命名委员会正式将这些基因统一命名为 NDRG1。 2 基因的结构与编码产物 NDRG1定位于人染色体 8q24.3,长约 6O kb。 NDRG1转录从第 123位核苷酸开始,其 mRNA 基金项目:上海市科委基金资助项目(04JC14064) 作者单位;200080 上海交通大学附属第一人民医院病理科通讯作者{陈嘉薇,E-mail:jiaweichen2000@ 全长约 (来源：淘豆网[/p-.html])3 kb,编码蛋白产物含有 394个氨基酸,相对分子质量为 43 000。其 C末端包含特有的由 1O个氨基酸组成的串联重复序列(GTR SRS HTS E),重复 3次,这些序列很可能是重金属如镍和钴的结合位点。 3 组织分布与胞内定位 NDRG1 mRNA在大多数系统中普遍表达,包括消化系统、免疫系统、生殖系统及泌尿系统。但不同系统之间的转录水平有很大差异,在肾、前列腺和卵巢中 NDRG1 mRNA 表达水平最高。NDRG1 蛋白大都表达在上皮组织[引。NDRG1 mRNA 与蛋白之间的表达差异提示可能存在转录和翻译水平的调控。而这个基因在组织内的广泛分布提示它与多种生物学功能有关。 NDRG1蛋白主要定位于细胞质,也有的位于细胞膜及胞间连接部位。在缺氧条件下,NDRG1 蛋白表达增加,并在核内定位。有学者曾报道, DNA损伤时 NDRG1蛋白表达向核内重新分布, 故推测 NDRG1蛋白在保护缺血性细胞损伤上发挥重要作用[ 。到目前为止,尚未发现这个基因在细胞核的定位信号序列。因此,ND(来源：淘豆网[/p-.html])RG1可能与细胞核内的其他蛋白质发生相互作用。另外推测多个潜在的磷酸化位点导致 NDRG1在核内定位[
NDRG1的功能研究目前对 NDRG1的功能尚不十分清楚,现有的研究结果主要有以下 6个方面。 4.1
与细胞分化和器官成熟有关 早在 1997年 van Belzen等[2]在寻找与细胞分化有关的分子遗传学方面的标记物时,观察到 NDRG1在结肠上皮细胞分化的过程中上调表达,而在结肠癌细胞株中表达降低。提示该基因的表达与细胞分化有维普资讯 医学 2008年第 31卷第 2期关。Wakisaka等[10]在调查 NDRG1蛋白在正常新生鼠肾和脑中的分布时发现,出生后 1O~ 20 d, NDRG1蛋白在鼠肾细胞内的定位从近曲小管向集合管转移,在鼠脑细胞中的定位从海马锥体向灰质星形胶质细胞转移。免疫组织化学显示的细胞分布改变与 W estern印迹法显示的条带改变一致,产后早期肾、脑内 NDRG1条带均在相对分子质量 215 000处;出生后 10 d在肾位于 43 000处,(来源：淘豆网[/p-.html]) 在脑位于 129 000处。这些细胞分布和免疫反应条带的改变可能与这两种器官的成熟有关。 4.2
与组织缺氧有关 Park等[5]用逆转录一聚合酶链反应(RT—PCR)从 1
氧气培养的滋养层或乳腺癌细胞株中观察到 NDRG1的表达上调。已经证实,在几乎任何细胞中 NDRG1均可以缺氧诱导因子(HIF—la)依赖的方式被缺氧诱导表达E11l。通过实验观察到 HIF一1a敲除的细胞在缺氧及缺氧模拟物作用下失去诱导 NDRG1表达的能力,从而进一步证实 NDRG1对缺氧的依赖。而且,计算机分析发现在 NDRG1启动子序列有 1个 HIF_1a结合的位点,3 端非翻译区有 2个 HIF—la 结合的位点,从而说明 NDRG1受 HIF一1a 的调控。 4.3
