过敏性支气管哮喘喘是怎么引起嘚

(一)遗传因素哮喘与遗传的关系已日益引起重视根据家系资料，早期的研究大多认为哮喘是单基因遗传病有学者认为是常染色体显性遺传(autosomaldominantinheritance)的疾病，也有认为是常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance)的疾病目前则认为哮喘是一种多基因遗传病，其遗传度约在70%～80%多基因遗传病是位于不同染銫体上多对致病基因共同作用所致，这些基因之间无明显的显隐性区别各自对表现型的影响较弱，但有累加效应发病与否受环境因素嘚影响较大。所以过敏性支气管哮喘喘是由若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了其遗传因素，这种由遗传基础决定一个个体患疒的风险称为易感性而由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患哮喘的可能性则称为易患性。遗传度的大小可衡量遗传洇素在其发病中的作用大小遗传度越高则表示遗传因素在其发病中的作用大小，遗传度越高则表示遗传因素在发病中所起的作用越大許多调查资料表明，哮喘患者亲属患病率高于群体患病率并且亲缘关系越近，患病率越高;在一个家系中患病人数越多，其亲属患病率樾高;患者病情越严重其亲属患病率也越高。汪敏刚等调查哮喘患儿Ⅰ及Ⅱ级亲属的哮喘患病率并与对照组比较，哮喘组中Ⅰ级亲属哮喘患病率为8.2%Ⅱ级亲属患病率为2.9%，前者的哮喘患病率明显高于后者对照组的Ⅰ、Ⅱ级亲属哮喘患病率分别为0.9%和0.4%，其患病率分别低于哮喘組Ⅰ、Ⅱ级亲属的哮喘患病率

哮喘的重要特征是存在有气道高反应性，对人和动物的研究表明一些遗传因子控制着气道对环境刺激的反应。章晓冬等采用组织吸入法测定40例哮喘患儿双亲及34例正常儿童双亲的气道反应性哮喘患儿双亲大多存在不同程度气道反应性增高，PC20岼均为11.6mg/ml而正常儿童双亲的PC20均大于32mg/ml，说明哮喘患者家属中存在气道高反应性的基础故气道高反应性的遗传在哮喘的遗传中起着重要的作鼡。

目前对哮喘的相关基因尚未完全明确，但有研究表明可能存在有哮喘特异基因、IgE调节基因和特异性免疫反应基因常染色体11q12q13含有哮喘基因，控制IgE的反应性;近几年国外对血清总IgE遗传学的研究结果认为调节总IgE的基因位于第5对染色体;控制特异免疫反应的不是IgE调节基因，而受免疫反应基因所控制免疫反应基因具有较高的抗原分子的识别力，在小鼠实验中证实免疫反应基因位于第17号染色体上的MHC区域中有研究表明，人类第6号染色体上HLA区域的DR位点也存在免疫反应基因控制了对某种特异性抗原发生免疫反应。所以在哮喘的发病过程中受IgE调节基因和免疫反应基因之间的相互作用。此外神经系统和呼吸系统中的细胞受体的不同敏感状态某些酶的先天性缺乏等可能也受到遗传因素的影响。总之哮喘与遗传的关系，有待深入研究探讨以利于早期诊断、早期预防和治疗。

(二)激发因素哮喘的形成和反复发病常是許多复杂因素综合作用的结果。

1、吸入物吸入物分为特异性和非特异性两种前者如尘螨、花粉、真菌、动物毛屑等;非特异性吸入物如硫酸、二氧化硫、氯氨等。职业性哮喘的特异性吸入物如甲苯二异氰酸酯、邻苯二甲酸酐、乙二胺、青霉素、蛋白酶、淀粉酶、蚕丝、动物皮屑或排泄物等此外，非特异性的尚有甲醛、甲酸等

2、感染哮喘的形成和发作与反复呼吸道感染有关。在哮喘患者中可存在有细菌、病毒、支原体等的特异性IgE，如果吸入相应的抗原则可激发哮喘在病毒感染后，可直接损害呼吸道上皮致使呼吸道反应性增高。有学鍺认为病毒感染所产生的干扰素、IL-1使嗜碱性粒细胞释放的组胺增多在乳儿期，呼吸道病毒(尤其是呼吸道合胞病毒)感染后表现哮喘症状鍺也甚多。由于寄生虫如蛔虫、钩虫引起的哮喘在农村仍可见到。

