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【分享】抗心律失常药物主要品种分析
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目前应用心血管药物的药品中，β阻滞剂、钠阻滞剂和钙阻滞剂在医院中占据较大比重，钾离子通道阻滞剂是近年开发的药品，已逐渐成为临床中的一支生力军。
一、流行病学特征
近年来，随着心血管病的快速上升，心律失常发生率相应增多，约占心血管疾病的20%，心律失常的种类很多，以心律不齐发生的频率分类，大致可分为快速心律、慢性心律及不规则早期收缩三大类。
心律不齐的直接致命性影响较少，但常伴有心血管栓塞或卒中后致残的危险，受其影响非瓣膜房颤患者卒中的发生率将高于普通人5倍，而二尖瓣狭窄的房颤患者发生卒中机率高达17倍。房颤在普通人群中仅占0.57%，而在心脏病和老年人中的发生率高出许多倍，比重约占4%，在临床中已受到了高度重视。
心房纤维性颤动（AF）属于恶性心律失常症状之一，是持续时间最长的心律不齐，危及了许多人的生命，在心脏手术中，房颤发生率为32%，多数病人虽能忍耐，但心动过速和心房收缩不正常，导致患者低血压和充血性心力衰竭，使卒中危险系数增加。随着年龄的增长，心房组织结构逐渐变化，心房扩大、心肌萎缩、传导组织减少及纤维化的影响，导致了手术中心房传导延长和心律失常阈值降低，使术后不良因素和房颤的机率增多。
迄今为止，人类对于房颤、室颤这一难题尚未较好的征服，统计表明：在发达国家约有720万心脏病人患有心律失常症，美国患病人群约占30%；每年原发性房颤住院者为21.5万人，继发性房颤已超过140万人次。
我国心血管病的发生已有年轻化和不断增长的趋势，冠心病介入治疗和心脏搭桥手术的年龄已向前推进了5～10岁，非药物疗法中除颤、起搏、消融、手术的迅速发展，对心律失常的治疗虽然具有一定作用，但是药物疗法仍是防治快速心律失常的重要手段，具有简捷方便、顺应患者心理的特点，能较好的改善与房颤相关的并发症，关键是降低心肌梗塞猝死率。
二、总体市场观望
抗心律失常药特点是：药物研究进展较快，临床药品门类较多，市场上具有卓越业绩的新品甚少。该类药物通常采用Vaughan Willims分类方法，按其电生理作用不同，分为钠通道阻滞剂、β受体阻滞剂、钾通道阻滞剂、钙通道阻滞剂四大类，临床应用的药物已近40个品种。
奎尼丁自1918年开始用于临床，是广谱抗心律失常药物，已被作为这一类药物中的标准制剂，应用较早的还有普鲁卡因胺、利多卡因等，由于副作用的影响，目前用量渐少。进入20世纪80年代后，普罗帕酮、氟卡尼、恩卡尼相继应用，该类药物可直接作用于细胞膜而发挥作用，是具有较强活性的钠通道阻滞剂。
20世纪最后几年，抗心律失常药物中新添了几个品种，其中：抗恶性室性心律失常药物吡美诺1995年在日本上市，相隔四年后，日本三井株式会社开发的尼非卡兰获准上市，被誉为治疗室性心律失常唯一有进展的药物。新型第Ⅲ类钾通道阻滞剂“伊布利特”、“多非利特”、“司美利特”是近年开发的产品，为兼有一定Ⅰ类活性的第Ⅲ类抗心律失常的药物，是我国有待于进一步推广的重要品种。
纵观世界心血管药物市场，2000年全球最畅销的500种处方药中，抗心律失常药物约28亿美元，同比上一年增长了13.5%，有效且安全的主要品种约占1/2。其中：心房心律不齐药物占据78%，心室心律不齐的药物约占20%，能够修复心律失常及副作用小的候选药物，已成为具有竞争性品种。
从我国抗心律失常药物结构看，应用成熟的药品与国外差距较小，治疗室上性、室性心动过速用药中普罗帕酮、索他洛尔和胺碘酮均具有较高的普及率，控制房颤和房扑心室率的药物维拉帕米、地尔硫卓也占据了一定的市场份额，新型第Ⅲ类钾通道阻滞剂已受到业内的普遍关注。
