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先天性EB病毒感染研究进展
中华围产医学杂志 1999年第1期第0卷 综　　述
作者：赵欣　黄醒华
单位：100006　北京，首都医科大学附属北京妇产医院
　　EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是英国病毒学家Epstein、Barr等人于1964年从Burkitt淋巴瘤细胞系中分离到的病毒，属于疱疹病毒科R亚科，DNA病毒。广泛存在于全世界，人类感染后成为终生潜伏性感染，在一定条件下活化，并可转化淋巴细胞。在发展中国家感染期较早，约3～5岁已达高峰，人群感染率高，约50%以上受染；在发达国家则较迟，约在15～20岁到高峰。现已知，EBV与以下四种病理学上不同的疾病有关：传染性单核细胞增多症(IM)、伯基特淋巴瘤(Burkitt淋巴瘤)、鼻咽癌和免疫低下个体中的多克隆B细胞淋巴瘤。不同地区的研究表明，育龄期妇女基本都为此病毒血清学阳性。如果EBV能感染胎儿并造成先天性损害，问题将很严重。关于病毒能否经宫内、产道或乳汁传播，并引起先天性感染，一直存在争论。近年来研究有一些新的发现，现将有关进展综述如下。
　　一、流行病学
　　EB病毒感染常见，传染性小。急性期及症状消失后数周至数月仍有病毒排出。感染与社会经济、卫生条件有关，经济不发达、卫生条件差的地区感染率高。既往认为感染无明显季节性，但近年研究发现，EB病毒感染有明显季节性，高峰在3月左右，提示EB病毒可能存在固有的季节性特点［1］。主要通过唾液、飞沫传播，也可经输血传播。以往认为乳汁可分泌EB病毒，感染给新生儿。但***资料表明，乳汁并不是新生儿早期EB病毒感染的传播途径，间接提示母乳并不传播EB病毒［2］。关于EB病毒能否经宫内传播的研究经历了三个阶段：
　　1.早期研究结果表明，EB病毒可能对胎儿有影响。Dalens等［3］对2 752例孕妇进行前瞻性研究，结果显示孕期EB病毒感染与出生缺陷之间存在非常显著的关系，尤其是畸形和胎儿早期死亡。明确诊断为先天性EB病毒感染的病例于1977年被***报道。此病例为CMV和EBV双重先天性感染［4］。同年，法国学者Tosette Icart的研究亦得出活动性持续EB病毒感染的孕妇，可能对胎儿是一个危害因素［5］。他们对719例孕妇配对调查，有力地证实了EB病毒可为先天性感染，并指出对孕前半期胎儿的影响重于对围产儿的影响。
　　2.进入80年代，大多数学者的研究认为EB病毒非垂直传播，不能通过胎盘，宫颈也不排毒。在此阶段，Fleisher等［6］对EB病毒能否先天性感染进行多次研究：1983年，他们对241例持续性潜伏感染再发的孕妇随诊，其新生儿异常的比例与正常对照组无显著性差异，且没有发现新生儿表现出宫内感染的临床综合征——重度黄疸、出血、瘀点和肝脾肿大，由此认为发生孕期的持续潜伏感染再发可能对胎儿无影响；1984年对4 063例EBV感染的孕妇调查，新生儿出生时均未发现EBV特异性IgM抗体，其脐血淋巴细胞亦没有携带EB病毒的淋巴样细胞株，不能说明EB病毒可通过宫内传播而感染［7］。尽管Fleisher等人未发现宫内感染EB病毒的病例，但他们也认为这并不能排除宫内传播的可能性。因为完全排除宫内传播需一系列新生儿的血清动态检测及病毒分离，而他们并没能做到这一点，并由于例数的限制，尚不能得出否定性结论。
　　3. 90年代以来，人们对EB病毒宫内感染又有了新的认识。1996年Meyohas-Mc等人为探讨EB病毒垂直传播的可能性，使用灵敏的巢氏PCR技术分离病毒的方法，对67例母亲-新生儿进行配对研究，结果证明：EB病毒可经宫内传播或经产道传播而使胎儿发生先天性感染［8］。
