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作者：政策研究与驻外指导处
来源：政策研究与驻外指导处
关键词：芋螺毒素,癌症,核磁共振成像扫描,micro-PIIIA,多肽毒素
近日，德国波恩大学和耶拿大学研究人员利用核磁共振成像扫描技术确定了芋螺毒素的混合成分构成。研究人员发现名为&-PIIIA的不同折叠类型的多肽毒素虽然作用相似，但它们之间也有存在很大区别。该项研究发现对于开发新型止痛药物具有重要意义，芋螺毒素有望应用在癌症患者止痛治疗领域。目前，其相关研究成果已经在2012年《应用化学杂志》上刊登。
芋螺是一种生活在海底依靠毒素捕猎的动物，其少量毒素就会破坏神经系统的信号传输。毒性最大的芋螺足以使人在受到攻击后1根香烟时间内致命。与此同时，芋螺毒素也可以用于治疗疼痛。研究人员在实验鼠体内进行的研究已表明，芋螺毒素可以有效缓解哺乳动物的疼痛症状。为此，研究人员认为芋螺毒素可用于普通止疼药已经无效的癌症疼痛患者和慢性疼痛患者，而且由于芋螺毒素在人体内代谢速度很快，将不会使患者形成药物依赖性。
在未来，芋螺毒素实现临床应用所面临的障碍是提炼出形式稳定的芋螺毒素。为此，相关研究人员正在联合开展芋螺&-PIIIA毒素稳定性研究。(：)
Structurally Diverse μ-Conotoxin PIIIA Isomers Block Sodium Channel NaV1.4
lesia A. Tietze1, Dr. Daniel Tietze2, Dr. Oliver Ohlenschl&ger3, Dr. Enrico Leipold4, Florian Ullrich4, Toni Kühl1,4, André Mischo3, Prof. Dr. Gerd Buntkowsky2, Dr. Matthias G&rlach3, Prof. Dr. Stefan H. Heinemann4, Prof. Dr. Diana Imhof
Three chemically synthesized μ-conotoxin PIIIA isomers (see picture), which contain different disulfide connectivity, block the skeletal muscle voltage-gated sodium channel NaV1.4 with similar, yet distinguishable potency. Hence, bioactivity of this μ-conotoxin is not strictly coupled to its native fold. Future development of conotoxin-derived analgesics may benefit from such a widened structural repertoire.
(责任编辑：yan.mao)
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胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease， GERD）
14:43　来源：&　　　　【
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　　胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease， GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状，可引起反流性食管炎（ reflux esophagitis， RE ），以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。胃食管反流病在西方国家十分常见，人群中约7% ~ 15%有胃食管反流症状，发病随年龄增加而增加，40~ 60岁为高峰发病年龄，男女发病无差异，但反流性食管炎中，男性多于女性（2 ~ 3：1）。胃食管反流病在北京、上海两地的患病率为5.77%，反流性食管炎为 1.92% ，低于西方国家，病情亦较轻。对于相当部分胃食管反流病患者内镜下可无食管炎表现，这类胃食管反流病又称为内镜阴性的胃食管反流病或称非糜烂性反流病（nonerosive reflux disease， NERD）。
