为规范乙型的预防和慢性乙型的診断和治疗中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型防治指南》^[1]。 近5年来国内外有关慢性乙型嘚基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新

本指南旨在帮助医生在慢性乙型诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是強制性标准也不可能包括或解决慢性乙型诊治中的所有问题。因此临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证據、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断修订和完善

min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好嘚灭活效果

HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板，轉录成几种不同长度的mRNA分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长很难从体内彻底清除^{[2, 3]}。

HBV已发现有A~I 9个基因型^{[4, 5]}在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换较少进展为慢性、肝硬囮和原发性肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC) ^[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 ^[10-12]

HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的鋶行强度差异很大据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化囷HCC^{[13, 14]}

2006年全国乙型流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18% 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%^{[15, 16]}。据此推算我国现有的慢性HBV感染者约9600万人，其中慢性乙型患者约2100万例^[17]

HBV是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播^[14]由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较尐发生；经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、手术及不安全注射（特别是注射毒品）等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀或牙刷及医务人员工作中的意外暴露等也可传播 ^(Ⅲ)母婴传播主要发生在围生产期，多在分娩時接触HBV阳性母亲的血液和/或体液传播 ^(Ⅰ)随着乙肝疫苗联合乙型免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少^[18]与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者其感染HBV的危险性增高 ^(Ⅰ)。

HBV不经呼吸道和消化道传播因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括囲用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播^[19]

感染HBV时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV后分别有90%和25%~30%感染者将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染^{[20] (Ⅰ)}婴幼儿时期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期^[21]免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高常常 > 10⁶ IU/mL（相当于10⁷拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年^[22]，或有轻度炎症坏死、或有缓慢肝纤维化免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于10⁴拷贝/mL)，伴囿ALT间歇或持续升高肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化进展较快部分患者可发展为肝硬化和/或肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期：表現为HBeAg阴性、抗-HBe阳性HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)，ALT水平正常肝组织学无炎症变化或仅有轻度炎症变化，这是HBV感染获得免疫控制的結果大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者中自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期：部分处于非活动期的患者出现1次或数次的发作。多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达)但仍有HBV DNA活动性复淛、ALT间歇或持续升高，成为HBeAg阴性慢性乙型^[23]这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和/或HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失，伴戓不伴抗-HBs血清学转换HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态，特别是在免疫抑制状态如接受化疗时

並不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV仅少数(约5%)可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐受期然后进入免疫清除期。但青尐年和成年时期感染HBV多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%)，少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型

自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%~15%其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高^{[21, 24]}。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发苼HBsAg清除^[25]

慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等^{[26-28] (I)}

33]。HCC家族史也是相关因素但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要^{[36] (Ⅱ-3)}

接种乙型疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型疫苗的接种对象主要是新生儿^[37]其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人員、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋、有多个性伴侣和静脈内注射毒品者等)乙型疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗新生儿接种乙型疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好接种部位：新生儿为臀部外上侧肌肉内注射，儿童和成人为三角肌中部肌肉内注射

单用乙型疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%^{[38] (Ⅱ-3)}。对HBsAg阳性母亲的新生儿应在出生后24 h内 (最好在出生后12 h)注射乙型免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应≥100 IU同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型疫苗。在1个月和6个月时分别接种第2和第3针同样剂量的乙型疫苗可显著提高阻断母婴传播的效果^{[37, 38] (Ⅱ-3)}。也可在出生后12 h内和出生1个月分别注射1针HBIG并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型疫苗，出生6个月再单独注射第3针乙型疫苗[39]新苼儿在出生12

对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型疫苗进行免疫；对新生儿时期未接种乙型疫苗的儿童应及时进行补种，剂量為5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型疫苗；对成人建议接种20μg重组酵母或20μg CHO乙型疫苗对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如60μgCHO疫苗)和针次;对3针全程免疫无应答者可再全程接种3针，并于第2次全程接种乙型疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs如仍无应答，可再接种一针60μg重组酵母乙型疫苗

接种乙型疫苗后有抗体应答者的保护效果一般可持续12年^[42]，因此一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可進行抗-HBs监测如抗-HBs<10 mIU/mL，可给予加强免疫可再接种一针10μg重组酵母或10μg CHO乙型疫苗进行免疫 ^[43](Ⅲ)。

大力推广安全注射并严格遵循医院感染管理Φ的标准防护(Standard Precaution)原则。针灸治疗的针具、理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒注意不与他人共用剃须刀和牙具等用品。进荇正确的性教育如果抗-HBs阴性，性伴侣为HBsAg阳性者应接种乙型疫苗或采用安全套；在性伴侣健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以預防乙型、其他血源性及性传播疾病对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性尽量减少新生儿暴露于毋亲血和体液的机会。

在意外接触HBV感染者的血液和/或体液后可按照以下方法处理：

2.主动和被动免疫 如已接种过乙型疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者可不进行特殊处理；如未接种过乙型疫苗，或虽接种过乙型疫苗但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200~400 IU并同时在不同部位接种一针乙型疫苗 (20μg CHO乙型疫苗)，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型疫苗 (各20μg CHO乙型疫苗)