三、常见品种分析
目前肾上腺素能β－阻滞剂已合成近百种，临床应用10多个品种，是被证实可有效预防心肌梗塞后猝死的药物，对儿茶酚胺有关的心律不齐具有显著的疗效，临床应用较多的药物是普萘洛尔、美托洛尔、艾司洛尔和索他洛尔，新近发布的美国成年患者房颤新临床指南，进一步阐明了用于控制心率的药物重要性，称其为治疗房颤的常用药物。
▲美托洛尔
美托洛尔（metoprolol）是第二代对心脏具有高度选择性β1受体阻滞剂，常用美托洛尔酒石酸盐，剂型有片剂、胶囊、缓释片剂和注射剂，商品名药物有倍他乐克、美他新、美多心安等；该药主要用于高血压、心绞痛、室上性心律失常。控释剂Sel0ken Z0cd在丹麦获得新的适应症，用于治疗充血性心衰。据1998年在美国心脏病学会第71届年会学术报告介绍，美托洛尔可有效降低心衰病人总死亡率的35%，是目前用于临床的主要品种之一。
美托洛尔琥珀酸盐是阿斯利康的产品，日通过FDA批准，1999年的销售额已达5.31亿美元。2000年的销售额上升为5.77亿美元；到2000年在全球排序为86位，其中在瑞典的销售额就达2.6亿瑞典克朗。进入2001年后销售额达7.22亿美元，世界排名75位，2003年同比增长率为42%，达12.8亿美元，是世界心血管药物市场上销路最好的β－阻滞剂。
倍他乐克在我国医院用药中具有很好的市场，常作为心肌梗死（AMI）二级预防治疗用药，能改善心功能和溶栓再灌注，可较好的提高心血管病人存活率，本产品是无锡阿斯特拉制药公司的支柱药品，2002年倍他乐克在国内重点医院产品销售额占据了公司16.5%的份额，其市场份额为3亿多元，占据该公司销售额的1/6左右。
从国内心血管临床用药看，倍他乐克主要用于抗高血压、心绞痛、室上性心律失常，在抗高血压市场中占3～4%，据SFDA南方所研究表明：在近两年的京沪市场上排名第6位，在广州抗高血压药品市场排名首位。
据中国医药图书馆网最新介绍，国内的美托洛尔片剂主要由西南药业、广东石岐制药厂、大连海康制药厂生产，近几年3家的产量在1200万片左右，我国于1991批准华瑞制药有限公司生产缓释片剂，尔后批准广州医药工业研究所生产四类新药注射剂和控释片，西南药业、江西南昌济生制药厂生产控释片和缓释片。
▲索他洛尔
索他洛尔（Sotalol）为1965年合成的非心脏选择性β－阻滞剂，由美国布迈施贵宝公司开发，商品名S0tAc0r，最初用于心绞痛和高血压的治疗，1974年在英国上市，同年葛兰素威康产品BetA－cArd0ne也在本土上市，现在这个药物已在全球40多个国家销售，已成为Ⅱ类兼具Ⅲ类抗心律失常活性中度有效药物。索他洛尔＋氢氯噻嗪复方制剂 1978年在南非首市。
该药阻断β1和β2受体作用与普萘洛尔相近，特点是强度较弱、但半衰期长，生物利用度达90－100%，是治疗高血压、心律失常和心绞痛的临床药物。索他洛尔可以预防30∽60%病人发生室性心律失常，对预防房颤也具有疗效。2002年索他洛尔在美国畅销非专利药市场排名71位，销售额为1.11亿美元，占β－阻滞剂市场的8%。先灵葆雅公司的索他洛尔商品名为Betapace，1992年10月通过美国FDA批准上市，用于室性心律不齐症，2000年在全球处方药市场的销售额为1.55亿美元，同比增长率为7%，排序第282位。
1997年2月中美上海施贵宝公司进口索他洛尔片剂，在国内分装销售， 1999年10月已被批准为准字号药品在国内生产，商品名“施泰可”，逐渐占据了国内市场的主要份额，此外，德国基诺药厂中国公司在我国也注册销售盐酸索他洛尔片剂，注册证号X。