　　病因和发病机制&&& 胃食管反流病是由多种因素造成的消化道动力障碍性疾病。胃食管反流病的主要发病机制是抗反流防御机制减弱和反流物对食管粘膜攻击作用的结果。
　　一、食管抗反流防御机制减弱抗反流防御机制包括抗反流屏障，食管对反流物的清除及粘膜对反流攻击作用的抵抗力。
　　（一）抗反流屏障是指在食管和胃交接的解剖结构，包括食管下括约肌（ lower esophageal sphincter， LES ）、膈肌脚、膈食管韧带、食管于胃底间的锐角（His角）等，上述各部分的结构和功能上的缺陷均可造成胃食管反流，其中最主要的是 LES 的功能状态。
　　LES 是指食管末端约 3 ~ 4cm 长的环形肌束。正常人静息时 LES 压为 10 ~ 30mmHg ，为一高压带，防止胃内容物反流入食管。 LES 部位的结构受到破坏时可使 LES 压下降，如 门失弛缓症手术后易并发反流性食管炎。一些因素可导致 LES 压降低，如某些激素（如缩胆囊素、胰升糖素、血管活性肠肽等）、食物（如高脂肪、巧克力等）、药物（如钙拮抗药、地西 ）等。腹内压增高（如妊娠、腹水、呕吐、负重劳动等）及胃内压增高（如胃扩张、胃排空延迟等）均可引起 LES 压相对降低而导致胃食管反流。
　　一过性LES松弛（transit LES relaxation， TLESR ）是近年研究发现影响胃食管反流的一重要因素。正常情况下当吞咽时， LES 即松弛，食物得以进入胃内。 TLESR 是指非吞咽情况下 LES 自发性松弛，其松弛时间明显长于吞咽时 LES 松弛的时间。 TLESR 既是正常人生理性胃食管反流的主要原因，也是 LES 静息压正常的胃食管反流病患者的主要发病机制。
　　（二）食管清除作用正常情况下，一旦发生胃食管反流，大部分反流物通过 1 ~ 2 次食管自发和继发性蠕动性收缩将食管内容物排入胃内，即容量清除，是食管廓清的主要方式。剩余的则由唾液缓慢地中和。故食管蠕动和唾液产生的异常也参与胃食管反流病的致病作用。食管裂孔疝是部分胃经膈食管裂孔进入胸腔的疾病，可引起胃食管反流并降低食管对酸的清除，可导致胃食管反流病。
　　（三）食管粘膜屏障反流物进入食管后，还可以凭借食管上皮表面粘液、不移动水层和表面HCO3、复层鳞状上皮等构成上皮屏障，以及粘膜下丰富的血液供应构成的后上皮屏障，发挥其抗反流物对食管粘膜损伤的作用。因此，任何导致食管粘膜屏障作用下降的因素（长期吸烟、饮酒以及抑郁等），将使食管粘膜不能抵御反流物的损害。因此，食管粘膜屏障作用下降在反流性食管炎发病中起着重要作用。
　　二、反流物对食管粘膜攻击作用在食管抗反流防御机制下降的基础上，反流物刺激和损害食管粘膜，其受损程度与反流物的质和量有关，也与反流物与粘膜接触的时间、部位有关。胃酸与胃蛋白酶是反流物中损害食管粘膜主要成分。近年对胃食管反流病监测证明存在胆汁反流，其中的非结合胆盐和胰酶成为主要的攻击因子，损害食管粘膜。
　　病理改变在有反流性食管炎的胃食管反流病患者，其病理组织学基本改变可有：（1）复层鳞状上皮细胞层增生。（2）粘膜固有层乳头向上皮腔面延长。（3）固有层内炎症细胞主要是中性粒细胞浸润。（4）糜烂及溃疡。（5）胃食管连接处以上出现 Barrett 食管改变。内镜下不同程度的食管炎则表现为水肿、潮红、糜烂、溃疡、增厚转白、瘢痕狭窄。
　　Barrett 食管是指食管与胃交界的齿状线 2cm 以上出现柱状上皮替代鳞状上皮。组织学表现为特殊型柱状上皮、贲门型上皮或胃底型上皮。内镜下典型表现为，正常呈现均匀粉红带灰白的食管粘膜，出现胃粘膜的橘红色，分布可为环形、舌形或岛状。
　　临床表现
　　胃食管反流病的临床表现多样，轻重不一，主要有四组表现。
　　一、 反流症状为主反酸、反食、反胃、嗳气等，多在餐后明显或加重，平卧或躯体前屈时易出现；因反流物多呈酸性，反酸常伴烧心，是胃食管反流病最常见的症状。反胃是指胃内容物在无恶心和不用力的情况下涌入口腔。
