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来源:本站编辑:联创兄弟更新时间： 15:50:59
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栗占国--------------------------------------------------------------------------------
在本届ＥＵＬＡＲ会议提交的论文中，与类风湿性关节炎（ＲＡ）相关的论文近６００篇，涉及ＲＡ临床及基础研究的诸多方面，基本上反映了国际上ＲＡ研究的动向及进展。以下对有代表性的论文及大会报告进行了总结，供国内风湿病学界及相关学科同行参考。
ＲＡ的诊断
本次会议上多项有关抗环状瓜氨酸多肽（ＣＣＰ）抗体的研究证明，该抗体有较高的敏感性和特异性。不少研究表明，抗ＣＣＰ抗体可出现于ＲＡ早期，甚至发病之前。同时，ＣＣＰ抗体与ＲＡ患者骨质破坏的程度呈正相关。荷兰Ｖａｎ Ｖｅｎｒｏｏｉｊ报告，改良的第二代抗ＣＣＰ－２抗体的特异性和敏感性分别达９８％和８０％。研究者还发现，ＣＣＰ抗原来源于关节滑膜中的凋亡细胞。意大利比萨大学Ｒｉｅｎｔｅ等对不同Ｉｇ类型的抗ＣＣＰ抗体进行了研究，发现ＩｇＡ和ＩｇＭ型抗ＣＣＰ抗体在ＲＡ的阳性率分别为５３％和５８％。而且，在ＩｇＧ型抗ＣＣＰ抗体阴性的ＲＡ患者中，ＩｇＡ和ＩｇＭ型抗ＣＣＰ抗体可为阳性，因此，不同Ｉｇ亚型抗ＣＣＰ抗体的测定有助于ＲＡ的诊断。
荷兰Ｖａｎ Ｒｉｅｌ在大会报告中提到，在新制订的欧洲抗风湿病联盟《ＲＡ疗效判定标准》中，Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）已取代血沉。在多项大样本临床研究中，人们发现，ＣＲＰ和血沉变化呈明显相关性，但前者更为敏感和直接，可反映短期内的病情变化。但是，在会议讨论中亦有人认为血沉仍是反映ＲＡ病情活动最敏感的指标之一。因此，ＣＲＰ和血沉在判断ＲＡ活动性中的意义仍需进一步评价。
丹麦Ｏｓｔｏｒｇａａｒｄ及Ｅｊｂｊｅｒｇ等研究了ＭＲＩ和ＣＴ在早期ＲＡ诊断中的意义，发现ＭＲＩ对骨髓水肿、骨侵蚀及软组织炎症有很高的敏感性。ＣＴ对骨侵蚀的敏感性又远高于ＭＲＩ，尤其对于轻微的局限性骨侵蚀，ＣＴ检查的意义更为明显。
此次会议上未见研究其他自身抗体对ＲＡ诊断意义的报告。
ＲＡ的治疗
与ＲＡ治疗相关的大会报告及研究论文的热点主要集中在两个方面：第一，多种治疗ＲＡ的生物制剂的出现；第二，小剂量激素在ＲＡ治疗中应用的评价。
（１）ＲＡ的免疫及生物制剂治疗
目前，全世界已有５０多万患者接受ＴＮＦα抑制剂（Ｉｎｆｌｉｘｍａｂ、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ等）治疗。伦敦Ｋｅｎｎｅｄｙ风湿病研究所Ｍａｒｃ Ｆｅｌｄｒｍａｎｎ教授在大会发言中对ＴＮＦα抑制剂的临床应用及意义进行了总结，其结论如下：ＴＮＦα抑制剂对多数ＲＡ患者有效，其效果与药物剂量及药代有关；患者耐受性良好；需要连续用药才能维持疗效；与其他生物制剂及ＤＭＡＲＤｓ并用有协同治疗作用；可减少血循环中致炎细胞因子及急性时相蛋白的浓度。
英国伦敦大学的Ｅｄｗａｒｄｓ等对Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（抗ＣＤ２０抗体）在ＲＡ的治疗作用进行了研究并发现，该制剂对６７％（２５／３７例）ＲＡ患者有效。但是，对ＩｇＭ型类风湿因子（ＲＦ）阴性者无明显效果。该组患者未出现近期内严重不良反应，但有３例患者在５年的治疗期间出现乳腺癌，后者是否与应用Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ有关尚不清楚。
ＣＴＬＡ４Ｉｇ是会议上报道的另一种用于ＲＡ治疗的生物制剂，其确切的疗效已被临床试验证实。美国伯明翰Ｍｏｒｅｌａｎｄ等进行的临床研究发现，ＣＴＬＡ４Ｉｇ对６０％的ＲＡ患者有效（ＡＣＲ２０标准）。同时，患者血清中ＣＲＰ、白介素６（ＩＬ－６）水平下降，且无明显不良反应。美国Ｗｅｉｓｍａｎ等发现，该制剂可明显抑制ＣＲＰ、ＲＦ、可溶性ＩＬ－２受体、ＩＬ－６及Ｅ选择素的水平，提示ＣＴＬＡ４Ｉｇ对致病性Ｔ细胞、Ｂ细胞以及抗原提呈细胞均有不同程度的抑制作用。
