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第2章新药研究及新药临床试验设计
第二章 新药研究及新药临床试验设计1一、前言1937年 美国的“ 1937年，美国的“磺胺醑 事件”，（其溶剂二甘醇 其溶剂二甘醇） 事件”，（其溶剂二甘醇）导致 107人死亡 1938年美国FDA首先 人死亡。 年美国FDA 107人死亡。1938年美国FDA首先 实施了药物研究管理法规， 实施了药物研究管理法规，后来 经过多年来对新药临床研究程序 的修改， 的修改，逐渐形成了美国的 Practice， GCP[Good Clinical Practice， 药物临床试验管理规范] 药物临床试验管理规范]。260年代的“反应停事件” 60年代的“反应停事件”使得人们 年代的 对必须加强新药临床试验的管理 有了进一步的认识， 有了进一步的认识，世界各国已 十分重视药品上市前的临床试验 和要求生产者提交药品安全性 安全性及 和要求生产者提交药品安全性及 有效性的证据 的证据， 有效性的证据，并赋予药品监督 管理部门进行新药审评的权力。34一种新药通过动物试验证实了安全有效， 一种新药通过动物试验证实了安全有效， 并不等于在人体安全有效。 并不等于在人体安全有效。反应停（ 反应停（thalidomide） ） 镇吐） （镇吐） 心得宁 窦性心动过速） （窦性心动过速） 碘氯羟奎 治疗阿米巴病） （治疗阿米巴病） 新生儿短肢畸形 万例以上畸形儿） （万例以上畸形儿） 粘膜―皮肤综合症 眼―粘膜 皮肤综合症 粘膜 万例后证实） （20万例后证实） 万例后证实 视神经与末梢神经 病变综合症51991年 欧共体国家药品临床试验规范》颁布。 1991年《欧共体国家药品临床试验规范》颁布。 1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南 1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南 。 年世界卫生组织 GCP 韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大 韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大 日本 1989年）、澳大利亚 1991年 澳大利亚（ （1989年）、澳大利亚（1991年）中国1998年《药品临床试验管理规范（试行）》卫 年 药品临床试验管理规范（试行） 生部颁发P382 生部颁发 1999年SDA颁发《药品临床试验管理规范》 颁发《 年 颁发 药品临床试验管理规范》6一些国家逐步发现了药品临床试验中方 一些国家逐步发现了药品临床试验中方 法科学性、 法科学性、数据可靠性及伦理道德等 方面所存在的各种问题。这些问题， 方面所存在的各种问题。这些问题， 首先引起了国际医学科学组织理事会 的注意，并在1964年7月于芬兰赫尔辛 的注意，并在1964年 1964 基召开的第18届世界医学大会WMA 18届世界医学大会 基召开的第18届世界医学大会WMA Assemble） （Word Medical Assemble）上通过了 --《 对医生医学研究的指导性建议-对医生医学研究的指导性建议--《赫 尔辛基宣言》P389。 尔辛基宣言》P389。7第一节 新药的基本概念新药--系指我国未生产过的药品 新药--系指我国未生产过的药品。改 系指我国未生产过的药品。 变 剂型 、 改变 给药途径 ， 增加 新的 剂型、 改变给药途径 增加新的 给药途径， 适应症或制成新的复方制剂， 适应症或制成新的复方制剂 ， 亦属 新药范围。 新药范围。8新药分类我国将新药分为： 中药 、 化学 我国将新药分为 ： 中药、 药品和生物制品三大类 药品和生物制品三大类。 三大类。9新药的分类西药（注册分类） 西药（注册分类） 1. 未在国内外上市销售的药品： 未在国内外上市销售的药品： (1)通过合成或半合成制得的原料药及其制剂； 通过合成或半合成制得的原料药及其制剂； (2)天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效 单体及其制剂； 单体及其制剂； (3)用拆分或合成等方法制得的已知药物的光学 异构体及其制剂； 异构体及其制剂； (4)由已上市的多组分药物置备为较少组分的药 物； (5)新的复方制剂。 