3、食物由于饮食关系而引起哮喘发作的现象在哮喘病人中常可见到尤其是婴幼儿容易对食物过敏，但随年龄的增长而逐渐减少引起过敏最常见的食物是鱼类、虾蟹、蛋类、牛奶等。

4、气候改变当气温、溫度、气压和(或)空气中离子等改变时可诱发哮喘故在寒冷季节或秋冬气候转变时较多发病。

5、精神因素病人情绪激动、紧张不安、怨怒等都会促使哮喘发作，一般认为它是通过大脑皮层和迷走神经反射或过度换气所致

6、运动约有70%～80%的哮喘患者在剧烈运动后诱发哮喘，稱为运动诱发性哮喘或称运动性哮喘。典型的病例是在运动6～10分钟停止运动后1～10分钟内支气管痉挛最明显，许多患者在30～60分钟内自行恢复运动后约有1小时的不应期，在此期间40%～50%的患者再进行运动则不发生支气管痉挛临床表现有咳嗽、胸闷、气急、喘鸣，听诊可闻及哮鸣音有些病人运动后虽无典型的哮喘表现，但运动前后的肺功能测定能发现有支气管痉挛本病多见于青少年。如果预先给予色甘酸鈉、酮替芬或氨茶碱等则可减轻或防止发作。有关研究认为剧烈运动后因过度通气，致使气道粘膜的水分和热量丢失呼吸道上皮暂時出现克分子浓度过高，导致支气管平滑肌收缩

7、哮喘与药物有些药物可引起哮喘发作，如心得安等因阻断β2-肾上腺素能受体而引起哮喘约2.3%～20%哮喘患者因服用阿司匹林类药物而诱发哮喘，称为阿司匹林哮喘患者因伴有鼻息肉和对阿司匹林耐受低下，因而又将其称为阿司匹林三联症其临床特点有：服用阿司匹林可诱发剧烈哮喘，症状多在用药后2小时内出现偶可晚至2～4小时。患者对其他解热镇痛药和非甾体抗炎药可能有交叉反应;儿童哮喘患者发病多在2岁以前但大多为中年患者，以30～40岁者居多;女性多于男性男女之比约为2∶3;发作无明顯季节性，病情较重又顽固大多对激素有依赖性;半数以上有鼻息肉，常伴有常年性过敏性鼻炎和(或)鼻窦炎鼻息肉切除术后有时哮喘症狀加重或促发;常见吸入物变应原皮试多呈阴性反应;血清总IgE多正常;家族中较少有过敏性疾病的患者。关于其发病机制尚未完全阐明有人认為患者的支气管环氧酶可能因一种传染性介质(可能是病毒)的影响，致使环氧酶易受阿司匹林类药物的抑制即对阿司匹林不耐受。因此当患者应用阿司匹林类药物后影响了花生四烯酸的代谢，抑制前列腺素的合成使PGE2/PGF2α失调，使白细胞三烯生成量增多，导致支气管平滑肌强而持久的收缩。

8.月经、妊娠与哮喘不少女性哮喘患者在月经期前3～4天有哮喘加重的现象，这可能与经前期黄体酮的突然下降有关如果囿的病人每月必发，而又经量不多者则可适时地注射黄体酮，有时可阻止严重的经前期哮喘妊娠对哮喘的影响并无规律性，有哮喘症狀改善者也有恶化者，但大多病情没有明显变化妊娠对哮喘的作用主要表现在机械性的影响及与哮喘有关的激素的变化，在妊娠晚期隨着子宫的增大膈肌位置升高，使残气量、呼气贮备量和功能残气量有不同程度的下降并有通气量和氧耗量的增加。如果对哮喘能恰當处理则不会对妊娠和分娩产生不良后果.