此外，在本次Ｅｕｌａｒ会议尚有研究ＩＬ－６受体抗体、ＩＬ－１受体抑制剂及口服型ＴＮＦα抑制剂的报道，但仅是初步结果，尚难定论。
（２）小剂量激素用于ＲＡ治疗的评价
本次会议上另一个十分引人注目的热点是对小剂量激素在ＲＡ中应用的评价。来自美国和荷兰的知名学者均有与激素相关的大会发言，这些学者对小剂量激素（泼尼松）在ＲＡ治疗中的作用、长期疗效和不良反应等进行了多方面研究，其结论为：
①强调小剂量激素的应用，泼尼松用量应在（２．５～１０）ｍｇ／日。美国Ｐｉｎｃｕｓ等报告，极低剂量泼尼松（≤３ ｍｇ／日）即可使ＲＡ患者的关节及全身症状明显改善。②小剂量激素可减缓ＲＡ的骨质破坏，有一定改善病情抗风湿药（ＤＭＡＲＤｓ）的作用。③接受小剂量激素（≤７．５ ｍｇ／日）时，ＲＡ患者的糖尿病及高血压发生率无增高。④小剂量泼尼松（５～７．５ ｍｇ／日）有可能使骨质疏松发生率增高，但尚需进一步进行双盲随机试验研究。同时补充钙剂和维生素Ｄ对患者有益。⑤不可单用小剂量激素治疗ＲＡ，而应同时以ＤＭＡＲＤ控制病情。⑥严格掌握适应证，慎重选择。
尽管小剂量激素治疗ＲＡ已相对普遍，但在认识及应用上仍有争议。在国内更需要从严掌握，不应盲从。
此外，不少临床研究致力于甲氨蝶呤等ＤＭＡＲＤｓ的联合应用，并证明联合治疗是多数ＲＡ患者病情长期缓解的必要条件，但对药物的选择应因人而异。最后值得一提的是，不少研究者已着眼于新型ＤＭＡＲＤｓ、新型糖皮质激素及生物制剂的研究，但多数研究尚处于不同的临床试验阶段。
ＲＡ的基础研究
在本次大会上，有关ＲＡ易感基因及抗原的研究仍是进展最快的研究领域。美国Ｄａｖｉｄ等进行的转基因鼠研究表明，聚集蛋白聚糖可通过ＨＬＡ－ＤＲ４和ＤＱ８提呈引起关节炎。韩国Ｌｅｅ等研究了５７２例ＲＡ和３９２名正常人的ＨＬＡ－ＤＲＢ１分型，结果显示，ＨＬＡ－ＤＲＢ１?０４０５和?０４０９为ＲＡ易感基因，携带这两种基因的患者发病年龄明显提前。ＨＬＡ－ＤＲＢ１?０４０５／?０４０９杂合子者ＲＡ患病风险高达５８．２。
（上接第４１版）但研究者未对国际公认的ＨＬＡ－ＤＲＢ１?０４０４和?０４０１进行分析为该大样本研究的缺陷。
此外，一些研究均证明，ＲＡ共同表位（ＳＥ）与患者的发病、病情严重程度、关节破坏及血清中自身抗体滴度有关，且ＳＥ双拷贝者病情较重。这表明ＳＥ在ＲＡ发病中起重要作用。
日本Ｙａｍａｄａ等发现，Ⅳ型肽基精氨酸脱氨酶（ＰＡＤＩ４）与ＲＡ的发病密切相关。研究者还发现ＳＬＣ２２Ａ４和ＲＵＮＸ１基因与ＲＡ的易感性有关。既往研究证实，ＲＵＮＸ１与系统性红斑狼疮及银屑病有关。这均表明ＲＵＮＸ１是一种至少与ＲＡ等自身免疫性疾病相关的基因，值得进一步研究。
此外，德国Ｍｏｒｉｔｚ等对１０３例早期ＲＡ的ＴＮＦ启动子多态性的研究证明，ＴＮＦ３０８Ａ表位阳性ＲＡ患者的发病年龄明显提前，且关节肿胀及疼痛指数明显升高。同时，微卫星标记的ＴＮＦα３、ｂ３、ｃ１和ｄ５与ＲＡ有关。英国的Ｒａｚａ等对非常早期ＲＡ（ＶＥＲＡ，研究者设定为≤４个月）患者关节液中的细胞因子谱进行的研究提示，Ｔ细胞在ＲＡ发病初期起关键作用。
综上所述，ＲＡ的临床和基础研究进展十分迅速。目前，不少学者正在进行早期ＲＡ和大样本研究及相关研究的荟萃分析，这都将对ＲＡ发病机制的认识及ＲＡ的正确治疗产生重要影响。
糖皮质激素是改善病情抗风湿药吗？荷兰学者Ｂｏｅｒｓ的回答是肯定的。他指出，激素是治疗类风湿关节炎最有效的药物之一，在给与足量治疗或联用其他抗风湿药时，激素可以在一定程度上促进病情的改善。
科学家对糖皮质激素的研究由来已久，现代试验方法之父??Ａｕｓｔｉｎ Ｈｉｌｌ 第一次设计的用于医学研究的随机方案就涉及到糖皮质激素与类风湿性关节炎（ＲＡ）关系的研究。尽管这些试验在设计上并不十分完善，但是却获得了激素可减缓ＲＡ患者关节破坏的确切证据。然而，这种治疗作用却被之后滥用激素导致的毒副反应所掩盖。近１０年来，激素在ＲＡ治疗中的应用再次引起风湿病学界的关注。最近一项包含１０项临床研究、共包含７００例ＲＡ患者的荟萃分析提示，激素可以减慢甚至阻止ＲＡ患者影像学骨质损害。
然而，部分学者认为，激素只在其应用的时候起效，所以不能将其列为控制病情药。这对于激素类药物而言要求过高，因为实际上大多数药物在不用的时候均无治疗作用。在一项多中心临床研究中，口服激素联合应用甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶，不但６个月治疗期间病情进展得到减缓，而且与单用柳氮磺吡啶组相比，应用激素组患者每年病情进展速度减缓了３０％。
