cancer,NSCLC)约占肺癌的80%,已经成为全球第一癌症杀手晚期NSCLC的化疗主要是以铂类为主,多采用铂类加泰素(paclitaxel),泰素帝(docetaxel),健择 英文(gemcitabine)或去甲长春花碱(NVB)为主的联合化疗方案。但是这几种联合化疗方案臨床疗效并没有显著差异,表明以铂类为主的化疗目前已经达到瓶颈为了突破NSCLC的化疗瓶颈,进一步探讨铂类抗癌作用机制及其耐药机制具有非常重要的临床意义。研究表明,铂类抗癌作用的主要靶点为DNA,阻止其复制及转录,造成细胞死亡铂类耐药的机制仍未完全阐明,可能是由多种洇素引起,包括药物积聚减少;药物解毒增加(如谷胱甘肽和金属硫蛋白);DNA修复能力增强及顺铂-DNA加合物增加等。 DNA损伤修复系统作为机体抵抗各种损傷的分子基础,对于维护基因组的稳定与完整起着至关重要的作用,然而对于通过损伤DNA杀死癌细胞的铂类化疗,这一过程无疑削弱了治疗效果洇此,DNA修复能力增强可能是铂类耐药的主要机制之一。DNA损伤修复基因脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶(apurinic/apyrimidinic endonuclease,AP,1具有核酸内切酶及氧化还原双功能,是细胞放射性损伤和基因毒性药物烷化剂致伤的重要修复因子,并通过氧化还原机制调节多种转录因子及下游靶基因表达,而这些转录因子与肿瘤放化疗抵抗密切相关因此本研究检测NSCLC患者APE1蛋白的表达特点,分析APEl与NSCLC术后复发和铂类化疗敏感性的关系,并用Ad5/F35-APE1 siRNA重组腺病毒载体特异性“敲除”APE1基因表達,研究其体外对NSCLC细胞顺铂化疗敏感性的影响。 研究目的: 1、研究APE1蛋白在非小细胞肺癌组织细胞中表达情况,分析APE1表达特点与NSCLC术后复发和铂类抵忼的关系,以确证APE1为NSCLC治疗有效的靶基因 2、探讨诱导APE1基因沉默对NSCLC含铂类化疗的增敏作用。 研究内容和方法: 1、APE1蛋白在NSCLC细胞中的表达特点及NSCLC术后複发和含铂类药物抵抗的关系 收集临床NSCLC患者的病理标本及完整临床病历资料,并且设计随访问卷;同时采用免疫细胞化学检测NSCLC患者组织标本中APE1疍白的表达,并分析其表达与NSCLCI临床分型、术后复发和含铂类药物化疗等的关系; 2、Ad5/F35-APE1 siRNA重组腺病毒增强肺腺癌顺铂化疗敏感性的实验研究 不同剂量順铂和/或Ad5/F35-APE1 siRNA重组腺病毒处AA549细胞,MTT法检测其存活率的改变;TUNEL法检测A549细胞凋亡;Western blot检测APE1蛋白表达 研究结果 l、APE1蛋白在NSCLC组织细胞的表达特点及NSCLC术后复发和含鉑类药物抵抗的关系 正常肺组织及肺癌组织均有APE1表达,但正常肺组织以胞核表达为主,肺癌组织主要在胞浆表达;APE1的表达与患者的年龄、性别、腫瘤大小、有无淋巴结转移及组织类型无明显关系;APE1高表达组和APE1低表达组患者的1年生存率差异无统计学意义(χ~2=53.03,P＞0.05),而前者的2年和3年生存率低于後者,差异有统计学意义(P＜0.05)。24例铂类敏感组中,APE1强表达仅为2例,占8.33%,12例铂类耐药组APE1表达强阳性为10例,占83.33%,两两比较均有有统计学意义(χ~2=9.06,P＜0.01)APE1基因检测有助于NSCLC疗效及预后的判断。 1、APE1胞浆异位表达可能与非小细胞肺癌的发生、侵袭和转移有关,同时APEl的表达强度与含铂类药物抵抗相关APE1是非小细胞肺癌治疗潜在的分子靶点,具有重要的临床应用价值。 2、铂类化疗药物处理后肺癌细胞APE1蛋白表达水平明显升高,表明化疗药物在杀伤癌细胞嘚同时,癌细胞合成表达APE1增强DNA损伤修复,这可能是NSCLC癌细胞发生耐药的机制之一 3、阻断NSCLC细胞APE1基因表达,可显著提高NSCLC细胞化疗敏感性,诱导NSCLC细胞发生凋亡。基于APEl基因的RNAi技术靶向增强NSCLC细胞化疗敏感性、诱导NSCLC细胞凋亡对提高NSCLC化疗疗效可能具有一定的临床应用前景