新的复方制剂。102. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的 制剂。 制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售 的药品： 的药品： （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； 已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂 ； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的 制剂 。11改变已上市销售盐类药物的酸根、 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基 （或者金属元素），但不改变其药理作用的 或者金属元素），但不改变其药理作用的 ）， 原料药及其制剂。 原料药及其制剂。 改变国内已上市销售药品的剂型， 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不 改变给药途径的制剂。 改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。 已有国家药品标准的原料药或者制剂。12新药临床试验的重要性动物实验只能发现1 动物实验只能发现1／3－2／3的人体不 发现 良反应。反映不出来的不良反应有嗜睡 出来的不良反应有嗜睡、 良反应。反映不出来的不良反应有嗜睡、 恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、 恶心、头昏、神经过敏、上腹不适、头 软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、 痛、软弱、失眼、疲乏、耳鸣、胃灼热、 皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、 皮疹、皮炎、忧郁、眩晕、夜尿、腹胀、 胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等(主 胃肠气胀、僵硬、迷糊、荨麻疹等 主 观的） 而有时候，动物出现假阳性。 观的）。而有时候，动物出现假阳性。 可以说，一个新药的确定， 可以说，一个新药的确定，最终还是需 要依靠人做试验。 要依靠人做试验。13新药开发的三个阶段： 新药开发的三个阶段：P81.药学研究：药物理化性质、纯度、 药学研究：药物理化性质、纯度、 药学研究 剂型、 剂型、稳定性及质量标准 2.药理学、毒理学及动物药代动力学 P9 药理学、 药理学 申请临床研究 3.临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ） 临床试验（ 临床试验 申请生产和试生产14临床试验（分四期） 二、 临床试验（分四期）（一）Ⅰ期临床试验 人体试验的起始期， 人体试验的起始期，受试对象主要 是健康志愿者和轻症病人。 是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学） 耐受程度及药代动力学）151．耐受性试验 P13-14 ． （1） 剂量 ） 创新药：以大动物(犬或猴 犬或猴) 最小剂量 ①创新药：以大动物 犬或猴 的最大耐受量的1/5至1/3作为起始剂量。 作为起始剂量。 的最大耐受量的 至 作为起始剂量 同类型药物最大治疗量。 最大剂量 同类型药物最大治疗量。 已上市同类型药物： ②已上市同类型药物：可借鉴同类型药物治 疗量的1/10作为起始剂量。 作为起始剂量。 疗量的 作为起始剂量16( 2） 分组 ） 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些） 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些） 的药物组间距可大些 毒性大的药物组间距可小些（分组多一些） 毒性大的药物组间距可小些（分组多一些） 的药物组间距可小些 剂量从小到大，当出现严重不良反应，停止 剂量从小到大，当出现严重不良反应， 小到大 试验172 . 