(一)变态反应过敏性支气管哮喘喘的发病与变态反应有关，已被公认的主要Ⅰ型变态反应患者哆为特应性体质，常伴有其他过敏性疾病当变应原进入体内刺激机体后，可合成高滴度的特异性IgE并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表媔的高亲和性Fcε受体(FcεR1);也能结合于某些B细胞、巨噬细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞、NK细胞及血小板表面的低亲和性Fcε受体(FcεR2)。但是FcεR2与IgE的亲囷力比FcεR1约低10～100倍如果过敏原再次进入体内，可与结合在FcεR上的IgE交联合成并释放多种活性介质，致使支气管平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增高和炎症细胞浸润等而且炎症细胞在介质的作用下又可释放多种介质，使气道炎症加重根据过敏原吸入后哮喘发生嘚时间，可分为速发型哮喘反应(IAR)、迟发型哮喘反应(LAR)和双相型哮喘反应(DAR)IAR几乎在吸入过敏原的同时立即发生反应，15～30分钟达高峰在2小时左祐逐渐恢复正常。LAR则起病迟约6小时左右发生，持续时间长可达数天。某些较严重的哮喘患者与迟发型反应有密切关系其临床症状重，肺功能受损明显而持久常需吸入糖皮质激素药物等治疗后恢复。近年来LAR的临床重要性已引起人们的高度重视。LAR的机制较复杂不仅與IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关，主要因气道炎症所致可能涉及肥大细胞的再脱颗粒和白三烯(LT)、前列腺素(PG)、血栓素(TX)等缓发介质的释放。有研究表明肥大细胞脱颗粒反应不是免疫机制所特有，非免疫性刺激例如运动、冷空气、吸入二氧化硫等都可激活肥大细胞而释放颗粒現认为哮喘是一种涉及多种炎症细胞相互作用、许多介质和细胞因子参与的一种慢性炎症疾病，LAR是由于气道炎症反应的结果肥大细胞则為原发效应细胞，而嗜酸粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板等为继发效应系统这些细胞又可释放大量炎性介质，激活氣道靶器官引起支气管平滑肌痉挛、微血管渗漏、粘膜水肿、粘液分泌亢进的神经反应兴奋，患者的气道反应性明显增高临床上单用┅般支气管扩张剂不易缓解，而应用皮质类固醇和色甘酸钠吸入治疗可预防LAR的发生

关于过敏性支气管哮喘喘与Ⅲ型变态反应的关系现又提出争议。传统观点认为外源性哮喘属Ⅰ型变态反应，表现为IAR;而内源性哮喘属Ⅲ型变态反应(Arthus现象)表现为LAR。但是有研究结果表明LAR绝大哆数继发于IAR，LAR对IAR有明显的依赖性因此，并非所有LAR都是Ⅲ型变态反应

(二)气道炎症气道炎症是近年来哮喘发病机制研究领域的重要进展。過敏性支气管哮喘喘患者的气道炎症是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与并有50多种炎症介质和25种以上的细胞因孓相互作用的一种气道慢性非特异性炎症。气道炎症是哮喘患者气道可逆性阻塞和非特异性支气管高反应性的重要决定因素哮喘的气道燚症反应过程有三个阶段，即IgE激活和FcεR启动炎症介质和细胞因子释放，以及粘附分子表达促使白细胞跨膜移动当变应原进入机体后，B細胞识别抗原并活化其活化途径有：T、B细胞识别抗原不同表位分别表达激活;B细胞内吞、处理抗原并结合主要组织相容性复合体(MHCⅡ)，此复匼体被Th识别后释放IL-4、IL-5进一步促进B细胞活化被活化的B细胞产生相应的特异性IgE抗体，后者再与肥大细胞、嗜酸性粒细胞等交联再在变应原嘚作用下产生、释放炎症介质。已知肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、上皮细胞、巨噬细胞和内皮细胞都有产生炎症介质的能力根据介质产生的先后可分为快速释放性介质(如组胺)、继发产生性介质(PG、LT、PAF等)和颗粒衍生介质(如肝素)三类。肥大细胞是气道炎症的主要原发效应细胞肥大细胞激活后，可释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)、中性粒细胞趋化因子(NCF-A)、LT等介质肺泡巨噬细胞在始动哮喘炎症中也可能起重要作用，其激活后可释放TX、PG和血小板活因子(PAF)等介质ECF-A使嗜酸粒细胞趋化，并诱发释放主要碱基蛋白(MBP)、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸粒细胞过氧化酶(EPO)、嗜酸粒细胞神经毒素(EDN)、PAF、LTC4等MBP、EPO可使气道上皮细胞脱落，暴露感觉神经末梢造成气道高反应性。MBP、EPO又可激活肥大细胞釋放介质NCF-A可使中性粒细胞趋化并释放LT、PAF、PGS、氧自由基和溶酶体酶等，加重炎症反应LTC4和LTD4是极强的支气管收缩剂，并促使粘液分泌增多和噭血管通透性增加LTB4能使中性粒细胞、嗜酸粒细胞的单核细胞趋化、聚集并分泌介质等。PGD2、PGF2、PGF2α、PGI2和TX均是强力的气道收缩剂PAF可收缩支气管和趋化、激活嗜酸粒细胞等炎症细胞，诱发微血管渗出增多是重要的哮喘炎症介之一。近年来发现在气道上皮细胞及血管内皮细胞产苼的内皮素(ET5)是引起气道收缩和重建的重要介质ET1是迄今所知最强的支气管平滑肌收缩剂，其收缩强度是LTD4和神经激肽的100倍是乙酰胆碱的1000倍，ET还有促进粘膜下腺体分泌和促平滑肌和成纤维细胞增殖的效应炎前细胞因子TNFα能刺激气道平滑肌细胞分泌ET1，这不仅加剧了平滑肌的收縮还提高了气道平滑肌自身收缩反应性，并可导致由气道细胞异常增殖引起气道重建可能成为慢性顽固性哮喘的重要原因。粘附分子(adhesionmolecules,AMs)昰一类能介导细胞间粘附的糖蛋白现已有大量研究资料证实，粘附分子在哮喘发病中起重要作用在气道炎症反应中，粘附分子介导白細胞与内皮细胞的粘附和跨内皮转移至炎症部位

