ESMO2012：西妥昔单抗加 FOLFOX4 治疗切除后3期结肠癌无额外受益
作者：kevin881600
对那些肿瘤表达基因型为KRAS野生型和KRAS/BRAF野生型的III期结肠癌切除术后患者，PETACC8 Intergroup III期试验的最终结果显示：西妥昔单抗加入FOLFOX4方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟脲嘧啶）不能提高他们的总生存期，但对几个亚组的患者有一定效果。该结果由Julien Taieb博士代表PETACC，在2012维也纳欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主席研讨会上做了报告。
试验将术后28-56天的结肠癌患者随机分为两组，A组接受单独的FOLFOX4化疗方案，每两周一次，共12次，B组在这基础上每周加用西妥昔单抗，初始剂量400mg/m2（毫克/每平方米体表面积），维持剂量250mg/m2。主要评价指标是无病生存期。
试验共从欧洲的340处地点募集了2559名患者。其中1602名患者属于KRAS野生型，随机分为两组，A组811名，B组791名。1602名中1134（71%）名患者确定伴有BRAF突变。经过随访（中位时间40个月），分析显示两组间无病生存期(HR 1.047；p=0.66)与总生存期(HR 1.09；p=0.55)均无显著差异。
984名野生型KRAS/BRAF患者的无病生存期(HR 0.985；p=0.91)与总生存期(HR 0.98；p=0.92)无差异。使用西妥昔单抗人群中，149名70岁以上患者(HR1.97；p=0.051)，666名女性(HR1.45；p=0.03)及570名(HR1.40；p=0.04)结肠癌患者的无病生存期较差。对于预后不佳、高分级、T4N2期、穿孔/梗阻或者VELI+型的结肠癌患者，治疗有产生较好结局的趋势，并且有146名诊断为pT4N2期的患者治疗效果显著（HR0.55；p=0.01）。
作者的结论是：西妥昔单抗加入FOLFOX4方案不能提高结肠癌患者的无病生存期，未达到主要研究终点，但是对于pT4N2期的患者有一定疗效。高龄的女性患者或者右结肠癌患者加用西妥昔单抗预后较差，并且正在进行MSI分析以探寻这些亚组间不良预后的交互作用。
研究人员付出了近10年的努力进行此项研究。Fortunato Ciardiello博士，在2012 ESMO主席研讨会上讨论了摘要资料，他表示，该试验的失败可能是由于III 期与IV期结肠癌微转移生物学机制不同所造成。另外，现在的核心化疗方案，FOLFOX方案可能不是西妥昔单抗最合适的组合。
这项研究最初展示在西班牙巴塞罗那的ESMO第14届世界胃肠肿瘤代表大会上，相关内容已由本文报道。
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大肠癌“化疗”经过近一个世纪的发展,围绕着“如何提高治疗效果”,即“延长患者生存期,提高患者生活质量”的目标,无论是化疗药物,化疗方案还是化疗方式均取得进展,成为直肠癌治疗策略中一个重要环节.大肠癌的化疗药物主要包括了以下几种：　　1.5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-Fu)　　5-Fu属于抗代谢药,能模拟正常代谢物质,与有关代谢物质发生特异性拮抗作用.85年以前,5-Fu是唯一可用于大肠癌化疗的药物,单一用药有效率平均在15%左右,总生存率中位值为9~11个月.其用药途径有口服给药,单次静脉推注,持续灌注化疗等.注射给药较口服给药临床缓解率提高到30%,总生存率中位值提高到14个月.在FOLPRECHT等的一项应用包含5-Fu的大肠癌化疗回顾项研究中,他们发现老年患者和年轻患者(共3825例)有相同的中位生存期(10.8月和11.3月,P=0.31),对化疗药的反应率在20%以上,而静滴化疗比口服化疗具有更高的反应率,更长的生存期.　　2.甲酰四氢叶酸(folinic acid/leucovorin,LV)　　LV是核酸合成的重要辅酶,是5-Fu的生化调节剂,本身对肿瘤没有作用,与5-Fu合用时,可以促使5-Fu的活性代谢产物5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-F-dUMP)与胸苷酸合成酶(TS)稳定结合,从而提高5-Fu的疗效,使5-Fu的疗效增加1倍.目前应用较多的是甲酰四氢叶酸钙(Calcium Folinate,CF),而有关5-Fu/CF方案优于5-Fu单药的文献报道也很多,两者联合用药也是大肠癌化疗的基础用药.　　3.羟基喜树碱(Hydroxycamptothecin,HCPT)　　羟基喜树碱为细胞周期特异性药物,作用于细胞周期的S期,可选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ(topoismerase-Ⅰ),干扰DNA的复制,导致肿瘤细胞坏死,与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性.