瘦素不为人知的秘密
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|系统分类:|关键词:leptin 瘦素 秘密 减肥药 学习记忆
减肥药还能让人更聪明?
有⼀一种叫立普婷的减肥药,吃了后让人食欲下降从达到减肥效果,而其主要成分就是瘦素。
瘦素(Leptin)是由脂肪组织分泌的⼀一种肽类激素,能通过血液循环进入下丘脑,作为饱感
信号抑制食欲并调节能量平衡[1]。然而除此减肥之外,瘦素还有许多不为人知的功能。
最重要的发现在海马中发现了大量的leptin受体,而海马是学
习记忆的重要脑区,这里瘦素显然不是调节体重食欲,那究
竟是发挥何种功能? 有文献报道瘦素介导了NMDA受体的激
活,而后者是学习记忆中的关键[2]。不是吧,为何减肥产品
还有聪明药作用?
要回答这个问题首先你得知道身体和脑之间是张相互沟通的
网络,快速通讯依靠神经电信号传导,长距离慢调节则依靠
内分泌系统。瘦素作为能量平衡调控环路中的内分泌信号,
在脑内发挥长时程的调节作用。瘦素信号能穿越血脑屏障直
接作用于下丘脑弓状核的AgRP神经元与POMC神经元上的瘦
素受体参予摄食调节,同时又经过第三脑室间接扩散广泛作
用于全脑,而瘦素受体在脑内主要表达在下丘脑、海马、杏
仁核、脑干和黑质。[3]
瘦素通过激活特殊钾离子通道而影响各脑区的神经元兴奋
性。瘦素诱导的神经元兴奋与食物摄取、奖励获取和抗惊厥
作用相关。很多研究表明瘦素在边缘系统中激活瘦素受体从
而参与认知过程,比如海马中。实际上,瘦素确能影响海马依赖的学习和记忆。
&图1 海马与下丘脑中瘦素受体
瘦素助记忆
众所周知海马体的最重要功能是学习与记
忆。突触可塑性形式之⼀一LTP就是最早在海
马中发现的,这被认为是学习记忆的细胞学
机制。在海马的CA1区域,NMDA受体依赖
的LTP主要介导空间记忆的形成。 [6]. 最
近,多个研究指出瘦素能对海马突触可塑性
进行调节。若敲除瘦素受体,LTP/LTD受损 ,小鼠就不能很好完成空间学习任务 [[7]
[8]。把瘦素注射到海马能改善学习记忆表现
[[9] [10]] 并恢复海马LTP [11]。而且甚至瘦素还能促进STP转化为LTP [12] 并增强CA1突
触上的LTP强度 [10]。(促进记忆的形成)
突触上NMDA受体激活伴随突触后胞内钙离
子水平升高是CA1区域LTP诱导的先备条
件。[6] 很多生长因子和激素都可以影响海马的LTP,普遍通过调节NMDA受体实现,
瘦素也不例外。
Box 1 OB受体是瘦素的作用靶点
瘦素受体基因(OB-R)又称为糖尿病基因(db)[4]。 属
gp130家族的I型细胞因子受体超家族,瘦素受体有两
种主要形式,短受体亚型(Ob-Rs)和长受体亚型(Ob-
RL)。前者主要分布在肾脏、肺、大脑脉络丛及血脑屏
障的大脑微血管丛中,表明他们在血脑屏障的转运中起
作用。长受体亚型Ob-RL是具有信号传导功能的受体
亚型,主要表达于下丘脑,可能与其信号传导功能相
关。ob-Rb是leptin作用的主要受体,其胞浆区含304个
氨基酸,主要通过潜在的motif与Janus蛋白激酶-信号传
导及转录激活蛋白(JAK- STATs)途径发挥作用。[5,17]
瘦素迅速易化海马区NMDA受体依赖的突触电流
和NMDA介导的钙内流,其机制是通过PI3激酶和
MAPK依赖的信号转导途径实现。 [12] 不仅如
此,瘦素还能增加有功能的NMDA受体密度
[13]。然而,瘦素对NMDA受体调节功能却是因
年龄而不同的,幼年时期瘦素表现为抑制而不是
增强NMDA依赖的电流 [10].(成人用品,少儿不
瘦素快速重塑大脑?