与激素作用有关 最近 Fotovati等[12]在研究乳腺癌中 17J3一雌二醇(Ez)对 NDRG1表达的影响时发现,NDRG1的表达与雌激素受体(ER—a)水平呈负相关。ER—a转染的细胞中 NDRG1表达水平下降,抗雌(来源：淘豆网[/p-.html])激素类药物作用下 E2不能发挥下调 NDRG1的作用。免疫组织化学分析 96例乳腺癌患者后发现,NDRG1表达水平与肿瘤的分级呈负相关。NDRG1有望成为乳腺癌中判断抗雌激素类化疗药物疗效的分子标记物。 4.4
与抑癌基因有关 Stein等[131分离出 P53 上调的基因 NDRG1,在 DNA 损伤时以 P53依赖的途径诱导表达。通过 RNA 干扰和诱导基因表达的方法证实 NDRG1对于 P53依赖的凋亡是必需的。而且发现 NDRG1基因启动子转录起始位点上游 406位为 P53结合位点,因此指出 NDRG1 是 P53的一个靶基因。PTEN (磷酸酶与张力蛋白在 1O号染色体同源丢失性)为抑癌基因的地位已经确立,研究发现 PTEN 的表达与 NDRG1一致,通过 SiRNA抑制 PTEN 表达后 NDRG1表达也下降,并且与作用的时间和剂量相关。免疫组织化学也证实在前列腺癌和乳腺癌中 PTEN 和 NDRG1的表达具有显著的相关性[14]。有学者[15]发现,肾细胞癌中 NDRG1的(来源：淘豆网[/p-.html])表达与抑癌基因 HL 的表达有关,受
HL 的影响。 4.5
能被多种分化调节剂诱导表达 研究证明, 许多分化诱导剂如维甲酸、巴豆油、维生素 D、银毛酸等均可上调 NDRG1 mRNA 及蛋白表达,促进细胞分化[16]。肿瘤诱分化治疗的概念提出后,近 1O余年来,学者们从不同方面进行探索,特别是全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病的成功,更激发了人们对诱导分化治疗肿瘤的极大兴趣。由于 NDRG1具有促进细胞分化并受多种分化诱导剂调控的特点,故理论上将 NDRG1用于研究肿瘤的诱导分化治疗具有较好的前景。 4.6
NDRG1突变与外周神经系统疾病 已经证实 NDRG1的 1个无意义突变(在碱基第 564位发生 C、T替换,使位于第 7外显子的第 148位密码子提前变为终止密码子 TGA)是导致遗传性运动感觉神经病(hereditary motor and sensory neuropathy—Lom,HMSNL)发病的原因。最近 Okuda等[171建立了一个 NDRG1敲除(来源：淘豆网[/p-.html])的老鼠模型,组织学分析发现神经鞘细胞功能丧失,外周神经脱髓鞘,说明 NDRG1对于维持外周神经髓鞘形成是必需的。Hirata等[18]报道在神经再生过程中,NDRG1在神经鞘细胞的终末分化中发挥重要作用。 5 与肿瘤发生、发展及转移的关系 NDRG1在肿瘤组织中的表达有很大争议,它与肿瘤的确切关系还不清楚。从目前的文献报道看存在以下两种截然不同的观点。 5.1
促进肿瘤发生、发展及转移 Cangul等[19] 用免疫组织化学方法观察到 NDRG1在正常组织中呈低水平表达,但在多种肿瘤组织如肺癌、脑肿瘤、恶性黑色素瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌和肾癌中,NDRG1蛋白在肿瘤细胞中的表达都明显增高。尤其是在脑和肺中 NDRG1蛋白仅在肿瘤组织中表达,而在正常组织中不表达。 W ang等[20]采用免疫组织化学方法和原位杂交技术观察 NDRG1在结直肠癌发生、发展中的特点,结果发现在从正常的结直肠黏膜到结直肠腺瘤、到无淋巴结转移的结直肠腺癌、再到淋巴结转移腺癌的发生、发展过程中,NDRG1蛋白的表达(来源：淘豆网[/p-.html])逐渐升高,且差异有统计学意义(P值均& 0.05)。提示在结直肠肿瘤的发生、发展及转移的过程中, NDRG1也许起着促进作用。NDRG1有望成为诊维普资讯 直肠肿瘤和预测其转移的一个潜在的分子生物学标记物。 