药代动力学及生物利用度: 药代动力学及生物利用度:(1)受试人数：20-30人 受试人数： 受试人数 人 (2) 分组：对照 分组： (3) 测定人体药物代谢动力学参数： 测定人体药物代谢动力学参数： 血药浓度达峰时间（ ），峰浓度 血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax）， ），峰浓度（ ）， 清除半衰期（ 分布容积（ ） 清除半衰期（t1/2β）， 分布容积（Vd） ，18清除速率常数（Ke） 清除速率常数（Ke）， 清除率（Cl） 清除率（Cl） 血药浓度时间曲线下面积（AUC） 血药浓度时间曲线下面积（AUC）等判断受试药在单次应用后的 吸收状况、分布范围、消除速率。 吸收状况、分布范围、消除速率。19生物利用度 通过受试药非血管途径 静脉途径应 通过受试药 非血管途径 与 静脉途径 应 非血管途径与 用的AUC 用的 AUC ， 计算受试药非血管途径应用 的绝对生物利用度。 绝对生物利用度。 通过受试药和同类标准参比制剂经同 一非血管途径的AUC ，计算受试药的相对 计算受试药的相对 一非血管途径的 生物利用度。 生物利用度。20判断受试药与参比制剂的生 判断受试药与参比制剂的 生 物等效性（ bioequivalency） 物等效性 （ bioequivalency ） ， 这是考核仿制新药制剂内在质 量的重要指标之一。 量的重要指标之一。21期临床试验（对照临床试验） （二）Ⅱ期临床试验（对照临床试验）目的： 目的 ： 通过临床对照性试验评价受试新 药的适应症疗效 安全性。 适应症疗效和 药的适应症疗效和安全性。 本草图经》 当使二人同步， 《本草图经》载：“当使二人同步， 一与人参含之，一不与，度走三五里许， 一与人参含之，一不与，度走三五里许， 其不含人参者必大喘，含者气息自如，” 其不含人参者必大喘，含者气息自如， 对照性临床试验概念在早期中国医 药学中的体现22对照性临床试验的设计原则（ 对照性临床试验的设计原则（四R） P18 1．受试对象的选择应具有代表性 受试对象的选择应具有代表性 Representativeness）入选标准、 （Representativeness）入选标准、排除 标准及淘汰标准P16 标准及淘汰标准P16 2 试验分组的随机性（Randomization） 试验分组的随机性 随机性（ ） 具相等机会， 具相等机会，不受试验者或受试者的主 观意愿或客观因素的影响。 观意愿或客观因素的影响。233．试验结果应具有重复性 试验结果应具有重复性 （Replication） Replication） 4．临床试验设计应具备合理性 ．临床试验设计应具备合理性 Rationality） （Rationality）专业技术的要求和临 统计学要求。且要方便易行。 床 统计学要求。且要方便易行。24对照试验一般原则: 对照试验一般原则:1．应符合“齐同可比”的原则。 应符合“齐同可比”的原则。 2．对照组应能具备监控条件变化的作用。 对照组应能具备监控条件变化的作用。 监控条件变化的作用 3 ． 应 考虑精神因素 的影响 （ 安慰剂 ， 双盲 考虑精神因素的影响 安慰剂， 的影响（ 法）。 4．阳性对照选公认有效的药物；阴性对照用 阳性对照选公认有效的药物 阴性对照用 对照选公认有效的药物； 安慰剂（仅用于慢性病人） 安慰剂（仅用于慢性病人）。25对照性临床试验的实施1实行随机分组：分层随机 实行随机分组： （随机表） 随机表）表12-7 随机数字表 12-03 47 43 73 86 36 96 47 36 61 97 74 24 67 62 42 81 14 57 20 16 76 62 27 66 56 50 26 71 07 12 56 85 99 26 96 96 68 27 31 55 59 56 35 64 38 54 82 46 22262．合理设置对照：（安慰剂或有效药） 合理设置对照：（安慰剂或有效药） ：（安慰剂或有效药 安慰剂对照（ 阴性对照） 安慰剂对照 （ 阴性对照 ） ： 不含任何 药理活性成分（ 如淀粉或乳糖） 且色泽、 药理活性成分 （ 如淀粉或乳糖 ） 且色泽 、 形状、 大小， 形状 、 大小 ， 甚至味道均与受试药相同 的制剂。 的制剂。 