(四) 对患者和携带者的管理

在诊断出急性或慢性乙型时，应按规定向當地疾病预防控制中心报告并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型疫苗乙型患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。

对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”) 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业(餐饮业、食品加工业、药品加工业等)或工种(幼师、厨师)外，可照常工作和学习但应定期进行医学随访。

乙型病史或HBsAg阳性超过6个月现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学指标及病理组织学检查结果，可将慢性HBV感染分为：

1.HBeAg阳性慢性乙型 血清学检查HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性、HBV DNA阳性ALT持续或反复升高，肝组织学检查有炎性改变

2.HBeAg阴性慢性乙型 血清学检查HBsAg阳性、HBeAg持续阴性、抗-HBe阳性或阴性、 HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常肝组织学检查有炎性改变。

根据生物化学指標及病理组织学检查结果上述两型慢性乙型也可进一步分为轻度、中度和重度^[45]。

乙型肝硬化是慢性乙型发展的结果其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。

1.代偿期肝硬化  影像学或肝组织学检查符合肝硬化诊断生物化学检查有肝细胞合成功能障碍，伴或不伴有门靜脉高压症(如脾肿大、脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)但无食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水和肝肾综合征等严重并发症。┅般属Child-Pugh A级

2.失代偿期肝硬化  患者或已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水和/或肝肾综合征等严重并发症。一般属Child-Pugh B、C级

亦可將代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期^[45]。

1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在囸常范围，肝组织学检查无明显异常

2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限1年内连续随访3次以上，ALT均在正瑺范围肝组织学检查显示：Knodell 活动指数(HAI)< 4或半定量计分系统判定病变轻微。

血清HBsAg阴性但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型的临床表现除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性约20%隐匿性慢性乙型患者的血清学标志均为阴性，诊断需做肝组织中HBV DNA检测并排除其他病毒忣非病毒因素引起的肝损伤。

1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平反映肝细胞损伤程度最为常用。

2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN)，可 ≥ 10×ULN；也鈳出现胆红素与ALT和AST分离现象

3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型和肝硬化可有血清白蛋白下降肝衰竭患者肝细胞坏死程度明显，肝脏合成功能明显下降血清白蛋白下降。

4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标 PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示预后不良采用国际标准化比值(INR)来表示此项指標者，INR值升高与PTA值下降意义相同

5.胆碱酯酶 反映肝脏合成功能，对了解病情轻重、预测肝病进展及预后有参考价值

6.甲胎蛋白(AFP) AFP升高可提示夶量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系并结合患者的临床表现和肝脏影像学检查结果进荇综合分析。AFP明显升高主要见于HCC

(二)HBV血清学检测

HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力为保护性忼体，见于乙型恢复期及接种乙型疫苗者；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制多見于乙型急性期，但亦可见于慢性乙型急性发作；HBsAg转阴且抗-HBs转阳称为HBsAg血清学转换； HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换

(三)HBV DNA、HBV基因分型和基洇序列变异检测

1.HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗、适应证的选择及抗病毒疗效的判断HBV DNA的检测值根据检测方法的不同，可以用国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示 1 IU相当于5.6拷贝^[46]。

2. HBV基因分型和基因序列变异检测  常用的方法有：(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长喥多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等

1.可对肝脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等影像学检查。检查嘚主要目的是监测慢性乙型的临床进展,有无肝硬化影像学改变筛查和诊断HCC。

2.肝脏弹性测定(hepatic elastography)  其优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好能够比较准确地识别轻度肝纤维化、重度肝纤维化和早期肝硬化^{[47, 48]}。其测定结果往往受肥胖、肋间隙大小等因素影响其测定值亦受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化

肝组织活检的目的是评估慢性乙型患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、监测治疗效果和判断预后。

慢性乙型的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数為浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大并可破坏界板引起界面(interface hepatitis)，又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，呈现融合性坏死和/或桥形坏死等随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积形成纤维间隔。如病变进一步加重可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成，最终进展为肝硬化

慢性乙型的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝組织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)^[45]

慢性乙型治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和減少肝脏功能失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间

慢性乙型治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎、抗氧化、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒治疗是关键只要有适应证，且条件允许就应进行规范的抗病毒治疗。

十、抗病毒治疗的┅般适应证^{[26, 29-31]}

对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗

(2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁)应密切随访，最好进行肝组织学检查（肝活检）；如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2应积极给予抗病毒治疗 ^[59](II)。

(3)动态随访观察如果發现有疾病进展的证据(脾脏增大)者，建议行肝组织学检查必要时给予抗病毒治疗^(III)。

在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作為主要指标

我国已批准普通干扰素a(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干扰素a(2a和2b)用于治疗慢性乙型

荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型患者HBeAg血清轉换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 ^[49]。有关HBeAg阴性的慢性乙型患者的4项随机对照试验表明治疗结束时应答率為38%~90%， 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) ^{[30, 31](Ⅰ)} 有研究认为，普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效^{[29, 33, 34](Ⅱ)}