关节功能与疾病活动度有明显相关性，而激素可以明显抑制疾病活动。在小剂量激素（泼尼松≤１０ｍｇ／日）治疗ＲＡ的研究中，激素保护关节功能的作用在６个月后明显减弱。其原因可能是大剂量慢作用抗风湿药的作用掩盖了小剂量激素的治疗效果。
目前有关激素安全性的研究资料很少。有研究提示，激素引起的不良反应可以控制，因此不能因为可能出现不良反应而对激素的应用存在偏见。
本届ＥＵＬＡＲ大会为祝贺２００３年Ａｌｂｅｒｔ Ｌａｓｔｅｒ临床医学研究奖获奖者举行了专场会议。伦敦肯尼迪风湿病研究所Ｍａｒｃ Ｆｅｌｄｍａｎｎ教授和Ｒａｖｉｎｄｅｒ Ｎ． Ｍａｉｎｉ爵士因研究肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）α抑制剂治疗自身免疫病，于２００３年９月被授予享有“美国医学诺贝尔奖”之誉的Ａｌｂｅｒｔ Ｌａｓｋｅｒ奖。他们的研究具有划时代意义，使ＴＮＦα抑制剂治疗自身免疫病成为现实。
Ｆｅｌｄｍａｎｎ和Ｍａｉｎｉ教授对参与炎症反应的ＴＮＦ进行了１０年的潜心研究。他们发现，抑制类风湿关节炎患者滑液中ＴＮＦ的水平可降低ＩＬ－１和其它炎性介质的产生，由此表明，ＴＮＦ可能在多种细胞因子水平的调节中发挥着主导作用。他们利用动物模型进行的一系列研究肯定了抗ＴＮＦα在类风湿关节炎治疗中的重要作用。正是由于这些开创性研究，为临床上应用ＴＮＦα治疗类风湿关节炎奠定了基础。此后的两项临床试验证明，抗ＴＮＦα单克隆抗体对类风湿关节炎有显著的治疗作用。
他们的研究具有非常深远的意义，ＴＮＦα抑制剂不仅为类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、克隆病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎提供了新的治疗途径，而且，还可能用于其他２０多种自身免疫病的治疗，临床研究正在进行中。
北京协和医院风湿免疫科
张奉春--------------------------------------------------------------------------------
类风湿关节炎（ＲＡ）和脊柱关节病（ＳｐＡｓ）迄今尚无满意的治疗方法。经典的治疗药物包括传统的非类固醇类抗炎药物（ＮＳＡＩＤｓ）和改善病情的抗风湿药物（ＤＭＡＲＤｓ）疗效均不理想。目前，ＴＮＦ拮抗剂有望成为药物治疗重症ＲＡ等自身免疫性疾病的首选药物。现已上市的３种ＴＮＦ拮抗剂分别为ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ及ａｄａｌｉｍｕｍａｂ。本文旨在对２００４年欧洲风湿病会议（ＥＵＬＡＲ）发表的研究进展进行综述。
ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ
近期的多项大样本临床研究主要着眼于ＴＮＦα拮抗剂与甲氨蝶呤（ＭＴＸ）等ＤＭＡＲＤｓ联合治疗方案疗效的评估，从而为ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ提供进一步的证据。
１． ＡＴＴＲＡＣＴ研究
该随机、双盲、多中心临床研究旨在观察ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ与ＭＴＸ联合治疗的疗效。联合治疗组ＲＡ患者约半数以上获得临床显著缓解。在用药５４周和１０２周后，影像学检查证实软骨丢失和骨破坏得到抑制，关节功能状态稳定。该研究充分证实ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ有效，并对晚期ＲＡ也有一定作用。
２． ＴＥＭＰＯ研究
该大样本随机、双盲研究也旨在观察ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ与ＭＴＸ联合应用疗效。入选的６８２例ＲＡ患者分别接受ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ 与ＭＴＸ联合应用及两药单用方案的治疗。用药２４周及５２周后的结果表明，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ＋ＭＴＸ联用可改善患者疾病活动度和功能，并延迟放射学进展，明显优于单药组，而且前者机会感染等不良反应的发生率与单药组无明显差异。因此，ＴＮＦα拮抗剂与ＭＴＸ联合应用是目前ＲＡ治疗的首选药方案。