　　总之，关于EB病毒能否经宫内或产道传播的研究，仍处在初步探讨阶段。尚没有一个完整的能从胎盘、宫颈直到新生儿血清进行血清学检测研究设计，对先天性EB病毒感染作一明确结论。因此，研究还需深入细致开展。
　　二、临床表现
　　一般来说，受宫内病毒感染的胎儿可有以下异常结局：早期流产、死产、器官发生缺陷，导致新生儿一种或多发先天性畸形、发育迟缓、低出生体重，在分娩前胎儿受病毒感染而导致先天性感染。
　　由于EB病毒感染潜伏期长短不一，临床表现变化多，加之先天性感染多为散在报道，故无特异性。较常见的临床表现为：先天性心脏病、白内障与肝脾肿大、骨骺炎。
　　有报道孕晚期及分娩时发生急性EB病毒感染，其分娩的婴儿可表现为血小板减少性单核细胞增多症、骨骺炎、小颌畸形、白内障、隐睾，个别出生时有短暂的肝脾肿大。Goldberg曾报道被EB病毒感染的胎儿出生后可能发生先天性心脏病、白内障及多发性畸形。1949年，Leary等人报道孕早期合并IM感染的孕妇，其新生儿发生严重的先天性心脏病［9］。1977年Honcas等报告先天性EBV、CMV病毒双重感染的病例，患儿出生不久即出现面部、大腿的出血、瘀点、肝脾肿大、小头畸形、数个脑室周围钙化。Molnarove等人于1992年对围产期病毒感染与口裂的关系研究中显示：围产期EBV感染可能造成新生儿口裂［10］。1993年Schuster报道血清学显示孕期原发性EB病毒感染的孕妇，分娩一男性活婴，出生即表现为营养不良、普遍性肌张力减退、肝脾肿大、弥漫性瘀斑伴血肿，长骨干端炎、贫血、高胆红素血症、血清转氨酶高、淋巴结炎和血小板减少症，没有发现畸形。据其外周血细胞中分离出病毒并排除其他已知的先天性感染，而被证实为先天性EB病毒感染［11］。
　　三、诊断
　　(一)临床诊断
　　母亲病毒感染史有助于宫内感染的诊断。胎儿、新生儿的EB病毒感染的临床表现不典型或缺乏，有报道，新生儿和儿童中90%病例表现为无症状感染［12］。故实验室诊断就显得极为重要。
　　(二)实验室诊断
　　1.病毒分离
　　从口腔分泌物、病变组织或外周血细胞分离EB病毒，是最可靠和特异性的。可使用聚合酶链反应(PCR)、核酸分子斑点杂交法、半定量PCR或巢氏PCR方法找EB病毒DNA［13］。目前普遍认为，PCR方法检测病毒具有快速、可靠、敏感性高的优点，是公认的检测EB病毒的方法，但应严格操作方法防止假阳性的出现。
　　偶尔可从亚临床型患者分离到病毒，但不一定有意义。应根据以下原则解释病毒分离结果：(1)从何处分离到病毒；(2)流行期间从数个同样疾病患儿中分离出同样病毒；(3)所分离病毒与疾病有因果关系。
　　2.血清学实验
　　针对EB病毒抗体的种类有抗壳抗原(anti-virus capsid antigen,抗-VCA)抗体，抗早期抗原(anti-early antigen,抗-EBEA 抗体)，抗核心抗原(anti-nuclear antigen,抗-EBNA)抗体和抗膜抗原(anti-membrane antigen,抗-MA)抗体。
　　抗体产生时间及持续时间不同。一般抗EA抗原的颗粒在感染的急性期出现较早，持续时间较短，随病程进展其水平渐降低。约2/3的患者在出现症状时，抗EA抗体已消失。实验室检测抗EA抗体将其分为分散型(EA-D)和固缩型(EA-R)二类。急性感染出现的抗EA抗体以抗EA-D为主，抗EA-R则出现于某些免疫缺陷病人。抗VCA-IgM抗体一般于急性感染或近期感染时出现较早，一般于发病后3～4周达高峰(抗体阳性率第1周80%，第2周为100%，2个月末消失)，后缓慢下降，可于多年内保持一定水平。目前认为，抗VCA-IgM是急性感染的可靠标志。