上海医药工业研究院、天津药物研究院最先仿制了索他洛尔，1999年已报批成功，目前我国药品主管部门先后批准了连云港正大天晴药业、山东罗欣药业、鲁南制药、常州制药作为四类新药生产原料药及片剂，济南金达药化和济南恒基制药分别持有原料药和片剂批件。连云港正大天晴药业、江苏扬子江药业还生产2Ml：20Mg注射剂，注册商品名有鲁南制药的“伟特”、 扬子江药业的“伊缓”等。
▲普罗帕酮
普罗帕酮（PropAFenone，rythM0l）属于钠通道阻滞剂Ⅰc类药物，为广谱抗心律失常药物，商品名“心律平”。1970年合成研制成功，1977年在德国首先上市。1989年雅培公司产品通过美国FDA批准，成为适用于室性心律不齐、心房纤颤、心动过速的药物，2000年在世界处方药市场中rythM0l销售金额为1.77亿美元，比上一年增长了15%，2002年在美国非专利药市场上普罗帕酮排名120位，销售额为0.57亿美元。
普罗帕酮有较好疗效和安全性，是室性心律失常一线药物，对室上性心律失常也有一定的作用，本品在国内获准生产较早，盐酸普罗帕酮及其片剂、注射液已载入中国药典2000年版，临床中已广泛应用。
1985年南宁百会药业已获得片剂生产文号，1989年江苏太仑制药厂获得原料药批文，目前国内具有20个原料药批文、132个片剂批文、11个注射剂批文和2个胶囊剂批文，石家庄制药集团产量较大，2001年生产盐酸普罗帕酮片1813万片。德国基诺药厂中国公司1995年在我国进行药品注册，商品名“悦复隆”，新注册证号X，主要剂型为片剂、注射剂。
胺碘酮（AMI0dAr0ne）现为广谱抗心律失常治疗药物，1962年由Labaz实验室研制成功， 1967年作为抗心绞痛药物在瑞士、比利时等国上市，其作用机制复杂，具有选择性冠脉扩张、增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量作用，商品名“可达隆”。
近年发现胺碘酮对抗心律失常具有较好的疗效，属于Ⅲ类药物，能延长房室结，心房和心室肌纤维的动作电位时程和有效不应期，减慢传导，适用于室上性和室性心律失常的治疗。多家公司进行了开发，现在本品已在世界20多个国家地区销售，盐酸胺碘酮原料药、片剂胶囊已被中国药典1995版收载， 2000版新增注射液品种已成为临床上普及率达80%的品种。
临床研究认为，该药能阻滞钠、钙及钾通道，有非竞争性α、β受体抑制作用，是心功能不全的首选药品，对降低心衰猝死、改善生存有较大益处。法国赛诺菲公司1984年在澳大利亚上市后，胺碘酮成为公司的重要产品之一。1985年12月美国家庭用品的产品通过FDA批准，用于心室性心搏过速和心室纤维性搏动适应症，是能够延长动作电位时程，具有活性作用的Ⅲ类钾通道阻滞剂。
目前由美国惠氏、法国赛诺菲－圣德拉堡两大公司占据了胺碘酮处方药主力市场，从图4可以看出，2001年销售额为4.26亿美元，2002年同比增长了4.5%，达到了近几年来的最高峰，为4.45亿美元。而在美国胺碘酮非专利药市场发展迅猛， 2002年销售额为1.85亿美元，排名第45位，因此在处方药市场表现出了急剧下滑。
赛诺菲－圣德拉堡公司2000年胺碘酮销售为1.56亿欧元，与上一年同比增长率为15%，但是近三年市场表现增幅极小，2002年约为1.62亿欧元，2003年仍保持为1.46亿欧元（折合为1.74亿美元）。
胺碘酮是国内大城市样本医院心脏病专科用药前20个品种之一，约占1.3～2%的份额，国内已有许多厂家生产，胺碘酮原料药主要由上海大众药业和山东平原制药厂生产，国内主要制剂有注射剂、片剂和胶囊，自1983年桂林药厂获准生产片剂后，目前持有片剂批文为27家企业，持有胶囊批文为16家企业；由哈尔滨星火药物研究院、浙江尖峰药业开发的胺碘酮注射剂，2002年1月获得国家SDA颁发的生产批文；此外2Ml： 0.15g注射剂由上海第一生化药业生产。