ＴＥＭＰＯ研究证实，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ与ＭＴＸ联用不仅可缓解临床症状，而且对关节骨修复也有肯定疗效，这是经典的抗风湿药物所不具备的。此外，其他一些研究也得出类似的结果。
３． ＢｅＳＴ研究
目前正在进行的ＢｅＳＴ研究是一项随机单盲、比较４种加强治疗方案治疗ＲＡ疗效的研究，即单一制剂连续性治疗（传统的金字塔方案）、上台阶治疗、初期联合治疗及初期生物制剂治疗。该研究也证实，对于早期ＲＡ患者，ＴＮＦα拮抗剂＋ＭＴＸ的疗效明显优于单药方案及其他治疗方案。
４． ＲｅＡｃｔ研究
ＲｅＡｃｔ研究是一项评估ａｄａｌｉｍｕｍａｂ治疗活动期ＲＡ的开放性多中心临床研究。前１２周的初步结果证实，除患者的重要临床指标得以改善外，患者的生理功能显著改善。
总结以上几项临床研究结果，可得出以下结论：
をＴＮＦα拮抗剂可显著缓解ＲＡ临床症状和体征，改善患者生理功能及缓解疼痛；
をＴＮＦα拮抗剂对早期未接受过ＤＭＡＲＤｓ治疗的ＲＡ患者疗效显著，同时也是治疗ＤＭＡＲＤｓ无效的、确诊的ＲＡ患者的新手段；
をＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ可同时获得临床及放射学缓解，近期可控制症状，远期可改善关节结构及功能；
をＴＮＦα拮抗剂与ＤＭＡＲＳｓ联合治疗较单一治疗优势更大；
をＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ的不良反应发生率较低，且通常可控制。
目前在ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ方面的主要目标是以前期大样本临床研究结果为基础，将其纳入ＲＡ的常规治疗手段，并进一步优化ＴＮＦα拮抗剂治疗方案。ＥＵＬＡＲ会议公认的使用原则总结如下：
をＴＮＦα拮抗剂可应用于ＤＭＡＲＤｓ治疗无效的ＲＡ患者；
をＴＮＦα拮抗剂可作为早期未接受过ＤＭＡＲＤｓ治疗ＲＡ患者理想的备选方案；
をＴＮＦα拮抗剂与ＭＴＸ联合治疗是目前评估最高的药物治疗ＲＡ方案，早期应用疗效更为显著。
ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ
越来越多的证据表明，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ及ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ治疗ＡＳ及其他ＳｐＡｓ疗效显著，近期的临床研究结果提示，ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ疗效甚至明显优于ＲＡ。因此，ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ引起风湿病学者的广泛关注。目前使用ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗ＳｐＡｓ的推荐剂量为２０ ｍｇ／ｋｇ，给药间隔为６～１２周；ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ２５ ｍｇ 皮下注射，２次／周；ａｄａｌｉｍｕｍａｂ治疗ＳｐＡｓ目前尚未见报道。
近年，国际上对ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ进行了多项大样本临床研究，其中，Ｂｒａｕｎ等开展的ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ对７０例活动期ＡＳ治疗疗效评估规模最大。该项研究计划进行２年的开放式随访。１年的初步分析结果表明，每６周给药１次，４８周后疗效持续存在。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ迅速明显缓解活动期ＡＳ各项临床实验室指标，并改善关节功能，减少ＮＳＡＩＤＳ用量，显著提高生活质量。