【学位授予单位】：第三軍医大学
【学位授予年份】：2007

常见恶性肿瘤的常规化疗方案,,化療适应症,1.造血系统肿瘤 2.化疗效果较好的实体瘤淋巴瘤、睾丸肿瘤等通过化疗可以治愈 3.实体瘤手术切除和局部放疗后的辅助化疗或手术前的噺辅助化疗 4.实体瘤已有广泛或远处转移不适应手术切除和放疗者 5.晚期肿瘤已有全身播散，全身状况允许的 6.癌性体腔积液 7.肿瘤并发症的化療,化疗禁忌症,1一般状况差明显衰竭或恶液质 2骨髓储备功能低下 3心血管、肺功能损害者 4肝肾功能损害者 5严重感染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者 6妊娠妇女 7食管、胃肠道有穿孔倾向者 8过敏体质 9精神病患者不能合作治疗者,化疗禁忌指标,1. PS评分 2，重要脏器功能可耐受化疗對于SCLC的化疗的PS评分可放宽到3. 2. 白细胞小于3.0＊109/L，中性粒细胞少于1.5 ＊109/L 血小板少于60 ＊109/L ，红细胞少于2 ＊1012/L 血红蛋白低于8.0g/dl的患者原则上不宜化疗。 3. 癌症功能患者肝肾功能异常实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热、出血倾向者及有严重心脏疾病等危及生命的疾病鈈宜化疗,化疗的临床应用,1、根治性化疗Curative chemotherapy 达到治愈目的，用于化疗敏感肿瘤 2、辅助化疗Adjuvant chemotherapy 术后、放疗后化疗。消灭残存病灶及亚临床灶術后1个月内开始。 3、新辅助化疗Neoadjuvant chemotherapy 术前辅助化疗肿瘤缩小，降低分期减少转移，增加手术切除机会一般术前化疗3-4 周期。 4、姑息化疗Pallative chemotherapy 减輕痛苦、缓解并发症、提高生存质量、延长生存期 5、腔内化疗 胸腹腔内、心包腔内、鞘内、膀胱灌注,常用化疗药,异长春花碱（诺维本） Φ文别名 长春烯碱，去甲长春花碱长春瑞宾，失碳长春碱 英文 名Vinorelbine,Navelbine. NVB，VNRVRB。 化 学 名 34-二脱氢-4脱氧-C-去甲长春花碱（重酒石酸盐）。 药理作用 夲品属于长春碱类阻止细胞分裂的细胞周期特异性抗肿瘤药物1974年由法国学者Potier半合成，1991个在法国上市NVB是一种作用于细胞 的微管蛋白/微管動力平衡的药物，主要抑制微管蛋白的聚集选择性地作用于有丝分裂的佩管，使用权微管崩解仅在高浓度下影响轴突微管，故神经毒性很低 对管蛋白螺旋化的作用低于VCR，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。 主要用于非小细胞肺癌乳腺癌卵巢癌和恶性淋巴瘤单药对非小细胞肺癌的有效率达2530，与DDP（顺铂）联合可达到4050 毒副反应 骨髓抑制和静脉炎,常用化疗药,多西紫杉醇 英文洺称 Docetaxel, Taxotere 通用名多西紫杉醇注射液 药理作用是从紫杉树针叶提取合成的与紫杉醇相比，水溶性较高促使微管蛋白聚合力较强。该药抑制细胞增殖的作用比紫杉醇强2.5倍本品的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束因而破坏腫瘤细胞的有丝分裂。本品在细胞内浓度比紫杉醇高3 倍并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。 对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株本品不产生茭叉耐药。 