　　二、反流物刺激食管引起的症状烧心、胸痛、吞咽困难等烧心是指胸骨后或剑突下烧灼感，常由胸骨下段向上伸延，常在餐后 1 小时出现，卧位、弯腰或腹压增高时可加重。反流物刺激食管痉挛导致胸痛，疼痛发生在胸骨后或剑突下。严重时可为剧烈刺痛，可放射到后背、胸部、肩部、颈部、耳后，有的酷似心绞痛；部分患者有吞咽困难，可能是由于食管痉挛或功能紊乱，症状呈间隙性，进食固体或液体食物均可发生。少部分患者吞咽困难是由食管狭窄引起，此时吞咽困难可呈持续性进行性加重。有严重食管炎或并发食管溃疡者，可伴吞咽疼痛。
　　三、 食管以外的刺激症状如咳嗽、哮喘及咽喉炎。少部分患者以咳嗽与哮喘为首发或主要表现，反流引起的哮喘无季节性，常有阵发性、夜间咳嗽与气喘的特点。个别患者可发生吸入性肺炎，甚至出现肺间质纤维化。这是由于反流物吸入气道，刺激支气管粘膜引起炎症和痉挛所致。反流物刺激咽喉部可引起咽喉炎、声嘶。
　　四、 其他一些患者诉咽部不适，有异物感、棉团感或堵塞感，但无真正吞咽困难，称为癔球症，其中部分患者可能与酸反流引起食管上段括约肌压力升高有关。
　　实验室及其他检查
　　一、 内镜检查内镜检查是诊断反流性食管炎最准确的方法，并能判断反流性食管炎的严重程度和有无并发症，结合活检可与其他原因引起的食管炎和其他食管病变（如食管癌等）作鉴别。内镜下无反流性食管炎不能排除胃食管反流病。根据内镜下所见食管粘膜的损害程度进行反流性食管炎分级，有利于病情判断及指导治疗。目前国外采用洛衫矶分级法：正常，食管粘膜没有破损； A 级，一个或一个以上食管粘膜破损，长径小于 5mm ； B 级，一个或一个以上粘膜破损，长径大于 5mm ，但没有融合性病变； C 级，粘膜破损有融合，但小于 75% 的食管周径； D 级，粘膜破损融合，至少达到 75% 的食管周径。
　　二、 24 小时食管 PH 监测将一置于腔内的pH电极，逐渐拉入食管内，并置于LES之上主约5cm处。正常情况下，胃内pH甚低。此时嘱患者取仰卧位并作增加腹痛部压力的动作，如闭口、捂鼻、深呼气或屈腿，并用力擤鼻涕3～4次。如食管内pH下降至4次下，说明有GER存在。亦可于胃腔内注入0.1N盐酸说明300ml，注入盐酸前及注入15分钟后，分别嘱患者仰卧并作增加腹压动作。有GER者，则注入盐酸后食管腔内pH明显下降。近年来，24小时食管pH监测已成为测定有无酸性GER的标准，测定包括食管内pH＜4的百分比、卧位和立位时pH＜4的百分比、pH＜4的次数、pH＜4持续5分钟以上的次数以及最长持续时间等指标。我国，4小时食管pH监测pH＜4的时间在6%以下，持续5分钟以上的次数≤3次，反流最长持续时间为18分钟。这些参数能帮助确定有无酸反流，并有助于阐明胸痛及肺部疾病与酸反流的关系。
　　三、食管吞钡 X 线检查该检查对诊断反流性食管炎敏感性不高，对不愿接受或不能耐受内镜检查者行该检查，其目的主要是排除食管癌等其他食管疾病。严重反流性食管炎可发现阳性 X 线征四、 食管滴酸试验患者取坐位，经鼻腔放置胃管。当管端达30～35cm时，先滴入生理盐水，每分钟约10ml，历15分钟。如患者无特殊不适，换用0.1N盐酸，以同样滴速滴注30分钟，在滴酸过程中，出击胸骨后痛或烧灼感者为阳性反应，且多于滴酸的最初15分钟内出现。如重复二次均出现阳性反应，并可由滴入生理盐水缓解者，可判断有酸GER，试验的敏感性和特异性约80%.五、 食管测压通常采用充满水的连续灌注导管系统测定食管腔内压力，以估计LES和食管的功能。测压时，先将压导管插入胃内，以后，以0.5～1.0cm/min的速度抽出导管，并测食管内压力。正常人静止时LES压力约2～4kPa（15～30mmHg），或LES压力与胃腔内压力比值＞1.当静止时LES压力＜0.8kPa（6mmHg），或两者比例＜1，则提示LES功能不全，或有GER存在。
　　诊断胃食管反流病的诊断应基于：（1）有明显的反流症状。（2）内镜下可能有反流性食管炎的表现。（3）食管过度酸反流的客观证据。如患者有典型的烧心和反酸症状，可作出胃食管反流病的初步临床诊断。内镜检查如发现有反流性食管炎并能排除其他原因引起的食管病变，本病诊断可成立。对有典型症状而内镜检查阴性者，行 24 小时食管 PH 监测，如证实有食管过度酸反流，诊断成立。
　　无法行 24 小时食管 PH 监测，可用质子泵抑制剂（ PPI ）作试验性治疗（如奥美拉唑每次 20mg 、每天 2 次、连用 7 天），如有明显效果，本病诊断一般可成立。对症状不典型者，常需结合内镜检查、 24 小时食管 PH 监测和试验性治疗进行综合分析来作出诊断。