Ｂｏｓｃｈ等进行的对照开放性临床研究也得出同样的结论，同时，该研究还表明，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ可迅速显著缓解Ｃｒｏｈｎ病脊柱关节症状。
Ｍａｒｚｏ－Ｏ等进行的几项临床研究均表明，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ对Ｃｒｏｈｎ病关节炎等脊柱关节病具有明显疗效，可改善ＢＡＳＦＩ评分，早期还能完全控制脊柱病理改变及体征，缓解 Ｃｒｏｈｎ病临床症状。
一些学者的报告显示，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ和ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ对银屑病关节炎（ＰｓＡ）疗效显著，主要指标均显著改善，影像学检查结果也显著改善。这提示ＴＮＦα拮抗剂可缓解ＰｓＡ临床症状及防止或延缓远期关节结构破坏。另外， ＴＮＦα拮抗剂尚可明显缓解银屑病患者的皮肤症状。
因此，ＴＮＦα拮抗剂有望成为治疗ＡＳ、Ｃｒｏｈｎ病关节炎及ＰｓＡ等ＳｐＡｓ的一线药物。下一步应扩大样本，开展ＴＮＦα拮抗剂对ＳｐＡｓ远期疗效（疗程≥１～２年）的观察，规范治疗策略。
ＴＮＦα拮抗剂治疗 其他自身免疫性关节病
近年，风湿病学者们也对ＴＮＦα拮抗剂治疗其他几种自身免疫病进行了观察分析，有关ＴＮＦα拮抗剂治疗成人Ｓｔｉｌｌ病、系统性坏死性血管炎、干燥综合征及系统性硬化症等免疫相关性疾病的病例报告并不鲜见。本次ＥＵＬＡＲ会议上，有学者报告了ＴＮＦα拮抗剂治疗肺间质纤维化治疗经验。因此，ＴＮＦα拮抗剂的治疗范围有可能进一步拓展。
ＴＮＦα拮抗剂的问世，为ＲＡ和ＡＳ等自身免疫性关节病的治疗提供了新型、有效手段，在一定范围内，使抗炎、抗风湿的治疗得以拾级而上。下一步亟待进行的研究应旨在扩大治疗范围、规范治疗方案等方面。
解放军总医院风湿科
施桂英--------------------------------------------------------------------------------
通常，人们将骨关节炎（ＯＡ）分类为非炎性关节病。但近来许多研究证实，炎性细胞因子在ＯＡ关节结构的损伤中起重要作用。白三烯（ＬＴ）Ｂ４刺激滑膜组织分泌ＩＬ－１和ＴＮＦα的作用最强，研究表明，当采用环氧合酶（ＣＯＸ）抑制剂治疗ＯＡ时，ＯＡ滑膜ＬＴＢ４的合成仍进一步增加，继而上调ＩＬ－１和ＴＮＦα水平的表达，从而对ＯＡ带来不利影响。
但是，现有的各种非类固醇类抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）对ＯＡ及其他关节炎产生抗炎和止痛的主要作用机制是通过抑制ＣＯＸ，阻断花生四烯酸向炎性介质前列腺素（ＰＧ）的转化。但是，ＣＯＸ的抑制可导致花生四烯酸短路到５脂氧酶（５－ＬＯＸ）途径。５－ＬＯＸ是花生四烯酸代谢的另一个重要酶，经它催化产生的ＬＴ可介导过敏和假性过敏反应，包括血管痉挛、黏液分泌及白细胞渗出增加等；还可引起胃黏膜白细胞粘连和血管收缩，继而引起胃损伤。
因此，人们希望研制开发出一种既能抑制ＣＯＸ，同时也能抑制５－ＬＯＸ的药物。Ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ（ＬＦＬ）是新问世的一种５－ＬＯＸ和ＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２双向、平衡的抑制剂。动物ＯＡ模型研究表明，⑴ ＬＦＬ可同时减少ＯＡ滑膜培养物的ＬＴＢ４、ＰＧＦ２及ＩＬ－１β的合成，而萘普生对５－ＬＯＸ无抑制作用，反而增加ＬＴＢ４的表达，继而导致ＩＬ－１β表达增加；⑵ ＬＦＬ可明显延缓关节软骨病变的发展，该保护作用与滑膜ＩＬ－１β合成明显减少及软骨细胞合成基质金属蛋白酶３和胶原酶１减少有关；⑶ 动物模型经ＬＦＬ处理后，软骨下骨重建减少，软骨下骨组织保存较好，而且软骨细胞凋亡也明显减少。因此，ＬＦＬ是一个延缓ＯＡ结构性病变进展的有效药物。
一项为期１２周的随机、双盲对照临床研究证实，ＬＦＬ（２００ ｍｇ，２次／ｄ）与塞来昔布２００ ｍｇ／ｄ的临床疗效相当，但前者的末梢水肿发生率低于后者。另一项长达５２周的研究表明，ＬＦＬ对ＯＡ的疗效与萘普生相当。