适用于： 适用于：慢性或功能性疾病药物的临 床试验，安慰剂效应（ 床试验，安慰剂效应（精神甚至躯体反 应），目的 避免假阳性结果 ），目的:避免假阳性结果 目的27有效药对照（阳性对照） 有效药对照（阳性对照）用于急重疾 选择原则： 病选择原则： （1）国家卫生行政部门正式批准上市的有效 ） 药品或药典收载的药品。 药品或药典收载的药品。 （2）应是本项临床试验适应症常规治疗药物， ）应是本项临床试验适应症常规治疗药物， 作用机理用药方式方面与受试药有一定可比 。 性283．盲法设计 消除试验者和受试者主观愿望和判断 对试验结果的影响。 对试验结果的影响。 双盲法（ 双盲法（double blind method） ） 试验者和受试者双方均不知所用的药 试验者和受试者双方均不知所用的药 物是受试药还是对照药。 物是受试药还是对照药。避免试验者与 受试者主观偏因的影响。 受试者主观偏因的影响。29单盲法 只对受试者实行盲法。 只对受试者实行盲法 。 消除来自受试者 主观偏因的影响。 主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。 的适应症。304 合理样本大小 重复性是消除试验误差的重要手段。 重复性是消除试验误差的重要手段。 是消除试验误差的重要手段 《新药审评办法》规定不少于100例（对）， 新药审评办法》规定不少于 例 特殊药物还另有规定。 特殊药物还另有规定。31常用对照性临床试验设计方法1 平行对照设计（parallel controlled design） 平行对照设计（ design） 同期进行试验观察， 同期进行试验观察，有利于消除时间和条 件等因素造成的误差。 件等因素造成的误差。 2 交叉对照设计（cross-over controlled design） 交叉对照设计（ ） A组（受试药 洗脱期 对照药 ）TOR 组 B组（对照药 洗脱期 受试药）ROT 受试药） 组 减少抽样误差以及顺序误差 3 序贯对照试验 序贯对照 对照试验32随机对照试验类型表__________________________________________________________平行对照试验交叉对照试验______________________________________________________________随机分组： 随机分组： 随机分组： 随机分组： 治疗组A 治疗组I 治疗组 治疗组 先A药，后B药 药 药 对照组B 治疗组II 先B药，后A药 对照组 治疗组 药 药 随机分组： 随机分组： 随机分组： 随机分组：治疗药物 治疗组A 治疗组I 治疗组 治疗组 A→B→C→D 治疗组B 治疗组II D→A→B→C 治疗组 治疗组 治疗组C 治疗组III C→D→A→B 治疗组 治疗组 治疗组D 治疗组IV B→C→D→A 治疗组 治疗组 或安慰剂对照组P） （或安慰剂对照组 ） 随机分组： 随机分组： 随机分组： 随机分组：治疗药物或安慰剂 治疗组A 治疗组I 治疗组 治疗组 A→B→A+B→P 治疗组B 治疗组II P→A→B→A+B 治疗组 治疗组 治疗组A+B 治疗组III A+B→P→A→B 治疗组 治疗组 安慰剂对照组P 治疗组IV B→A+B→P→A 安慰剂对照组 治疗组 ____________________________________________________33（三）Ⅲ期（开放性临床试验） 开放性临床试验）非盲法临床试验，扩大临床试验在 非盲法临床试验，扩大临床试验在 多中心较大范围内进行药物评价。试验 多中心较大范围内进行药物评价。 单位不少于三个；受试对象不少于 单位不少于三个；受试对象不少于300 不少于三个 不少于300 例。34期临床试验（上市后监察） （四）Ⅳ期临床试验（上市后监察）主要是进一步考察新药的安全性和有效 多中心临床试验（ 性。应进行多中心临床试验（30个单位 应进行多中心临床试验 30个单位 以上） 以上） 安排在地理环境及民族分布不同的 地区，以扩展受试对象的代表性。（一 地区，以扩展受试对象的代表性。（一 。（ 般2000例以上，特殊疑难病例可仅需 2000例以上 例以上， 500例以上）。 500例以上）。 