▲门冬氨酸钾镁
镁盐在20世纪30年代已开始用于心动过速和洋地黄中毒引起的心律失常症，随着临床的不断进展，进一步认识到补充常量元素钾、镁相互作用，尤其是对于低钾引起的恶性心律失常，必须补镁方能得到较好的调节作用，细胞内钾、镁的有效增高，也使钠、钙得到阻断，对维持正常心律有着重要意义。治疗中常用的是门冬氨酸钾镁和硫酸镁注射剂，口服制剂是较好的预防药品。
门冬氨酸镁是一种高生物利用度的镁补充制剂，最先由Verla公司研制成功，以商品名MAgneSI0cArd在德国上市，本品对降低动脉血压、抗心律失常、以及肝细胞功能不全具有较好的疗效。目前镁盐已作为常量元素补充品用于临床。1998全国十大城市重点医院的统计表明，门冬氨酸钾镁在销售前100名药物排行榜上排序第66位，在2000年全国14个地区门冬氨酸钾镁排序96位，其市场份额已超过亿元人民币。
门冬氨酸钾镁制剂由无水门冬氨酸镁、无水门冬氨酸钾配方组成，门冬氨酸与细胞有很强亲和力，可作为钾、镁离子载体，使这一常量元素重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能，在心血管病临床治疗中显示出较好的效果，尤其对动脉血压、心血管组织和心律具有较好的调节作用。
我国dl－门冬氨酸镁主要是由常州神龙生物工程有限公司生产，目前国内对原料药需求量不大，大部分外贸出口。国内具有生产门冬氨酸钾镁制剂批文企业较多，已有五种剂型7个规格共44个文号；武汉市久安药业率先开发的20 Ml注射剂于1984年已获得生产批文并上市，在1995年以前国内也有8家企业获准生产。
目前国内门冬氨酸钾镁片剂和口服液已各批准9家生产，门冬氨酸钾镁葡萄糖注射液由河南省竹林众生药业和浙江省杭州民生药厂生产。水针注射剂已有27个生产批件，由上海旭东海普药业等23家所持有；日北京红惠生物制药开发的门冬氨酸钾镁原料药及其制剂产品，已获得SFDA批准，目前正在进行上市准备工作。
门冬氨酸钾镁制剂药物已成为近年的畅销品种，心血管专科临床的普及率为80～90%，临床表明对人体循环系统障碍，尤其对心血管疾病、老年多发病具有显著的辅助治疗作用。据SFDA南方医药经济研究所标点信息市场研究部介绍，2002年四季度我国典型医院心血管系统用药中，门冬氨酸钾镁居第17位，占心血管用药市场的1.77%，国内总体市场约在3亿元左右。随着人们对常量和微量元素补充的进一步认识，国内市场将逐渐趋于明朗的态势。四、具有Ⅰ类活性的第Ⅲ类抗心律失常新药
▲伊布利特
伊布利特（IbutIlIde）属于甲基磺酰胺的衍生物，是一种新型离子通道活性的Ⅲ类抗心律失常药物。 本品由美国法玛西亚普强公司研制开发，1995年12月获FDA批准，1996年在美国上市，已在欧美11国上市，用于急性心房纤颤与心房扑动症，该药是采用静脉给药方式，治疗效果更为显著，为治疗房颤、房扑转复为窦性心律提供了新型优良药品。
伊布利特是国内进入临床研究、未上市的抗心律失常新药。临床研究表明：该药具有高度选择性，通过激活缓慢的内向钠离子流，阻断心肌细胞钾离子外流，增加复极化作用，能有效延长动作电位时程，同时延长心肌细胞的有效不应期（ERP），药物终止房性心律失常比室性更为有效，对心房ERP作用比心室明显10倍，并使除颤阈值减低。