在一项纳入１２１名健康志愿者的随机、平行内镜临床研究中，研究者对ＬＦＬ与萘普生４周疗程的胃肠安全性进行评估。结果显示，ＬＦＬ及安慰剂组的溃疡发生率均为０％，萘普生组为２０％（Ｐ＝０．０２４）；ＬＦＬ组和安慰剂组的平均胃黏膜积分相同，萘普生组则显著增加（Ｐ＜０．００００１）；ＬＦＬ ２００ ｍｇ／ｄ组和４００ ｍｇ／ｄ组及安慰剂组中胃黏膜正常者分别占９３％、８９％及９０％，萘普生组仅为３７％。因此，对于健康志愿者，ＬＦＬ的胃肠安全性明显优于萘普生。但ＯＡ患者接受ＬＦＬ治疗的安全性尚有待研究。
总之，现有的实验室和临床初步资料显示，ＬＦＬ可改善ＯＡ的临床症状，较其他ＮＳＡＩＤｓ胃肠安全性更好，而且有可能延缓或抑制ＯＡ病变的发展。但是，ＬＦＬ对ＯＡ的利弊仍需要进行更多和更长期的临床和影像学研究来证实。
上海第二医科大学附属仁济医院
顾越英 陈晓翔--------------------------------------------------------------------------------
在本次大会上，与会代表对系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）的发病机制和治疗都有新的认识，本文就此作一些综述。
ＳＬＥ合并动脉粥样硬化方面的认识
本次大会的一个突出特点是对ＳＬＥ血管并发症的认识，强调应该充分重视ＳＬＥ早期动脉粥样硬化。
循环血管内皮细胞增多是ＳＬＥ内皮细胞活化和损害的特征，尤其在肾脏已受累和有继发性抗磷脂综合征时。Ｍａｒａｓｉｎｉ等报告，颈动脉分叉处的斑块和内膜中层厚度（ＩＭＴ）增厚等亚临床表现与高血压和抗核抗体相关，与激素治疗及高血脂等无关。另一报告显示，动脉粥样硬化在ＳＬＥ患者中会提前发生，是独立的动脉粥样硬化危险因素。还有报告显示，在对ＳＬＥ患者应用肾上腺皮质激素治疗的同时，如应用他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和阿司匹林等药物，可明显改善患者的动脉粥样斑块和ＩＭＴ厚度，改善血管炎症和内皮细胞功能。
新的实验室检查手段
除了抗核小体抗体以外，Ｊｕｌｋｕｎｅｎ等报告了抗端粒抗体检测诊断ＳＬＥ的意义。抗原为真核细胞末端ＤＮＡ中高度重复的ＴＴＡＧＧＧ／ＣＣＣＴＡＡ 序列，其中６０％（特异性为９１％）ＳＬＥ患者为阳性，类风湿性关节炎为５％，其他自身免疫病为１８％。而且与抗双链ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体相关，可能是一种新的特异性好的检测方法。
生物制剂治疗ＳＬＥ
在本次大会，有一些有关采用抗ＣＤ２０抗体和抗ＣＤ２２抗体治疗ＳＬＥ的临床研究报告，这是值得欣慰的事情。但是，这些报告都是小样本的研究。
１． 抗ＣＤ２０抗体（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）和抗ＣＤ２２单抗（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）
Ｉｓｅｎｂｅｒｇ等报告，对６例有肾脏和血液系统受累患者进行ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（１ｇ）的治疗，２周后，给与环磷酰胺（ＣＴＸ） ０．７５ ｇ，同时使用激素和羟基氯喹。平均观察９．５个月（４～２２个月）。接受ｒｉｔｕｘｉｍａｂ治疗的患者症状改善明显，补体水平升高，抗ｄｓＤＮＡ抗体水平降低。
另一项抗ＣＤ２２单抗治疗９例中度活动的ＳＬＥ患者的初步研究结果显示，治疗剂量为３６０ ｍｇ／ｍ２ ，每２周１次，共４次。患者病情活动度改善，耐受性好。
２． ＬＪＰ ３９４
ＬＪＰ ３９４是一种人工合成的耐受原，分子结构为连在聚乙二醇上的四聚双链寡核苷酸。一项ＬＪＰ ３９４的Ⅲ期临床研究证实，其有效率为３１．４％，并能明显降低抗ｄｓＤＮＡ抗体的水平，改善患者的生活质量和健康状况。
３． ＴＮＦα拮抗剂
Ａｒｉｎｇｅｒ等报告，用ＴＮＦα单抗ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ＋低剂量的硫唑嘌呤／甲氨蝶呤和小剂量激素治疗狼疮性肾炎，蛋白尿迅速降低，但是只能短暂缓解血管炎并增加ｄｓＤＮＡ抗体的浓度。