　　鉴别诊断虽然胃食管反流病的症状有其特点，临床上仍应与其他病因的食管炎、消化性溃疡、各种原因的消化不良、胆道疾病以及食管动力疾病等相鉴别。胸痛为主时，应与心源性、非心源性胸痛的各种病因进行鉴别，如怀疑心绞痛，应作心电图和运动试验，在除外心源性胸痛后，再行有关食管性胸痛的检查。对有吞咽困难者，应与食管癌和食管贲门失弛缓症相鉴别。对有吞咽疼痛，同时内镜显示有食管炎的患者，应与感染性食管炎（如真菌性食管炎）、药物性食管炎等鉴别。
　　并发症
　　（一）上消化道出血反流性食管炎患者，因食管粘膜炎症、糜烂及溃疡可以导致上消化道出血，临床表现可有呕血和黑粪以及不同程度的缺铁性贫血。
　　（二）食管狭窄食管炎反复发作致使纤维组织增生，最终导致瘢痕狭窄，这是严重食管炎表现。
　　（三） Barrett 食管在食管粘膜的修复过程中，食管贲门交界处的齿状线 2cm 以上的食管鳞状上皮被特殊的柱状上皮取代称之为 Barrett 食管。 Barrett 食管发生溃疡时，又称 Barrett 溃疡。 Barrett 食管是食管腺癌的主要癌前病变，其腺癌的发生率较正常人高 30 ~50 倍。
　　（一）一般治疗饮食宜少量多餐，不宜过饱；忌烟、酒、咖啡、巧克力、酸食和过多脂肪；避免餐后即平卧；卧时床头抬高20～30cm，裤带不宜束得过紧，避免各种引起腹压过高状态。
　　（二）促进食管和胃的排空1.多巴胺拮抗剂此类药物能促进食管、办的排空，增加LES的张力。此类药物包括甲氧氯普胺（metclopramide，胃复安）和多潘立酮（domperidone，吗丁啉），均为10～20mg，每天3～4次，睡前和餐前服用。前者如剂量过大或长期服用，可导致锥体外系神经症状，故老年患者慎用；后者长期服用亦可致高催乳素血症，产生乳腺增生、泌乳和闭经等不良反应。
　　2.西沙必利（cisapride）
　　通过肠肌丛节后神经能释放乙酰胆碱而促进食管、胃的蠕动和排空，从而减轻胃食管反流。10～20mg，每天3～4天，几无不良反应。
　　3.拟胆碱能药乌拉胆碱（bethanechol）能增加LES的张力，促进食管收缩，加快食管内酸性食物的排空以改善症状，每次25mg，每天3～4次。本口能刺激胃酸分泌，长期服用要慎重。
　　（三）降低胃酸①制酸剂可中和胃酸，从而降低胃蛋白酶的活性，减少酸性胃内内容物对食管粘膜的损伤。碱性药物本身也还具有增加LES张力的作用。氢氧化铝凝胶10～30ml及氧化镁0.3g，每日3～4次。藻朊酸泡沫剂（gariscon，alginate）含有藻朊酸、藻酸钠及制酸剂，能漂浮于胃内容物的表面，可阻止胃内容物的反流。②组胺H2受体拮抗剂甲氰咪胍（cimetidine）、呋硫硝胺（ranitidine）和法莫替丁（famotidine）等均可选用，其剂量分别为200mg，3～4/d；150mg，2次/d和30mg/d.疗程均为6～8周。本类药物能强烈抑制胃酸分泌而改善胃食管的酸反流。上述症状如不能改善时，可增加剂量至2～3倍。③质子泵抑制剂 此类药物能阻断壁细胞的H+-K+-ATP酶而美拉唑（omeprazole）和兰索拉唑（lansoprazole）已广泛使用于临床，前者20mg/d，后者30mg/d，即可改善其症状。
　　（四）联合用药促进食管、胃排空药和制酸剂联合应用有协同作用，能促进食管炎的愈合。亦可用多巴胺拮抗剂或西沙必利与组胺H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂联合应用。
　　本病在用经好转而停药后，由于其LES张力未能得到根本改善，故约80%病例在6个月内复发。如在组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂或多巴胺拮抗抗日占任选一种维持用药，或有症状出击时及时用药，则可取得较好疗效。
　　（五）抗反流手术治疗抗反流手术治疗是不同术式的胃底折叠术，如同时合并有食管裂孔疝，可进行裂孔修补术及抗反流术。目的是阻止胃内容物反流入食管。其手术指征为：
　　1、严格内科治疗无效；2、虽经内科治疗有效，但患者不能忍受长期服药；3、经反复扩张治疗后仍反复发作的食管狭窄，特别是年轻人；4、确证由反流引起的严重呼吸道疾病。
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