例以上35新药临床试验管理规范P11 三、 新药临床试验管理规范包括 生产规范 (good manufacturing practice GMP)实验规范 (good laboratory practice GLP) GLP) 临床试验管理规范 （good clinical GCP） practice GCP） 上市后药物监督规范 (good post marketing surveillance practice GPMSP) GPMSP)36（一）GCP的基本内容 的基本内容 GCP是包括临床试验的方案设计、 是包括临床试验的方案设计、 是包括临床试验的方案设计 组织实施、监视审核、记录分析、 组织实施、监视审核、记录分析、 总结报告等过程的一整套标准。 等过程的一整套标准 总结报告等过程的一整套标准。371.开展临床试验的必备条件 开展临床试验的必备条件 系统的药学、药理学和毒理学评价， 系统的药学、药理学和毒理学评价， SDA批准 批准， SDA批准，合格医学人员和相关的设备 条件，科学可行的临床试验方案。 条件，科学可行的临床试验方案。 2. 确保受试者权益（ 确保受试者权益（执行赫尔辛基宣言，知情同意书的签定） 基宣言，知情同意书的签定） 研究人员的资格要求， 3. 研究人员的资格要求，试验场 所与设备条件的要求。 所与设备条件的要求。384.对试验设计方案及临床试验 4.对试验设计方案及临床试验 质量保证等要求。 质量保证等要求。对记录数据处理统 计分析与总结报告的标准化要求等。 计分析与总结报告的标准化要求等。5.临床试验的监管体系： 5.临床试验的监管体系： 临床试验的监管体系 试验单位对承担任务的质量监督。 试验单位对承担任务的质量监督。 SDA或申办者对临床试验的系统检查。 SDA或申办者对临床试验的系统检查。 或申办者对临床试验的系统检查39（二）研究者的职责申办者协商制定临床试验方案， 与申办者协商制定临床试验方案，按规定 选定研究人员。严格执行临床试验方案。 选定研究人员。严格执行临床试验方案。 若有严重不良反应事件，必须及时报告， 若有严重不良反应事件，必须及时报告， 并及时采取有效措施保护受试者。 并及时采取有效措施保护受试者。接受 检察员的定期访视及SDA的视察。试验 的视察。 检察员的定期访视及 的视察 结束后，撰写总结报告。 结束后，撰写总结报告。40（三）临床试验方案包括研究题目和立题依据， 包括研究题目和立题依据，试验目 试验设计类型，盲法试验密码， 的，试验设计类型，盲法试验密码， 受试者选择和淘汰，用药方案， 受试者选择和淘汰，用药方案，观 察指标，不良事件观察、 察指标，不良事件观察、记录和归 疗效评定标准， 因，疗效评定标准，试验结果评价 方法，工作进度等。 方法，工作进度等。41（四）试验设计及数据处理受试病例数的估计应以统计学为基础， 受试病例数的估计应以统计学为基础，必 须满足临床试验的目的和受试疾病性质 的要求。 的要求。 重视试验数据处理的合理性。 重视试验数据处理的合理性。 试验设计和结果统计均应有合格的医学统 计工作者参与。 计工作者参与。42（五）申办者的职责1.向SDA递交新药临床试验申请。向研究人员 1.向SDA递交新药临床试验申请 递交新药临床试验申请。 提供临床前研究资料， 提供临床前研究资料，与研究者一同商定临 床试验方案。提供必要的经费保证。 床试验方案。提供必要的经费保证。 2.提供按 提供按GMP要求制备的受试药和对照药， 要求制备的受试药和对照药， 提供按 要求制备的受试药和对照药 按试验要求包装。建立试验药品的登记、 按试验要求包装。建立试验药品的登记、保 管和分发管理制度。 管和分发管理制度。433.任命经过适当训练的监察员 任命经过适当训练的监察员 （monitor）。 ）。 4.若发生严重不良事件，应协助研究 若发生严重不良事件， 若发生严重不良事件 人员采取有效措施以保护受试者的 安全；对确定由受试药所致损害， 安全；对确定由受试药所致损害， 应提供必要的补偿。 应提供必要的补偿。44再 见45是一个在线免费学习平台、通过收集整理大量专业知识，职业资料、考试资料,考试复习指导,试题资料等给大家分享;同时提供学习互动交流;更好的帮助大家学习。STM32神舟IV号(STM32F107VCT6)开发板-SysTick系统滴答和ADC实验--STM32_QQ群：_百度文库
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