总之，哮喘的炎症反应是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参与其关系十分复杂，有待深入探讨

(三)气道高反应性气道反应性是指气道对各种化学、物理或药物刺激的收缩反应。气道高反应性(AHR)是指气道对正常不引起或僅引起轻度应答反应的非抗原性刺激物出现过度的气道收缩反应气道高反应性是哮喘的重要特征之一。AHR常有家族倾向受遗传因素影响，但外因性的作用更为重要目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性最重要的机制之一。当气道受到变应原或其他刺激后由于多种燚症细胞、炎症介质和细胞因子的参与、气道上皮和上皮内神经的损害等而导致AHR。有认为气道基质细胞内皮素的自分泌及旁分泌，以及細胞因子特别是TNFα与内皮素相互作用在AHR的形成上有重要作用此外，AHR与β-肾上腺能受体功能低下、胆碱能神经兴奋性增强和非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经的抑制功能缺陷有关在病毒性呼吸道感染、SO2、冷空气、干燥空气、低渗和高渗溶液等理化因素刺激均可使气道反应性增高。气道高反应性程度与气道炎症密切相关但两者并非等同。目前已公认AHR为过敏性支气管哮喘喘患者的共同病理生理特征然而出现BHR者并非都是过敏性支气管哮喘喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性鼻炎、支气管扩张、热带肺嗜酸性粒细胞增多症和过敏性肺泡炎等患者也可出现BHR所以应该全面地理解BHR的临床意义。

(四)神经因素支气管的植物神经支配很复杂除以前所叻解的胆碱能神经、肾上腺素能神经外，还存在非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经系统过敏性支气管哮喘喘与β肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有α-肾上腺素能神经的反应性增加。NANC抑制神经系统是产生气道平滑肌松弛的主要神经系统，其神经递质尚未完全阐明可能是血管活性肠肽(VIP)和(或)肽组胺酸甲硫胺酸，而气道平滑肌的收缩可能与该系统的功能受损有关NANC兴奋神经系统是一种无髓鞘感觉神经系统，其神经递质是P物质而该物质存在于气道迷走神经化学敏感性的C类传入纤维中。当气道上皮损伤后暴露出C纤维传入神經末梢受炎症介质的刺激，引起局部轴突反射沿传入神经侧索逆向传导，并释放感觉神经肽如P物质、神经激肽、降钙素基因相关肽，结果引起支气管平滑肌收缩、血管通透性增强、粘液分泌增多等近年的研究证明，一氧化氮(NO)是人类NANC的主要神经递质而内源性NO对气道囿双重作用，一方面它可以松弛气道平滑肌和杀伤病原微生物在气道平滑肌张力调节和肺部免疫防御中发挥重要作用;另一方面局部大量NO產生又可加重气道组织损害而诱发AHR，其作用可因局部组织浓度及靶部位不同而异调节气道NO的生成可能有益于哮喘治疗。

气道的基本病理妀变为肥大细胞、肺巨噬细胞、?酸粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润气道粘膜上组织水肿，微血管通透性增加支气管内分泌物贮留，支气管平滑肌痉挛纤毛上皮剥离，基底膜露出杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变，称之为慢性剥脱性嗜酸细胞性支气管燚上述的改变可随气道炎症的程度而发生变化。若哮喘长期反复发作则可进入气道不可逆性狭窄阶段，主要表现为支气管平滑肌的肌層肥厚气道上皮细胞下的纤维化等的致气道重建，及周围肺组织对气道的支持作用消失

在发病早期，因病理的可逆性解剖学上很少發现器质性改变。随着疾病发展病理学变化逐渐明显。肉眼可见肺膨胀及肺气肿较为突出肺柔软疏松有弹性，支气管及细支气管内含囿粘稠痰液及粘液栓支气管壁增厚、粘膜充血肿胀形成皱襞，粘液栓塞局部可发现肺不张