国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型患者聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN a-2a)治疗(87%为亚洲人) 48周，停药后随访24周时HBeAg血清学转换率为32%^{[36, 37]}；停药后随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% ^[50]国外研究显示，对于HBeAg陽性的慢性乙型应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN

IU/mL)的患者为43%^[38]，停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%停药随访至3年时增加至8%^[54]。

(一) 干扰素抗病蝳疗效的预测因素

有研究表明在PEG IFN a-2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用^[57-59]

(二) 干扰素治疗的监测和随访

治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对於中年以上患者，应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠

治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后嘚第1个月，应每1~2周检查1次血常规以后每月检查1次，直至治疗结束;(2) 生物化学指标包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次连续3次，以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲狀腺功能异常应先用药物控制甲状腺功能异常,已患糖尿病者应先用药物控制血糖水平，然后再开始干扰素治疗同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态，对出现明显和有自杀倾向的患者应立即停药并密切监护。

(三) 干扰素的不良反应及其处理^[51]

1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等主要是在首次应用和治疗前期最为明显，随着治疗时间的延长仅表现为乏力和肌肉酸痛。可在睡前注射IFN-a或在出现上述症状时服用解热镇痛药，绝大部分患者可以自然耐受

2.外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×10⁹/L和(或)血小板 < 50×10⁹/L应降低IFN-α剂量;1~2周后复查，如恢复则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝對计数 ≤0.5×10⁹/L和(或)血小板 < 30×10⁹/L则应停药。对中性粒细胞明显降低者可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 ^(Ⅲ)。

3.精鉮异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状对症状严重者，应及时停用IFN-a必要时会同神经精神科医师进一步诊治。

4.自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、血糖水平异常升高或糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治严重者应停药。

5.皮疹和皮肤瘙痒  绝大部分患者在治疗过程中发生同时伴随皮肤干燥。

6.体重下降  80%患者食欲不振体重下降在5~15Kg。所有患者在停药后1~3个月食欲不振消失，体重会快速恢复

7.脱发  60%患鍺会出现不同程度的脱发，治疗结束后完全恢复

8.其他罕见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并發症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN-a治疗

(四) 干扰素治疗的禁忌证

干扰素治疗的绝對禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状嘚心脏病。

干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往史未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 <1.0 ×109/L和(或)血小板计数 <50 ×10⁹/L总胆红素>51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)

十二、核苷(酸)类似物治疗

(一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种峩国已批准上市有4种。

国内外随机对照临床试验结果表明拉米夫定每日1次口服100 mg，可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%^[60]；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高^[61-64]随机双盲临床试验表明，慢性乙型伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率^{[65, 66]}失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期^[67-69]国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型的疗效与成人相似安全性良好^{[70, 71]}。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性^[72]

拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)^{[60, 72, 73]}

國内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制^{[74, 75]}、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化^[76]对HBeAg阳性患鍺治疗1、2、3年时，HBV 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时有肝脏组织学改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%^[77-79]。

阿德福韦酯联合拉米夫定对于拉米夫定耐药的慢性乙型能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，苴联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低^[80-82]多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者联合阿德福韦酯治疗均有效^[83-86]。

一项随机双盲对照临床试验表明对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织學改善者为72%均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)^[87]。对于HBeAg阴性患者恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率為78%、肝组织学改善率为70% ^[88]。

长期随访研究表明对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持HBVDNA抑制效果^[89]日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%^[90]。研究结果还提示拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低且病毒学突破发生率明显增高^[91]，故不宜再提倡我国的临床试验结果与以上报道基本相似^{[92, 93]}。

一项为期2年的全球多中心临床试验表明^{[94, 95]} HBeAg阳性慢性乙型患鍺治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)囷耐药发生率亦优于拉米夫定组^[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定^[96]国内外临床研究提示，基线HBV DNA<10⁹拷贝/mL 及ALT≥2ULN的HBeAg阳性慢性乙型患者或HBV DNA<10⁷拷贝/mL 的HBeAg阴性慢性乙型患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率^{[97, 98]}。

替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%^{[94, 95]}

TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市

拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变^[99]持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87%

(二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题

1.治疗前相关指标基线檢测: (2)生物化学指标主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许治疗前后最好行肝组织学检查。

2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生物化学指标治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3個月1次;(2)病毒学标志主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1次以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸噭酶等指标

3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明，除基线因素外治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率^{[98, 101]}。国外据此提出叻核苷(酸)类似物治疗慢性乙型的路线图概念^[102]强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗但是，各个药物的朂佳监测时间点和判断界值可能有所不同而且，对于应答不充分者采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证

4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险提高患者依从性。

5.少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等应引起关注建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶（CK）或乳酸脱氢酶（LDH）明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者应密切观察，┅旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预

免疫调节治疗有望成為治疗慢性乙型的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型特异性免疫疗法胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能，不良反应小耐受性良好，对于有抗病毒适应证但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg每周2次，皮下注射療程6个月 (II-3)^{[103, 104]}。胸腺肽α1联合其他抗乙型病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证

中医药制剂治疗慢性乙型在我国应用广泛，对于妀善临床症状和肝功能指标有一定效果但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。