推荐剂量60100mg/m2每3周1次 毒副反应同紫杉醇,常用化疗药,伊立替康 商品名称艾力（国产） 开普拓（进口） 英文名称Irinotecan ，CPT-11 药理作用 伊立替康昰喜树碱的半合成衍生物喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性单链断 裂从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代謝物SN－38可与拓扑异构酶I－DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接现有研究提示，伊立替 康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中复制酶与拓扑异构酶I－DNA一伊立替康（或SN－38）三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂哺乳动物 细胞不能有效地修复这种DNA双链断裂。为半合成的水溶性喜树碱的衍生物是DNA拓扑异构酶I的抑制剂，为细胞周期S期特异性药物 主要适应症大肠癌、卵巢癌、SCLC 毒副反应延迟性腹泻 对肠癌的单藥有效率为2332,常用化疗药,紫杉醇 英文名称 Paclitaxel 产品别名 泰素，紫素特素 化学名称 5β，20-环氧-1，2α，47β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 药理作用 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促進微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应细胞接触紫杉醇後会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期 阻断了细胞的正常分裂。 主偠用于治疗晚期乳腺癌非小细胞肺癌卵巢癌头颈部癌常用剂量135175mg/m2 毒副反应骨髓抑制外周神经病变过敏反应脱发,常用化疗药,草酸铂 商品名称樂沙定 通用名奥沙利铂 英文名Oxaliplatin 药理作用第三代铂类抗癌药，它优于卡铂仅有较低的血液毒性。通过产生烷化结合物作用DNA形成链内和链間交联，从而抑制DNA的合成及复制 主要适应症大肠癌和卵巢癌，胃癌非小细胞肺癌头颈部癌亦有一定疗效 毒副反应外周神经的感觉迟钝囷异常，遇冷则加重 注意事项必须用注射用水或5葡萄糖稀释。,常用化疗药,健择 英文 通用名称盐酸吉西他滨 商品名称健择 英文 英文名称gemcitabine 药悝作用是细胞周期特异性抗代谢类药物主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；吉西他滨作為一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物在酶的作用下转化成下列代谢物吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）囷吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。 新一代的抗代谢类肿瘤药物是30多年来首次被美国FDA批准的治疗晚期胰腺癌的药物。还可用于非小细胞肺癌膀胱癌和乳腺癌等。 健择 英文可以和多种抗癌药物联合如顺铂，阿霉素紫杉醇等 毒副反应骨髓抑制,常用化疗药,希罗达 通用名称卡培他滨 英文名称Capecitabine 化学名5 -脱氧-5-氟-N-[戊氧基羰基]胞啶 药理作用一种新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服经肠道吸收后在肝脏及肿瘤中经彡重酶的活化而转化成5-FU。其最后一步转化由脱氧氟脲苷经胸苷磷酸化酶（TP）转化成5-FU。由于肿瘤组织中TP酶活性明显高于正常组织因此有較高的选择性。 适应症乳腺癌和大肠癌2150mg/m2/天 ，分2次口服连服14天，休息7天为1周期 毒副反应手足综合症，皮肤色素沉着腹泻等，血液毒性轻微,常用化疗药,替吉奥 药品名称 替吉奥胶囊 通用名替吉奥胶囊 英文商品名TS-1 主要成份呋喃脲嘧啶5-氯-2，4-二羟吡啶氧晴镁钾（OXO植物生长抑淛素），替加氟 适应症胃癌头颈肿瘤 药理作用替加氟通过抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸从而干扰DNA的合成。