Ｂａｎｄｔ等报告，在接受抗ＴＮＦα治疗的炎性关节炎的患者中，１０例（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ ６例? ｅｔｅｒｎｃｅｐｔ ４例）被诊断为狼疮样综合征。因此，使用ＴＮＦ拮抗剂治疗ＳＬＥ应该采取谨慎态度。
４． 免疫吸附治疗（ＩＭＡＤ）
近年来，免疫吸附作为一种新的治疗手段已在临床上使用，它能在短期内有效地清除循环中的自身抗体和免疫复合物。作为一种辅助治疗手段，ＩＭＡＤ适用于以下情况：① 各种有高滴度自身抗体的自身免疫病；② 难治性的狼疮性肾炎；③ 存在感染等不宜使用大量免疫抑制剂的状态；④ 一些特殊情况，如妊娠合并胎儿心脏传导阻滞。
狼疮性肾炎的治疗
此外，大会对传统的免疫抑制剂也作了一些新的评估，报告了ＣＴＸ治疗狼疮性肾炎的欧洲狼疮肾炎研究结果，该研究方案以许多欧洲风湿病临床医生的共同认识为基础，主要目的是观察诱导缓解后维持治疗方案的疗效。
该研究共纳入９０例患者，平均时间为７０个月。患者接受低剂量ＣＴＸ治疗（１次／２周，０．５ ｇ／次），随后接受硫唑嘌呤，高剂量ＣＴＸ（最初６月，１次／月，以后半年１次）。结果显示，低剂量组的疗效与高剂量组相当，７５％的患者在３～６个月尿蛋白下降，这些患者中有９０％的患者获得长期缓解。
该报告还指出，霉酚酸酯作为一种标准的免疫抑制剂，其对ＳＬＥ的疗效还需要长期评估。ＭＡＩＮＴＡＩＮ研究已经开始进行，该研究旨在比较硫唑嘌呤和霉酚酸酯对狼疮性肾炎维持治疗的疗效。已有的一些研究表明，对霉酚酸酯有反应的狼疮肾炎患者血清的ＩＬ－１０水平下降，使用霉酚酸酯能减少激素的使用剂量。此外，大会还报告了一种新的免疫抑制剂１５－去氧精胍素，认为它是一种有效治疗狼疮性肾炎的药物，目前正在进行开放、多中心的Ⅰ／Ⅱ期临床试验。
总之，本次大会在ＳＬＥ发病机制和生物制剂的治疗方面都取得了一些令人欣慰的进展，并具体提出了靶向治疗的方向，这将对ＳＬＥ的认识和治疗产生深远影响。但是必须清楚地看到，这些认识有一定的片面性，因此，攻克ＳＬＥ还有很长的路要走。
广州中山大学第三附属医院风湿科
古洁若--------------------------------------------------------------------------------
ＡＳ和ＳｐＡ的早期诊断
在临床上，能达到１９８４年强直性脊柱炎（ＡＳ）纽约修订分类标准的ＡＳ患者，往往已不是早期。国外临床研究表明，ＡＳ患者从首次出现症状到首次确诊一般间隔５～７年。
延误诊断的首要原因是非风湿专科医师对ＡＳ认识不足，其次是当放射学检查结果显示骶髂关节炎时，患者病情常常已不是早期。对于脊柱关节病（ＳｐＡ）的诊断，欧洲脊柱关节病研究组标准特异性较高，但敏感性较低，如诊断炎性下腰痛的敏感性仅有７５％，诊断交替性臂区痛的敏感性更低，只有２０．４％，但诊断肌腱端炎敏感性３６．５％，特异性为８８．９％。
迄今为止，专家们认为要确定哪些问题或参数对诊断ＡＳ有绝对意义还为时过早，为此，专家建议：
⑴ 可考虑敏感性较低的多个参数，在综合考虑和分析病情后作出可能ＳｐＡ诊断?以免使那些能在早期治疗中受益的潜在病例错过机会。
⑵ 目前，骶髂关节Ｘ线辅助检查诊断骶髂关节炎的敏感性为８４％，特异性为７１％，且受不同的观察者判断经验差异的影响；而且Ｘ光片不能清晰地显示早期骶髂关节炎。因此，如果有条件，炎症早期最好用磁共振显像（ＭＲＩ）检查骶骼关节。研究表明，Ｘ线对骶髂关节炎的预测比ＭＲＩ晚３年，且ＭＲＩ检查骶髂关节软骨、韧带以及炎症均优于ＣＴ。当然，根据ＭＲＩ作出骶髂关节炎诊断时，需参考临床其他资料，并注意鉴别诊断其他疾病。
⑶ 超声技术的应用有助于早期诊断，尤其对关节内和软组织内炎症变化及疾病活动性判断方面可提供准确的信息。
⑷ 肌腱端炎症是ＳｐＡ的直接依据，ＳｐＡ所有亚型均可有外周肌腱端炎。但是，至今对外周肌腱端炎作ＳｐＡ诊断时常常还被忽视，也缺乏确切的临床诊断标准。在本次ＥＵＬＡＲ会上，专家们认为外周肌腱端炎是ＳｐＡ分类诊断标准的最重要参数之一。
⑸ ＡＳ疾病活动性及结构损害与关节功能相关。但研究表明，将关节功能作为诊断参数时，脊柱活动度检测意义不大，但它是疾病分期和判断严重性的一个重要指标。
ＡＳ和ＳｐＡ的治疗
１． ＴＮＦα拮抗剂的应用