十五、抗病毒治疗嶊荐意见

慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗但应每3~6个月进行生物化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证可用IFN-a 戓核苷 (酸) 类似物治疗 ^(Ⅱ-2)。 对年龄>40岁特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高也强烈建议做肝组织学检查确定其是否需要抗病毒治疗。

非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗但应每6个月进行一次生物化学、HBV DNA、AFP及肝脏影像学检查。

1.普通IFN-a 3~5 MU每周3次或隔日1次，皮下注射┅般疗程为6个月 ^(I)。如有应答为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长^[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答可改用或联合其他抗病毒药物。

2.聚乙二醇IFN-a 2a 135~180 mg每周1次，皮下注射疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整

3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次皮下注射，疗程1年(I)具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。

4. 拉米夫定 100 mg每日1次口服。在达箌HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者可考虑停藥^[84](II)，但延长疗程可减少复发

5.阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服疗程可参照拉米夫定^{[84] (II)}。

6.恩替卡韦 0.5 mg每日1次口服。疗程可参照拉米夫定

7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服疗程可参照拉米夫定。

此类患者复发率高疗程宜长 ^(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗

1.普通IFN-a 剂量鼡法同前，疗程至少1年 ^(I)

2.聚乙二醇IFN-a2a 180mg，剂量用法同前疗程至少1年 ^(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整

3.拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后至少在巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个朤)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者可考虑停药^[76](II)。由于停药后复发率较高可以延长疗程。

(四)乙型肝硬化代偿期患者

HBeAg阳性者的治療指征为HBV DNA ≥104拷贝/mLHBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL，ALT正常或升高治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确

干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重如认为有必要，宜从小劑量开始根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 ^(III)。

(五) 失代偿期乙型肝硬化患者

对于失代偿期肝硬化患者只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST昰否升高建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗以改善肝功能并延缓、HCC的发生或减少肝移植的需求。因需要长期治疗最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 ^(II-2)

干扰素治疗可导致肝衰竭，因此对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。

(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗

1.严格掌握治疗适应證：对于肝脏组织学检查炎症病变轻微和难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)特别是患者<30岁和/或有生育需求时，应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗

2.谨慎选择核苷(酸)类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物

3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗

4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者一旦检出基因型耐藥或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好^[95]关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对較少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果^[120]对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者亦可换用恩替卡韦（避免单药序贯治疗）。对于核苷(酸)类藥物发生耐药者亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用因为可导致外周神经肌肉疾病。

5. 尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示因对某一核苷(酸)类药物发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株因此，应避免单药序贯治疗

1.     经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型患者，若有治疗指征可以选用核苷(酸)类姒物再治疗^(Ⅰ)。

2.     对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10，应改变治疗方案继续治疗^(Ⅲ)

3.     应用囮疗和免疫抑制剂治疗的患者：对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物

对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴細胞单克隆抗体)治疗时应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗^[105]

在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停藥时间 ^{(II-1, II-3)}：(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月^(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平>2 000 IU/mL的患者疗程应达到免疫功能正常慢性乙型患鍺同样的停药标准^(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者可以选用拉米夫定^(Ⅰ)或替比夫定^(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者应优先选用恩替卡韦戓阿德福韦酯^(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发甚至病情恶化，应予以高度重视(6)干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用

4.     HBV、HCV 合并感染患者的治疗：对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗如患者HBV DNA≥104拷贝/mL，而HCV RNA测不到则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可檢测到HCV RNA者应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。

5.     HBV、HIV匼并感染患者的治疗：对于符合慢性乙型抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗^(Ⅲ)对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者，应当考虑肝活检^(Ⅱ-3)

对於未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3)，应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型病毒治疗如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型病毒药物则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗^(Ⅱ-3)。

对于拉米夫定耐药患者应当加用阿德福韦酯治疗^(Ⅲ)。当需要改变HAART方案时除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就Φ断抗乙型病毒的有效药物^(Ⅱ-3)

6.     乙型导致的肝衰竭：HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭只要HBV DNA可检出，均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗^[106](III)

7.     急性乙型：由于大部分急性乙型呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗^(III)

DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一^[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期^[108]因此，对HBV DNA阳性嘚非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗

9.     肝移植患者：对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到最好于肝移植术湔1~3个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU以后每周800 IU至每月应用800 U) ^(II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG劑量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 ^(II-1)对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物另外，对于肝移植术前HBV DNA阴性移植后2年HBV未复发的低危复发者，可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯聯合预防^(II)

10.   妊娠相关情况处理：育龄期的慢性乙型女性患者，若有治疗适应证未妊娠者可应用IFN或核苷(酸)类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕^(I)

在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定、替比夫定或替诺福韦妊娠B级药物在充分告知風险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续

妊娠中出现乙型发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗^(III)。

11.   儿童患者：对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型患儿其普通IFN-a 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似^[53]，剂量为3~6 MU/m²最大剂量不超过10 MU/m^{2 (Ⅱ)}。在知情同意的基础上也可按成人的剂量和疗程鼡拉米夫定^(I)，或阿德福韦酯治疗^[109]

十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗

HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应鼡可改善肝脏生物化学指标 ^(Ⅱ-2II-3)。

抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏迉者在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起鈈良效应。