研究报道喜树碱类药物对大肠癌的疗效与5-Fu相似,且无交叉耐药性,部分对5-Fu已产生耐药的患者,经喜树碱类药物治疗仍有满意疗效.目前临床上应用较多的是依立替康(Irinotecan),与5-Fu连用,文献报道有效率,肿瘤进展时间,总生存率明显高于无Irinotecan同药化疗组.　　4.铂类抗肿瘤药　　目前临床应用较多的是第三代铂类抗肿瘤药-草酸铂(Oxaliplatin.L-OHP),与其他铂类衍生物一样,亦以DNA为作用靶点,通过产生烷化结合物而作用于DNA,形成链内和链间交联,阻断其复制与转录.在体外及活休内的临床前研究表明,草酸铂对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有显著的抑制作用,与5-Fu有明显的协同作用.　　5.分子靶向治疗药物　　分子靶向治疗具有较好的分子选择性,能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞,减少对正常组织的损伤,实现了传统化疗药物治疗难以实现的临床目标.Cetuximab是抗EGFR人/鼠嵌合IgG(1)单克隆抗体,和EGFR的细胞外配体直接结合,抑制肿廇的生长,并与化疗,放疗有协同作用.单独或与依立替康联用均对依立替康治疗无效的转移性结直肠癌有效近年来,抗血管治疗成为新的抗肿瘤疗法的焦点.而实验证明多数实体肿瘤内有VEGF的异常高表达,是作用最强,特异性最高的促血管生长因子之一.VEGF的过表达的大肠癌患者预后较差.Bevacizumab(Avastin)是第一个被美国FDA批准的血管生成抑制剂,用于一线治疗晚期结直肠癌.Avastin是一种新型的抗血管内皮生长因子的人源化基因工程单克隆抗体,主要通过中和血管内皮生长因子,阻断它和内皮细胞上的受体结合.无论是单独或与其他化疗药物结合Avastin可减少肿瘤血管生成.
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您好，肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第二位。好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处，占60%。发病多在40岁以后&常用的化疗方案有两种，　　1）mFOLFOX6方案；适用于：Ⅲ期结肠癌、IIB期结肠癌(T4N0)　　2）伊立替康亚叶酸钙5-FU&(FOLFIRI)&方案&；适用于1、局部进展期、局部复发或转移性结直肠腺癌，手术或放疗不能治愈者的一线治疗　　放化疗时在杀死癌细胞同时会无选择的杀死正常细胞，使得人体免疫力下降并且出现一系列副作用。作为辅助治疗手段，可以根据自身情况服用人参精华提取物人参皂苷Rh2，一方面减轻放化疗毒副作用给患者带来的伤害，一方面能够增强治疗效果，增加白细胞，防止复发及转移，还能够增加病人食欲、提高生活质量。
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方法二：点击浏览器上的收藏按钮收藏问题。刘杨 （河南省洛阳市第一人民医院肿瘤内科 471000）
【摘要】 目的：临床观察mFOLFOX6方案治疗21例晚期结肠癌的近期疗效、临床获益率和不良反应。方法：采用mFOLFOX6方案（奥沙利铂85mg/m2静滴2小时第1天；亚叶酸钙400mg静滴2小时 第1天；5-FU 400mg/m2静冲第1天；5-FU2.4g/m2持续静滴48小时）每2周给药。3周期化疗后观察客观缓解率、临床临床获益率和不良反应。结果：21例患者总有效率为47.6%。CRI例（4.8%），PR9例（42.9%），SD6例（28.6%），临床获益率为76.2%。主要不良反应是消化道反应，1-2度消化道不良反应13例（61.9%）。Ⅲ-Ⅳ度血液学毒性3例（14.3%）。结论：mFOLFOX6方案治疗晚期结肠癌是安全、有效地。
【关键词】晚期结肠癌 mFOLFOX6 客观疗效
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】（0-00
&&&&&&& 结肠癌是常见恶性肿瘤，在西方国家发病率居第2位，在我国发病率呈逐年升高趋势。随着早期诊断率的提高和抗肿瘤新药及方案的出现，在过去30年其病死率逐渐降低[1]。对于早期患者治疗后仍有50%-60%出现转移。对于手术不能切除的患者采用以5-F U为基础的联合方案治疗，其疗效与初始治疗方案的选择、复发时间等相关。FOLFOX方案用于不可切除晚期结肠癌患者，取得确切疗效[2]，但是不良反应大，且给药方式复杂。目前采用改良的FO L F O X方案治疗[3]。本研究采用mFOLFOX6治疗21例晚期不可切除结肠癌，观察疗效和不良反应。
&&&&&&& 1 资料与方法
&&&&&&& 1.1 临床资料
