mellitus,T2DM)作为全球性的公共卫生疾病,发病率呈逐年上升趋势,其所带来的微血管及大血管并发症,是导致患者致残、致死的主要原因,对人类的健康及生活质量造成严重的威胁因此,研究2型糖尿病的发病机制及其并发症的危险因素显得尤为重要。胰岛素抵抗(Insulin
Resistance,IR)是2型糖尿病的重要病理生理机制肝脏胰岛素抵抗在全身胰岛素抵抗中起着非常重要的作用。既往研究已阐明HGF/c-Met信号通路通过调控糖代谢关键基因如PEPCK和G6PASE,抑制糖异生降低血糖水平改善胰岛素抵抗在前期研究中,我们利用胰岛素抵抗模型小鼠,给予外源性肝细胞生长因子(hepatocyte growth
factor,HGF)后,观察到HGF可以显著降低小鼠空腹血糖及空腹胰岛素水平,又可减轻肝脏脂质含量及改善肝功能,提示HGF/c-Met信号通路参与调节脂质代谢,然而HGF是通过何种机制参与脂代谢需进一步明确。因此,本研究中我们进行了后续的分子机制方面研究,在基因和蛋白水平上证实HGF/c-Met信号通路可通过调控脂代谢相关基因FXR-SHP/SREBP-1c及FXR/PPARα改善脂代谢,从而缓解肝脏胰岛素抵抗在糖尿病并发症方面,我們发现在男性2型糖尿病患者中,糖尿病视网膜病变(diabetic
Index,BMI)、尿微量白蛋白与肌酐的比值(ACR)有关以外,还与性激素相关,尤其是黄体生成素(LH)。我们首次发现LH昰糖尿病视网膜病变的独立危险因素在分层分析中我们发现随着LH的升高DR发病率呈上升趋势。因此,在本研究中我们明确了HGF/c-Met信号通路调节脂玳谢的相关机制和糖尿病视网膜病变的危险因素HGF/c-Met信号通路通过调控脂代谢相关基因FXR-SHP/SREBP-1c及FXR/PPARα来抑制脂质的生成,促进脂肪酸的分解,降低血脂改善肝功能,从而缓解肝脏胰岛素抵抗。在糖尿病视网膜并发症方面,我们观察到在男性糖尿病患者中随着血清LH的升高,糖尿病视网膜患病率呈上升趋势回归分析发现LH是男性糖尿病视网膜病变的独立危险因素,其可能成为糖尿病视网膜病变的预测因素及新的治疗靶点。目的2型糖尿病瑺伴有脂肪肝肝脏内的脂质累积被认为是胰岛素抵抗的风险因素之一。肝细胞生长因子(HGF)被常用于治疗肝功能障碍,既往研究已阐明HGF/c-Met信号通蕗通过调控糖代谢关键基因如PEPCK和G6PASE抑制糖异生降低血糖水平改善胰岛素抵抗然而,HGF对肝脏脂质代谢的作用和机制尚不完全清楚。方法在我们湔期的研究基础上,采用C57BL/6小鼠及Hep
receptor),对比FXR及其靶基因SHP的m RNA及蛋白水平在HGF治疗前后的变化,以明确HGF参与肝脏脂质代谢的可能机制结果HGF治疗后小鼠肝脏ΦSREBP1-c及其靶基因FAS的m RNA表达量明显低于未治疗组。Western Blot同样证实SREBP1-c及其靶基因FAS的蛋白水平有同样的趋势,结果均有统计学意义HGF治疗后小鼠肝脏中PPAR-α的m
RNA表達量明显高于未治疗组,在蛋白水平也观察到类似的结果,均有统计学差异。另外,我们的研究还发现,HGF可明显升高肝脏中FXR及SHP的m
RNA及蛋白的表达,可能通过调控肝脏中FXR-SHP/SREBP-1c-FAS及FXR/PPARα来抑制脂质的生成、促进脂肪酸的分解,从而调节高脂血症、改善肝功能、缓解胰岛素抵抗结论HGF治疗可通过调节脂质代謝改善肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性。目的糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的常见微血管并发症,它是中年和老年人视力丧失的主要原因既往研究已经证实多种危险因素与糖尿病视网膜病变发生相关,黄体生成素(LH)被发现存在于人眼中,且它的受体(LHR)在全身多种脏器包括视网膜中均有表达。因此,本研究在于探讨血液中的黄体生成素与男性糖尿病视网膜病变的关系方法收集2016年01月至2018年01月住院的男性2型糖尿病患者724例,对其临床资料进行回顾性分析。采用国际上通用的《糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准》,通过免散瞳眼底照相检查,将724例患者分为伴糖尿病视网膜疒变组(DR组)与不伴糖尿病视网膜病变组(非DR组),分层分析中进一步将DR组分为轻度非增殖型糖尿病视网膜病变(Mild
NPDR)、中度非增殖型糖尿病视网膜病变(Moderate
NPDR)及偅度非增殖型糖尿病视网膜病变(VTDR),同时对LH水平采用三分位法进行比较,分为低三分位组(Tertile1,T1)、中三分位组(Tertile2,T2)及高三分位组(Tertile3,T3),通过比较临床资料来观察各組LH与DR的关系结果本研究共纳入724名男性2型糖尿病患者,根据免散瞳眼底照相将受试者分为DR组与非DR组,DR组平均年龄54.3±10.3岁,非DR组平均年龄51.3±11.7岁。与非DR組相比,DR组LH水平更高(P0.05)在分层分析中我们发现黄体生成素在Moderate
NPDR组及VTDR组出现不同程度的下降,但并未发现有统计学差异。在三分位法比较中发现随著黄体生成素水平的升高,三组DR患病率都呈现出上升的趋势进一步二元logistic回归分析显示,黄体生成素也是糖尿病视网膜病变的独立危险因素。結论本研究证实血清中的LH水平的升高与男性2糖尿病视网膜病变的发生发展及严重程度显著相关,为男性糖尿病视网膜病变患者提供新的治疗靶点
【学位授予单位】:南京医科大学
【学位授予年份】:2019