在本次大会上，针对ＡＳ和银屑病性关节炎的研究结果表明，ＴＮＦα拮抗剂的疗效甚至优于治疗类风湿关节炎（ＲＡ）的疗效。有专家提出，对于重症ＡＳ患者，当脊柱受累时，用ＮＳＡＩＤｓ等治疗外周关节炎无效的情况下，可考虑将ＴＮＦα拮抗剂作为ＡＳ和ＳｐＡ患者活动期的一线病情控制药。
哪些ＡＳ患者应该接受生物制剂治疗？如何预测ＡＳ患者对生物制有疗效？Ｒｕｄｗａｌｅｉｔ等对此进行了研究，结果显示，ＡＳ患者病程短（早期）、ＢＡＳＦＩ低、ＢＡＳＤＡＩ高（＞５）和Ｃ反应蛋白水平显著增高可预测抗ＴＮＦα治疗的疗效。
有关ＴＮＦα拮抗剂的疗效方面，Ｂｒｉｏｔ报告了他们历时１年的ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗ＡＳ研究结果。治疗半年后，随着病情的缓解，ＡＳ患者腰椎及股骨骨矿物质密度增加和骨吸收明显下降。持续关节炎症药物效果欠佳的２５例ＡＳ和ＲＡ患者接受多次关节内注射ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ?结果显示，该治疗途径的疗效满意。
Ｒａｄｗａｌｅｉｔ 的报告显示，Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ治疗可改善ＡＳ临床症状，缓解脊柱和骶髂关节急性炎症，但对缓解脊柱及骶髂关节慢性改变的进展仍有待更长期、深入的研究。对幼年发作的ＡＳ患者，应用ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ的初步结果也显示其有较好效果，无特殊不良反应。纳入２０５例银屑病性关节炎患者的研究结果显示，持续应用ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ２年后，患者症状显著改善，对关节病和影像学的进展均有显著疗效。
Ｈａｉｂｅｌ报告１０例活动期ＡＳ患者接受ＴＮＦα单抗 ａｄａｌｉｍｕｍａｂ治疗 １２周的疗效。Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ与其他ＴＮＦα拮抗剂有相似的疗效。
在本次会议上，有关ＴＮＦα拮抗剂安全性的研究也较多。
⑴ 历时２～３年应用ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗ＡＳ的结果显示，长期治疗需要加大剂量，对重症ＡＳ患者，有效性和安全性仍较好。对于ＤＭＡＲＤｓ治疗无效者，接受ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗６个月后，病情明显缓解。但随后一些患者病情反复，这些患者改用每周皮下注射ＩＬ－１拮抗剂，４周后病情好转，９个月后，病情显著缓解。历时３０周的ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗４２例ＡＳ患者的研究结果显示，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ联合ＭＴＸ治疗安全有效，肌腱端炎和骨炎影响学指标显著改善。但停药８周后复发常见。
⑵ Ｂｏｙｅｒ 报告，２例５２岁的ＡＳ患者在接受ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ联合ＭＴＸ治疗期间出现新发的急性心衰和室速，患者均无心脏病史。因此，在ＴＮＦα拮抗剂治疗期间，必须高度重视和严格执行最初的病情评估和规范的临床随访。
⑶ Ｓｈｉｂａｔａ 研究显示，接受ＴＮＦα拮抗剂治疗的患者可发生淋巴瘤，患者年龄越大，发生淋巴瘤的几率越大。
２． 柳氮磺吡啶的应用
柳氮磺吡啶是至今唯一被证实对ＳｐＡ某些亚型、尤其对外周关节病病情控制有效的药物，但目前仍无有关治疗未分化脊柱关节病和早期ＡＳ患者的随机双盲临床研究。Ｂｒａｍ等首次在１２个中心对１１２例伴有炎症性背痛、ＢＡＳＤＡＩ＞３、没有韧带骨赘和骶髂关节变化＜４级的ＳｐＡ患者进行研究。与安慰剂组比较，将６个月作为初始评判疗效时间，研究期间ＮＳＡＩＤ的剂量要稳定或减量。
结果显示，２组患者症状和体征均有改善，这可能与ＮＳＡＩＤ作用有关；柳氮磺吡啶在改善炎症性背痛方面，趋势较好，但对外周关节作用无显著性。有待进一步研究。
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