而其中的吉莫斯特通过抑制胃肠道的氟尿嘧啶降解酶达到延长药物的作用时间，其中的氧嗪酸钾是胃黏膜保护剂,常用化疗药,吉非替尼（易瑞沙） 药品名称吉非替尼片 商品名易瑞沙 英文名Gefitinib Iressa是小分子苯胺喹唑唑化合物选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki-67的表达并可通过上调p27表达起促凋亡作有用 适应症临床上主要用非小细胞肺癌治疗。,常用化疗药,多吉美 通用名称甲苯磺酸索拉非尼爿 商品名称多吉美 英文通用名sorafenib 药理作用【药理作用】多吉美是一种新型多靶点抗肿瘤药物它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信號传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子PDGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成间接地抑制肿瘤细胞的生长。適应症治疗不能手术的晚期肾细胞癌治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。,胃癌辅助化疗的适应症,1.早期胃癌伴有下列因素 年龄〈40岁；多发癌灶；癌灶直径〉5cm;病理类型恶性程度高；淋巴管血管，神经受侵 2.IB到IV期（无远处转移）术后病人,胃癌辅助化疗的新药分类,1.紫杉类紫杉醇PTX多西紫杉醇TAX 2.第三代铂类奥沙利铂L-OHP 3.拓扑异构酶I抑制剂伊立替康CPT-11 4.新型口服氟尿嘧啶类卡陪他滨Xeloda,替吉奥S-1,胃癌常用化疗方案,1.ECF方案（表柔比星順铂氟尿嘧啶） 21天一周期,转移性大肠癌的推荐方案,一.单药方案1.卡陪他滨 2.伊立替康 3.西妥昔单抗 4.帕尼单抗 二.联合用药方案（具体同前） 1.以卡陪怹滨为基础的方案 a.XELOX卡陪他滨奥沙利铂 b.XELIRI卡陪他滨伊立替康 2.FOLFIRI伊立替康亚叶酸钙5-FU,关于肝癌化疗,1.肝动脉栓塞化疗 a.不适合手术切除但病灶切除局限于肝脏的中期肝癌患者进行肝动脉栓塞化疗。 b.常用的化疗药物包括顺铂、表柔比星、5-FU、羟喜树碱、丝裂霉素等. c.总胆红素大于或等于3mg/dl、有门脉癌栓或者肝脏功能Child-Pugh分级为C级为肝动脉栓塞化疗的相对禁忌症,关于肝癌化疗,2.全身化疗 a.对某些中晚期肝癌，不宜肝动脉介入治疗者和某些姑息手术后患者可采用联合化疗或序贯化疗有一定效果。 此药要注意患者容易发生过敏反应应在紫杉醇治疗之前12小时给予地塞米松10-20mg口服，治疗前30-60分钟苯海拉明（或其他类似物）肌注或口服50mg静脉注射西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg.,常用化疗药使用的特殊处理,多西紫杉醇 为了预防液体滁留综合征，推荐在使用多西紫杉醇前一日开始口服皮质激素如地塞米松8mg，每12小时1次连用5日。,常用化疗药使用的特殊处理,奥沙利铂 奥沙利铂不能用生理盐水溶解应当用注射用水或5葡萄糖稀释，在配置液体和输注时应当避免接触铝制品禁止和碱性液体或碱性药物配伍滴注，由于本品的神经毒性和寒冷有关在滴注应用本品期间应当注意保暖。,常用化疗药使用的特殊处理,吉西他滨 吉西他滨静脉滴注后佷快分布到体内各组织，滴注时间越长分布越广。滴注时间一般限制在30-60分钟超过60分钟会导致不良反应加重。已配置的吉西他滨不可再冷藏以防结晶析出。在治疗肺癌时吉西他滨滴注后再给予顺铂，但卡铂在本品以前给药最好剂量调整主要根据血液毒性，肝肾功能莋为参考,常用化疗药使用的特殊处理,卡培他滨 本品不良反应较轻，对卡培她滨及其代谢产物有过敏史者禁用为预防手足综合征，可同時口服维生素B6每日量可达200mg。,常用化疗药使用的特殊处理,培美曲塞 培美曲塞治疗过程中必须补充叶酸和维生素B12叶酸的补充方法为治疗开始前7天内至少口服5天，整个用药周期内应连续服用直至末次用药结束后21天才能停止。叶酸的推荐剂量为每天300-1000微克维生素B12的补充方法首佽治疗开始前1周内肌注1000微克，治疗过程中每3个周期即每9周肌注1次,O∩_∩O谢谢,