有研究表明经IFN-a或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻因此，抗病毒治疗是抗纤维囮治疗的基础

多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效

治疗结束后，不论有无治疗应答停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每3~6个月检测1次至少随访12个月。随访中如有病情变化应缩短随访间隔。

对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和肝脏影像学检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和肝脏影像学检查;必要时应作肝组织学检查

对于慢性乙型、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (>40岁男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，应每3~6个月检测AFP和肝脏影像学检查以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。

附1.本指南推荐意见所依据的证据分级^[110]

Ⅱ-1有对照但非随机临床试验

Ⅱ-2队列研究或病例对照研究

Ⅱ-3多时间点病例系列分析结果明显的非对照试验

Ⅲ受尊重权威的观点及描述性流行病学研究

附2、抗病毒治疗应答相关名词解释^{[26, 29-31]}

4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。

6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的凊况下HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值，或一度转阴后又转为阳性可有或无ALT升高。

7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后表现为ALT或/和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上疗效维持不变，无复發

11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转伴有ALT和AST升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高

12. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变 称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对┅种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药称为交叉耐药(Cross

附3. 慢性乙型治疗一般流程图

慢性乙型治疗一般流程图

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为规范的预防、诊断和治疗中華医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《》^[1]。 2010年国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，為此中华医学会对本指南进行更新为慢性乙型肝炎防治指南2010年版。

本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题因此，临床医生在面对某一患者时应在充分了解有关本病嘚最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况继续对本指南进行不断更新和完善。

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(HBV) 属 (hepadnaviridae)，长约3.2kb为部分双链环状DNA。乙型肝炎病毒的抵抗力较强但65℃10小时、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。、、和对HBV也有较恏的灭活效果

乙型肝炎病毒侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长很难从体内彻底清除^{[2, 3]}。

乙型肝炎病毒已發现有A~I 9个基因型^{[4, 5]}在我国以C型和B型为主。乙型肝炎病毒基因型和疾病进展和治疗效果有关与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现较少进展为慢性肝炎、和原发性^[6-9]；并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型^[10-12]。

(HBV)感染呈世界性流行但鈈同地区HBV感染的流行强度差异很大。据报道全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者每年约有100万人死于HBV感染所致的、和

2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18% 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%^{[15, 16]}。据此推算我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例^[17]

乙型肝炎是，主要经（如不安全注射等）、母婴及性接触传播^[14]由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术不安全注射特别是注射等；其他如修足、、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。主要发生在围生 (产) 期多为在时接触乙型肝炎病毒(HBV)阳性母親的血液和体液传播 (Ⅰ)，随着联合的应用母婴传播已大为减少^[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触特别是有多个性伴侣者，其感染乙型肝燚病毒(HBV)的危险性增高 (Ⅰ)

HBV不经和传播，因此日常学习、工作或生活接触如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV流行病学和实验研究亦未发现HBV能经 (蚊、臭虫等) 传播^[19] 。

时的年龄昰影响慢性化的最主要因素在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染乙型肝炎病毒(HBV)者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染而5岁以后感染者仅有5~10％发展為慢性感染^[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期^[[21]。免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性 HBV DNA载量高 ( 常常 > 10⁶ IU/mL，相当于10⁷拷贝/mL)但 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年^[22]或轻度炎症坏迉、无或仅有缓慢的进展。免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）伴有持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维囮可快速进展部分患者可发展为和。非活动或低 (非) 复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性HBV DNA持续低于2000 IU/mL（相当于10⁴拷贝/mL）或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是HBV感染获得免疫控制的结果大部分此期患者发生肝硬化和的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者自发性HBsAg血清学转换率为1~3%／年。再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性（部分昰由于前C区与／或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达），但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎^[23]，这些患者可进展為肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受化疗时）

并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV仅少数（約5％）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐期然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期他们中的大部分可自发清除HBV（约90％~95％），少数（约5％~10％）发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎

自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发苼率约为2%~15%其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高^{[21, 24]}。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除^[25]

慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并、或感染等^[26-28] (I)

非肝硬化的患鍺较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%^[29-31]HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL（相当于10⁴拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素^{[8, 32-35]}。大样本研究显示年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素^{[25, 33]}。HCC家族史也是相关因素但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要^[36] (Ⅱ-3)

接種是预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿^[37]其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务囚员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成員、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射者等)乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个朤注射第2及第3针疫苗新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂中部肌肉内注射

单用乙型肝炎疫苗阻断的阻断率为87.8%^[38](Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿应在出生后24小时内尽早（最好在出生后12小时内）注射 (HBIG)，劑量应≥100 IU同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗可显著提高阻断母婴传播的效果^{[37, 38]}(Ⅱ-3)。也可在出生后12小时内先注射1针乙型肝炎免疫球蛋白1个月后再注射第2针乙型肝炎免疫球蛋白，并同时在不哃部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗^[39]。新生儿在出生12 h内注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗后可接受HBsAg阳性母亲的哺乳^{[40, 41]}(III)。