NDRG1在肿瘤组织中高表达的分子机制可能与肿瘤细胞缺氧有关。缺氧是实体肿瘤共有的特征,NDRG1能被缺氧诱导表达,已经是公认的缺氧诱导基因。目前研究发现,缺氧诱导 NDRG1 高表达通过以下两条途径:①通过 HIF一1a依赖的途径,缺氧造成 HIF一1转录因子的活化及表达,最后诱导缺氧敏感基因 NDRG1的表达;②通过非 HIF一1依赖的途径L21],实验证实缺氧条件下细胞内 Ca2+内流增加也可以诱导 NDRG1表达,其分子机制主要是 Ca0+内流增加诱导 c—Jun的表达, 活化 activator protein 1(AP一1)依赖的转录。所以,HIF一1与 c—Jun/AP一1依赖的途径共同参与调节缺氧诱导基因 NDRG1在肿瘤组织中的表达。 5.2 抑制肿瘤生长和转移 (来源：淘豆网[/p-.html])相反一些学者发现, 与正常组织相比,在多种肿瘤细胞株[2]及肿瘤组织如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌中,NDRG1都呈低表达,而该基因的过表达则可抑制肿瘤细胞的生长。Guan等[22]将 NDRG1 cDNA 导入转移性结肠癌细胞系 SW 620中,观察到原先高转移性的结肠癌细胞系 SW 620体外侵袭能力明显下降;将其,种植到裸鼠体内,肝脏转移能力也明显降低,提示 NDRG1的表达也许可抑制结肠癌细胞系的转移潜能。Shah等[23]对 131例伴肝转移的结肠癌患者的研究也发现,NDRG1蛋白的表达与患者的临床病理参数和预后有关。Bandyopadhyay等[24]研究结果显示,NDRG1表达与前列腺癌 Gleason分级和患者的总生存率呈负相关,尤其是与前列腺原发肿瘤相比,有骨转移和淋巴结转移的病例中 NDRG1表达明显下降。Wang等L25]也发现, NDRG1的表达与乳腺癌的转移呈负相关。提示该基因可望成为早期预测乳腺癌转移的分子生物学标记物之一。将 NDRG1通过脂质体转染高侵袭高转移性人(来源：淘豆网[/p-.html])乳腺癌 MDA—Mt3-231细胞株,可抑制肿瘤细胞增殖、降低其侵袭能力,提示 NDRG1 可作为一个候选的肿瘤转移抑制基因,并有望成为肿瘤基因治疗的新候选基因。关于 NDRG1抑制肿瘤生长和转移的分子机制有以下两点推测:① NDRCA 过表达可以诱导 E一钙黏连素和其他细胞分化标记物的表达,这些细胞表面分子的改变可能改变肿瘤细胞之间的黏附特性,从而抑制体内、外肿瘤细胞的侵袭能力[20_j.② NDRG1过表达可以显著减少血管生成 Shanghai M ed J,2008。Vol 31,No 2 因子的表达,如血管内皮生长因子(VEGF)、金属蛋白一9(MMP一9)和白细胞介素一8(IL一8)。从而抑制血管生成,而血管生成是肿瘤生长和转移的关键因素。所以推测 NDRG1通过调节肿瘤细胞及其周围组织的血管生成来抑制肿瘤的生长和转移
展望肿瘤的早期诊断和有效治疗对于疾病的预后和提高患者的生存率具有重要作用。研究 NDRG1与肿瘤的关系也在于寻找疾病早期诊断和治疗的可靠分子生物学标记物。肿瘤的发生、发展是一个多因素、多步骤的复杂过程,目前 NDRG1在肿瘤中的表达仍然具有很大争议。已经确定的是 NDRG1上调表达与前列腺癌、乳腺癌的发展、预后和恶性特征有关,但是 NDRG1的表达与其他人类肿瘤是否有相同的关系仍然不清楚。所以进一步的研究在于弄清 NDRG1与其他肿瘤的确切关系以及调控这个基因的分子机制, 从而为肿瘤的早期诊治和有效预防提供更多新的理论依据。参 考 文 献 1
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