最近科学家证实了瘦素促进海马树突的快速重组
[14],这个过程需要突触上含NR2A亚基的NMDA
受体激活并通过MAPK(ERK)信号转导途径。瘦素
的这种作用与新突触形成和突触强突快速增加密
切相关。先前研究说明树突形态是受神经营养因子调
控而生成的,如BDNF几小时内出现。相比之下,瘦
素诱导的树突重塑可在几分钟内发生远比神经营养因子快得多。而且瘦塑诱导的突触改变与
报道的LTP产生后的突触结构变化时间点上是⼀一致的。这些发现不仅更进⼀一步支持瘦塑在海
马突触可塑性中的作用,并表明瘦素有能力快速重塑神经元的树突而对海马LTP进行调制。
在另⼀一篇文献中指出,
leptin能让下丘脑弓状核神
经元快速重新连接,在6小
时内恢复受损的环路[16],
这似乎在暗示leptin还有⼀一
种神经发育的功能[15] 其
机制已有⼀一些候选分子,比
如⼀一种在弓状核最丰富的细
胞粘连分子(PSA-NCAM)
[20.21],在胚胎脑中广泛表
达,但在成年脑只选择在那
些保留突触可塑性区域表
达,比如下丘脑和海马。瘦
素可能象雌激素那样改变
PSA-NCAM而快速重塑抑
制性突触[16.22]图2 NMDA依赖的海马LTP诱导
&图3 瘦素对下丘脑弓状核神经元的快速重塑作用&[18]瘦素抗抑郁, 苗条好心情
另有报道称瘦素有抗抑郁作用。在诱导出抑郁行为后,小鼠体内瘦素水平显著降低 [19]。系
统性的注射瘦素能恢复长期处于紧张状小鼠的奖励行为,这于抗抑郁药物的作用是相同的。
海马的瘦素受体可能就是瘦素抗抑郁作用的作用靶点,而不是下丘脑,在强迫游泳试验中也
证明瘦素有抗抑郁作用。瘦素可能是⼀一种新的抗抑郁物质,扰乱体内瘦素系统可能就会造成
抑郁症状(胖子容易抑郁?)
瘦素与奖赏系统亦有关联。近期在黑
质的中脑边缘多巴胺神经元上发现有
瘦素受体的表达 [23] 注射瘦素,
VTA区的多巴胺能神经元放电频率显
著改变 [24],暗示瘦素可能调节中脑
边缘多巴胺能系统。瘦素缺陷同样造
成中突触胞体囊泡内储存多巴胺的下
降 [25],表明瘦素强力抑制了VTA的
多巴胺能神经元。虽然有证据表明瘦
素促进VTA多巴胺能神经元内STAT3
磷酸化 [[24] [26]],但瘦素对中脑边缘
系统神经元的兴奋性调制的精确细胞
机制还有待研究。
宁缺毋滥,瘦素多了有抗性
虽然好,但是也不可乱用。有的2型糖尿病患者对瘦素产生了抗性,导致大脑无法调节体重
失控,从而更进⼀一步恶化。那么这种瘦素抗性是如何产生的?
临床上肥胖症患者多出现不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通
过瘦素受体介导的,肥胖症 中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受体水平的反馈性下调或是受
体后信号转导受阻,这就是瘦素抵抗(LeptinResistance)。
瘦素抵抗的出现是直接由循环中瘦素水平上升而引起的。作⼀一个非常恰当的比喻,瘦素抵抗
在肥胖症中的地位类似于胰岛素抵抗在2型糖尿病中的角色。生理水平的瘦素可引起血管舒
张,对心肌功能无明显影响,而病理水平的瘦素可促进大量氧化自由基的产生,进而产生明
显的负性心肌肌力作用。有证据表明,病理水平的瘦素引起的负性心肌肌力作用可能是通过
内皮素受体(ET-1Receptor)及其下游的还原型辅酶II(NAPDH)氧化酶的激活来实现的。
NAPDH氧化酶的激活直接产生大量超氧阴离子。这些结果在瘦素过剩的db/db小鼠模型中已
获得证实。
健康饮食,天然瘦素来源维生素D是生成瘦素必不可少的成分,补充维生素D也是⼀一个可行有效的方法,可以通过改善饮食或者维生素D剂来补充。也可以通过⼀一些特别的生活方式激发我们的瘦素。比方说减压,满足欲望,降低饥饿感(少吃多餐)、选择低脂食品、禁酒、丰富的早餐、充足的睡眠、减重、运动等。 还通过食用富含瘦素食品补充瘦素,乳制品、苦瓜、鸡蛋、杏仁、苹果醋等。
主要译自:/science/article/pii/S1774#bib11
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