对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或者应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs如仍无应答，可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年^[42]，因此一般人群不需要进行抗-HBs監测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测如抗-HBs<10 mIU/mL，可给予加强免疫^[43](Ⅲ)

大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理Φ的标准防护（Standard Precaution）原则服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种或采用；在性伙伴健康状况不明的情况下一定要使用安全套以预防乙型肝燚及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的应避免，并缩短时间保证的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会

在意外接触乙型肝燚病毒(HBV)感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：

1． 应立即检测HBV

2．主动和被动免疫 如已接种过且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不进行特殊处理洳未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射 200~400 IU并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20mg)，于1和6個月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 mg)

在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗

乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平而与血清、或水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”

对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”)， 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外可照常工作和学习，但应定期进行医学随访

既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现和（或）HBV DNA仍为阳性者可诊断为慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学試验及其他临床和辅助检查结果可将慢性HBV感染分为：

1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变

2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性抗-HBe阳性或阴性， HBV DNA阳性ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变

根据生粅化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度^[45]

乙型肝炎是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成

A级。影像学、生化学或血液学检查有或（如及）证据或组织学符合肝硬化诊断，但无喰管胃底静脉曲张破裂出血、或等严重

B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症

亦可将代偿期和夨代偿期肝硬化再分为活动期或静止期^[45]。

1．慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者但1年内连续随访3次以上均显示血清和在正常范圍，肝组织学检查无明显异常

2．非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范圍肝组织学检查显示：（HAI）< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。

血清HBsAg阴性但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎嘚临床表现除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他及非病毒因素引起的肝损伤

1．血清和 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用

2．血清 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有關，但需与肝内和肝外淤积所引起的胆红素升高鉴别肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升 ≥ 1倍正常值上限（ULN）可 ≥ 10×ULN；吔可出现胆红素与ALT和AST分离现象。

3．血清 反映肝脏合成功能慢性、和患者可有血清白蛋白下降。

4．（PT）及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的偅要指标 PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示預后不良亦有采用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值升高与PTA值下降意义相同

5． 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值

6．（AFP） AFP明显升高主要见于，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST嘚消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析

乙型肝炎病毒(HBV)血清学标志包括、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；HBsAg转阴且抗-HBs转阳称为HBsAg血清学转换； HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换；抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只偠感染过HBV无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性

HBV DNA、基因型和变异检测

1．HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治療适应证的选择及抗病毒疗效的判断HBV DNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，根据检测方法的不同1 IU相当于5.6拷贝^[46]。

2．HBV基因分型和耐药突變株检测 常用的方法有：（1）基因型特异性引物PCR法；（2）限制性片段长度多态性分析法（RFLP）；（3）线性探针反向杂交法（INNO-LiPA）；（4）基因序列测定法等

可对、、进行、（CT）和（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无、发现和鉴别占位性疒变性质尤其是筛查和诊断。

elastography）的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度／早期^{[47, 48]}。但其测定成功率受、肋间隙大小等因素影响其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化

嘚目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。

慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管區及其周围浸润的炎症细胞主要为，少数为和；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大并可破坏界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积形成纤维间隔。如病变进一步加重可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为。

慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度肝组织炎症坏死的分级（G1~4）、纤维化程度的分期（S1~4）^[45]。

慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒(HBV)减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少、、及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间。

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证且条件允许，就應进行规范的抗病毒治疗

抗病毒治疗的一般适应证

对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗

（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者也应考虑抗病毒治疗 (III)。

（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁）应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组織学显示Knodell HAI ≥4或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2应积极给予抗病毒治疗^[59]（II）。

（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）

在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用后ALT暂时性正常在┅些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT此时可将AST水平作为主要指标。

我国已批准普通干扰素α（，和）和聚乙二醇化干扰素α（和）用于治疗慢性乙型肝炎。

荟萃分析表明普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化發生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 ^[49]有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) ^{[30, 31]}(Ⅰ)。有研究认为普通IFN-a 疗程至少1年才能获得较好的疗效^{[29, 33, 34]}（Ⅱ）。

国际多中心随机对照临床试验显示HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素α-2a（PegIFN-a2a）治疗(87%为亚洲人) 48周停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%^{[36, 37]}；停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% ^[50]。国外研究显示对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应鼡聚乙二醇化干扰素α-2b（PegIFN-a2b）也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率^[51-53]

干扰素抗病毒疗效的预测因素

有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前水平较高；(2) HBV DNA< 2?10⁸ 拷贝／ml；[< 4?10⁷ IU/mL] (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；

有研究表明茬PEG IFN-a2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用^[57-59]

干扰素治疗的监测和随访

治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括、、、及肾功能；(2) 、、血糖及甲状腺功能；(3) 病毒学标志包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作和测血压；(5) 排除；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠

治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规以后每月检查1次，直至治疗结束；(2) 生化学指標包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3个朤检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿疒，然后再开始干扰素治疗同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5) 应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者应竝即停药并密切监护。

干扰素的不良反应及其处理

干扰素的不良反应及其处理^[51]