文献报道：伊布利特疗效显著，是一类有效的近远期抗心律失常作用药物。平均终止心律不齐时间短，80%患者给药后在30分钟内可全面好转，对于急性发作有效性、安全性的全面评估表明，房扑转复成功率为48～70%，房颤为22～43%，优于索他洛尔和普鲁卡因酰胺转复成功率数倍，对心脏搭桥术后的房颤和房扑安全有效，心律转复率达57%。房颤和房扑的持续时间30天，42%病人用本品后获得转复，二次给药患者房扑、房颤转复率可分别提高75%与45%，而且对血液动力学无明显影响，即使左心室功能减低的患者影响也甚微。
伊布利特口服剂具有较强的首过代谢效应，生物利用度低，所以采用静脉注射给药，药动力学与剂量呈线性相关，血浆蛋白结合率为40%，分布容积较大，清除半衰期平均为6小时。该药在肝脏中代谢后，为一种有活性和七种无活性物质，主要通过尿路排出体外。临床应用表明，伊布利特与钙通道阻滞剂或β－受体阻滞剂合用，对其药代动力学、安全性及疗效尚未发生明显的影响，已是美国治疗房颤和房扑使之迅速转复为窦性心律的最佳药物疗法。
目前国内已有10家研制本品，2002年得到SFDA的受理，虽尚未上市，北京红惠生物制药、成都药友科技、石家庄泰科、合肥创新等6家已获得临床批件，另外4家已审批完毕，是颇有前途的青苗产品。
抗心律失常药物有许多潜在的毒副作用，长期服用胺碘酮的病人中5～10%出现肺纤维化、心衰加重、甲状腺功能低下及肝毒性，而伊布利特没有负性肌力作用，也没有索他洛尔及胺碘酮的毒性反应。伊布利特的临床试验费用高、难度大，也是一个高投入高产出的药品，据悉一支注射剂价格在百元左右，产品用于临床后，从研发价值到市场潜力都较为可观。
▲多非利特
多非利特（d0fetIlIde）是第三代口服抗心律失常药物，由美国辉瑞公司研制开发，获得FDA批准后于2000年在美国首次上市，临床用于治疗心房纤颤和心房扑动，使心律转为窦性节律，与伊布利特作用机制相似，对心房作用比心室更为明显，属于新型钾通道激动剂。
大规模临床研究表明，该药口服吸收良好，生物利用度90%，半衰期7～13小时，能使病人有效维持正常的窦性律，逐渐转为正常心律，对于充血性心衰患者的心律失常能减少严重心衰的风险，对于在基线外有心房纤颤病人能提高自然转换成窦性节律的比例，预防这一症状的发展。多非利特具有口服方便，顺应患者用药习惯的优势，极被业内人士看好，国内目前已在研究开发之中。
在心血管类药物中，由于作用机制的复杂性，以及个性化治疗的特点，市场前景也表现出一定的特殊性，分析家普遍认为心律失常治疗药物是极具潜力的产品，在全球将以年均4%的速度逐年递增，未来的市场中I类抗心律失常药物，将逐渐由Ⅲ类产品所占有，市场中的佼佼者将属于新的Ⅲ类药物，而β－阻滞剂和钙通道阻滞剂仍发挥着重要作用。
近年来，脑力劳动者已成为社会的中坚阶层，心血管病的发生率和患病总数不断上升，据不完全统计，我国心律不齐患者约占0.9%，测算在1200万例左右。我国2003年16城市样本医院心血管用药统计为25亿元，而全国市场将达190亿元左右，其中抗心律失常药物的市场约在8～10%左右，主要由片剂、胶囊、注射剂和输液构成。
目前临床上用于抗心律失常注射剂约在10个左右，如胺碘酮、索他洛尔、普萘洛尔、普罗帕酮、利多卡因、美西律、普鲁卡因胺、维拉帕米、地尔硫卓以及门冬氨酸镁等，在不同消费者中也占据着一定的市场份额。具有Ⅰ类活性的第Ⅲ类抗心律失常药物新药国内已有多家研制，并陆续进入临床研究和推广应用，新药伊布利特、多非利特将加入竞争中，并与“胺碘酮”、“索他洛尔”、“普罗帕酮”共同占据中高端市场，预计未来5～10年间，高龄人口的药物销售将以每年4%的比率增长，而安全有效的抗心律不齐药物的市场，仍然有很大的发展空间。
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