抗VCA-IgG在急性原发感染时也增高，持续时间比IgM长，但此抗体也发现于免疫抑制的病人及妊娠妇女和老年人，诊断意义较小。抗EBNA抗体一般于发病1个月后开始出现，逐渐升高，终生持续存在。诊断急性原发性EB病毒感染的标准如下：(1)抗VCA-IgM抗体早期出现并持续1～3个月；(2)双份血清示抗VCA-IgG抗体效价4倍升高；(3)抗EA-IgG抗体出现；(4)早期出现抗VCA-IgG抗体并伴有晚期出现的抗EBNA抗体。若抗VCA-IgM缺乏并继有抗VCA-IgG和抗EBNA抗体出现且效价稳定，诊断为慢性感染。慢性活动EB感染的诊断标准为：(1)至少一年以上慢性或再发的IM症状；(2)抗EA抗体异常升高，伴或不伴抗EBNA抗体的出现；(3)并不能用既往任何免疫功能异常或任何现在的感染来解释以上状况［14］。
　　国外学者认为，有两种形式的病毒感染血清学类型与出现缺陷有关：一种是在妊娠早期血清中检测出原发感染EB病毒抗体，另一种是原发感染后期EB病毒抗体伴持续性抗EA抗体在血清中出现。新生儿对EB病毒特异性抗体的反应显著不同于典型的成年人感染：多为VCA-IgM滴度下降，抗VCA-IgG高峰延迟以及抗EBNA等抗体出现延迟，尤其显著的是抗EA抗体只针对R成分，而不针对D成分；血清阳转率很低且很弱。究其原因，可能与新生儿B细胞功能低下，T细胞免疫功能尤其低下有关。因为T细胞系统的功能被认为是损伤EB病毒转化细胞，在EBNA抗体的释放并维持等过程中起到关键作用；同时，由于B细胞功能低下，使EB病毒感染在早期新生儿中可能维持在安静状态。
　　检测抗体的方法有荧光抗体方法。可用ELISA、间接免疫荧光法(indirect IF)测定抗VCA、EA、MA和EBNA的抗体［15］。间接IF法比ELISA法更敏感，故目前普遍使用间接IF法。但测定MA抗体时结果不稳定，而且抗EBNA抗体含量少，用常规方法常为阴性，需用更敏感的抗补体免疫荧光法测定［16］。免疫酶技术较免疫荧光法敏感性稍高，操作方便。
　　四、治疗与预防
　　对孕期EB病毒感染，目前无特殊治疗，以护理、预防感染及对症治疗为主。关于特异性预防，***途径是应用病毒疫苗。可以有效预防EBV感染带来的危害，但大量制备疫苗有一定困难，而且由于可能带有残留的EBV基因组或癌基因产物，所以在人群中使用仍有一定困难。近年来，国外学者借助基因重组技术制备EBV膜蛋白(MA)，DNA片段等成分疫苗，既无副作用又有预防作用，在人身上使用将有广阔前景。
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(收稿：　　修回：)
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妈妈孕早期病毒感染 可致宝宝患上先天性白内障
核心提示：准妈妈孕期一定要注意安全，专家表示，准妈妈在孕期感染了病毒、孕期营养失调、孕期吸烟、酗酒等情况都可能会诱发宝宝先天性白内障的发生，特别是在孕早期，如果不小心感染了病毒，很可能会伤害胎宝宝。
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　　那么，如何才能尽早发现宝宝患上了先天性白内障呢？先天性白内障最典型的特征就是瞳孔发白，白天光线强的时候，瞳孔缩小，遮住了眼球白色部分，往往使家长不容易发现瞳孔发白的这个特征，但是在灯光较暗时，细心的家长如果近距离观察孩子的话，还是可以发现孩子的瞳孔上面有一层白色。当家长发现这种异常时，应及时带宝宝去医院请专业的医生进行诊断，一旦确诊为先天性白内障时，应尽早手术。　　通讯员：林惠芳
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