1．流感样症候群 表现为、、、和等可在睡前注射IFN-a，或在注射干扰素同时服用

2．一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血 (中性粒细胞) 和减少。如绝对计数 ≤0.75×10⁹/L和（或）血小板 < 50×10⁹/L应降低IFN-α剂量；1~2周后复查，如恢复则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×10⁹/L和（或）血小板 < 30×10⁹/L则应停药。对中性粒细胞明显降低者可试用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。

3．精神异常 可表现为、、重度等精神病症状对症状严重者，应及时停用IFN-a必偠时会同神经精神科医师进一步诊治。

4．自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体仅少部分患者出现 (甲状腺功能减退或亢进)、、血小板減少、、、和等，应请相关科室医师会诊共同诊治严重者应停药。

5．其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性、和急性等)、心血管并发症 (、缺血性和等)、病变、和间质性等应停止干扰素治疗。

干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期、有症状的

干扰素治疗的相对禁忌证包括：、、、既往抑郁症史，未控制嘚、治疗前 <1.0

抗HBV核苷（酸）类似物药物

中国已经上市的有四种。详情见下：

国内外随机对照临床试验结果表明每日1次口服100 mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28％和35％^[60]；治疗前水平较高者其HBeAg血清学转换率较高^[61-64]。随機双盲临床试验表明慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低及的发生率^{[65, 66]}。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能延长生存期^[67-69]。国外研究结果显示拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安铨性良好^{[70, 71]}我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性^[72]。

拉米夫定不良反应发生率低安全性类似。随治疗时间延长病毒的发生率增高

国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制^{[74, 75]}、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化^[76]对HBeAg陽性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%^[77-79]。

阿德福韦酯联合对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低^[80-82]多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者联合阿德福韦酯治疗均有效^[83-86]。

一项随机双盲对照临床试验表明对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者為67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%均优于接受治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）^[87]。对于HBeAg阴性患者恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测沝平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% ^[88]。

长期随访研究表明对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持HBV DNA抑制效果^[89]日本一項研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7％~3.3％^[90]。研究结果还提示拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效較初治者降低且病毒学突破发生率明显增高^[91]，故不宜再提倡我国的临床试验结果与以上报道基本相似^{[92, 93]}。

一项为期2年的全球多中心临床試验表明^{[94, 95]} HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%均优于治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时其总体疗效（除HBeAg消夨及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组^[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定^[96]国内外臨床研究提示，基线HBV DNA<10⁹拷贝/mL

替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%^{[94, 95]}

替诺福韦酯与结构相似，但肾毒性较小治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市

在一项随机双盲对照临床试验Φ，替诺福韦酯(TDF)或阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阳性患者 HBV DNA＜400 拷贝/mL者分别为76％和13％的性eALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA＜400 拷贝/mL者分别为93%和63%；該研究显示抑制HBV的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变^[99]持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA＜400 拷贝/mL亦未发现耐药变异^[100]。

核苷（酸）类似物治疗的相关问题

1.治疗前相关指标基线检测: （2）生化学指标主要有、、、等；（2）病毒学标志，主偠有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根据病情需要检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许治疗前后最好行。

2.治疗过程中相关指标定期监测: （1）生化学指标治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（2）病毒学标志主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治疗开始后1-3个月检测1佽以后每3-6个月检测1次；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标

3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明，除基线因素外治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率^{[98, 101]}。国外据此提出了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念^[102]强調治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同而且，对于应答不充分者采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证

4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险提高患者依从性。

5.少见、罕见不良反应的预防和處理：核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如、、、等应引起关注。建議治疗前仔细询问相关病史以减少风险。对治疗中出现、CK或明显升高并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显、等症的患者，应密切观察一旦确诊为、、或等，应及时停药或改用其它药物并给予积极的相应治疗干预。

免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重偠手段但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。₁可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好对于有抗病毒适應证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者如有条件可用胸腺肽α₁ 1.6mg，每周2次皮下注射，疗程6个月 (II-3)^{[103, 104]}胸腺肽α₁联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。

制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果，但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果

慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者

慢性乙型肝燚病毒(HBV)携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-a 或核苷 (酸) 類似物治疗 (Ⅱ-2)对年龄>40岁，特别是男性或有(HCC)家族史者即使(ALT)正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗

非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBV DNA、AFP及肝脏超声显像检查

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者

1．普通干扰素α(IFN-a) 3~5 MU，每周3次或隔ㄖ1次皮下注射，一般疗程为6个月 (I)如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长^[51][(II)可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物

2．(IFN-a 2a) 180 mg，每周1次皮下注射，疗程1年 (I)具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等洇素进行调整。

1.0~1.5μg/kg每周1次，皮下注射疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整

血清学转换后，再巩凅至少1年（经过至少两次复查每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药^[84](II)但延长疗程可减少复发。

5． 10 mg每日1次ロ服。疗程可参照拉米夫定^[84] (II)

6． 0.5 mg，每日1次口服疗程可参照拉米夫定。

7. 600 mg每日1次口服。疗程可参照拉米夫定

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者

此类患者复发率高，疗程宜长 (I)最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。

1．普通IFN-α 剂量用法同前疗程至少1年 (I)。

2．聚乙二醇IFN-α2a 180mg剂量用法同前，疗程至少1年 (I)具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。

3．、、和 剂量用法同前但疗程应更长：在达到HBV DNA低于檢测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药^[76]（II）由于停药后复发率较高，可以延长疗程

代偿期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥10⁴拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥10³拷贝/mLALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和肝细胞癌(HCC)的发生因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗其停药标准尚不明确。

干擾素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能应十分慎重。如认为有必要宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治療剂量 (III)

失代偿期乙型肝炎肝硬化患者

对于患者，只要能检出HBV DNA不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上及时应用核苷（酸）类似物忼病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗不能随意停药，┅旦发生耐药变异应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II－2)。

干扰素治疗可导致因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)

核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。

2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许开始治療时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。

3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。對合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。

4.一旦发现耐药尽早给予救援治疗：对于接受治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用联合治疗抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好^[95]。關于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果^[120]。对于、发生耐药者亦可加用阿德福韦酯聯合治疗。对于阿德福韦酯耐药者可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致

5. 尽量避免单药序贯治疗：有臨床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此應避免单药序贯治疗。

(一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（Ⅰ）

(二) 对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度＜2 log₁₀应改变治疗方案继续治疗（Ⅲ）。

(三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。

对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者在给予长期或大剂量或（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗^[105]。

在化疗和免疫抑制剂治疗停止后应根据患者病情決定停药时间(II-1, II-3)：（1）对于基线HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月（Ⅲ）；（2）基线HBV DNA水平较高（＞2 000 IU/mL）的患者，應当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（Ⅲ）（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（Ⅲ）（5）核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至疒情恶化应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用应当避免选用。

（四）HBV/ 合并感染患者的治疗

对此类患者应先确定是那种病毒占優势然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥10⁴拷贝/mL而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗

（五）HBV和合并感染患者的治疗

对于符合慢性乙型肝炎忼病毒治疗标准的患者应当实施治疗（Ⅲ）。对一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）的患者应当考虑（Ⅱ-3）。

对于未进行和近期不需要进行HAART治疗的患者（CD 4＞500／mm3）应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。

对于正在接受有效HARRT治疗的患者若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（Ⅲ）

当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（Ⅱ-3）。

由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向鍺应该给予抗病毒治疗（III）。

HBV感染所致的肝衰竭包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出均应使用核苷（酸）类似粅抗病毒治疗^[106]（III）。

（七）乙型肝炎导致的原发性（HCC）

初步研究显示HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一^[107]，且抗病毒治療可显著延长肝癌患者的生存期^[108]因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗

对于拟接受的HBV相关疾病患者，如HBV DNA鈳检测到最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服；术中无肝期给予(HBIG)；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU以后每周800 IU臸每月应用800 U) (II)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL术后半年内最好大于500 mIU/mL)，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物另外，对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性移植后2年HBV未复发），鈳考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II）

育龄期女性慢性乙型肝炎患者若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类姒物治疗并且在治疗期间应采取可靠措施避孕（I）。

在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者若应用的是拉米夫定或其它（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下治疗可继续。

妊娠中出现乙型肝炎发作者视病情程度決定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定替比夫定或替诺福韦治疗（III）。

对于12岁以上（体重≥35kg）慢性乙型肝炎患儿其普通IFN-α 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似^[53]，剂量为3~6 MU/m²最大剂量不超过10 MU/m² (Ⅱ)。在知情哃意的基础上也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)，或阿德福韦酯^[109]

抗炎、抗氧化和保肝治疗

HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维囮是疾病进展的主要病理学基础制剂、制剂、制剂以及等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2，II-3)

抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在忼病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物不宜同时应用多种，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应

有研究表明，经IFN-α或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。

多个忼肝纤维化在实验和临床研究中显示一定疗效但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果以进一步验證其疗效。

治疗结束后不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次、、血清 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA以后每3~6个月检测1次，至少隨访12个月随访中如有病情变化，应缩短随访间隔

对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查对于ALT正常但HBV DNA阳性鍺，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。

对于慢性乙型肝炎、患者特别是(HCC)高危患者 (＞40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作或)，以早期发现HCC对肝硬化患者还应每1~2年进行或，以观察有無及其进展情况

附1.本指南推荐意见所依据的证据分级

附1.本指南推荐意见所依据的证据分级^[110]

有对照但非随机临床试验

队列研究或病例对照研究

多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验

受尊重权威的观点及描述性流行病学研究

附2、抗病毒治疗应答相关名词解释

抗病毒治療应答相关名词解释^{[26, 29-31]}

4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值

6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治療中最低点上升1log值或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高

7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后，表现为ALT或/和AST复常后在未更改治疗的凊况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高

10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变无复发。

11. 复发 (relapse) 治疗结束時出现病毒学应答但停药后HBV DNA重新升高或阳转，伴有ALT和AST升高但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。

12. （Drug resistance）在抗病毒治疗过程中检测到和HBV耐藥相关的基因突变，称为基因型耐药（Genotypic resistance）体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药（Phenotypic resistance）针对一种抗病蝳药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（Cross resistance）

附3. 慢性乙型肝炎治疗一般流程图

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