&&&&&&& 21例晚期结肠癌患者，经过组织病理学确诊，均为结肠腺癌。9例初诊时即为晚期患者，未接受化疗。12例为早期治疗后复发进展患者，既往接受IFL或FOLFIRI等方案化疗。年龄33岁至76岁，中位年龄55岁。均为不可切除晚期患者。均无化疗禁忌症，具有可测量病灶。
&&&&&&& 1.2 治疗方案
&&&&&&& 21例患者接受mFOLFOX6方案化疗3周期。具体方案是：奥沙利铂85mg/m2静滴2小时第1天；CF300mg静滴2小时 第1天；5-FU400mg/m2静冲第1天；5-F U2.4g/m2持续静滴48小时。每2周重复。辅以常规止吐补液治疗。
&&&&&&& 1.3 疗效评价
&&&&&&& 依据WHO实体瘤疗效评定标准，分为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、SD（稳定）和PD（进展）。客观缓解率为CR+PR。不良反应标准依据WHO抗肿瘤药物毒性分级判定。
&&&&&&& 2 结果
&&&&&&& 2.1 疗效
&&&&&&& 2 1 例患者总有效率为4 7 . 6 % 。C R 1 例（ 4 . 8 % ） ， P R 9 例（42.9%），SD6例（28.6%），临床获益率为76.2%。见表1。
&&&&&&& 2.2 初始治疗与复发后二线治疗疗效对比
&&&&&&& 21例患者中初治9例，其中C R1例，P R4例，R R为55.6%。复治组无1例C R，P R5例，R R41.7%。初治组疗效高于复治组，组建无显著差异p&0.05。
&&&&&&& 表1 mFOLFOX6 方案治疗21例晚期结肠癌患者的疗效
&&&&&&& &&&&&&&
&&&&&&& 3 讨论
&&&&&&& 我国结肠癌发病率逐年升高，年递增4.2%。早期患者治疗后50%-60%出现复发和转移。对于晚期不可手术患者采用以化疗为主的综合治疗。化疗采用以5-FU及其衍生物为基础的联合方案如：FO L F OX、FOLFIRI、XELOX等。上述方案在RR、DFS和mOS方面无显著差异，现有治疗着重于降低药物不良反应，改进给药方式[2-3]。mF O L F O X6采用5-F U持续静滴48小时，较之F O L F O X4，在给药方式方面减少5-F U静推次数。在疗效方面，国外研究报道m F O L F O X6的一线治疗疗效为46-56%[4]。本研究采用m F O L F OX6方案治疗21例晚期结肠癌患者，总有效率为47.6%。CR1例（4.8%），PR9例（42.9%），临床获益率为76.2%。主要不良反应为消化道反应和神经毒性，均可耐受。综上所述，mFOLFOX6疗效确切，给药方式便捷，不良反应轻，值得临床推广使用。
[1] Jemal A,Siegel. Cancer statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,-229.
[2] Cheeseman S,Joel S,Chester J,et al.A&modified de Gramont&regimen offluorouracil,alone and with oxaliplatin,for advanced colorectal cancer[J].Brit JCancer,-399.
[3] Welles L,Hochster H,Ramanathan R et al.Preliminary results of a randomizedstudy of safety and tolerability of three oxaliplatin-based regimens as first-linetreatment for advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol,.
[4] 徐瑞华.晚期结直肠癌化疗的研究进展[J].癌症，）：661-666.
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2013版结直肠癌NCCN指南(中文翻译版+合订版)72-11
FOLFOX与输注5-FU/LV；欧洲的MOSAIC试验比较了FOLFOX方案（5；一项Ⅲ期随机临床试验（NSABPC-07）对比了；总之，5-FU/LV的生存获益和安全性，在年轻人；辅助化疗的时机；最近的一项系统回顾和meta分析，荟萃分析了10；超过15000例，重点关注根治术后辅助化疗的时机；醛氢叶酸短缺；目前美国亚叶酸制剂短缺；MS-10；不推荐使用
　FOLFOX与输注5-FU/LV欧洲的MOSAIC试验比较了FOLFOX方案（5-FU灌注/LV/奥沙利铂）与5-FU/LV方案对结肠癌辅助化疗的疗效，共有2246例手术根治的Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌参与试验。尽管初始的临床试验是采用FOLFOX4作为研究方案，但mFOLFOX6已经成为近期及目前NCI（美国国立癌症研究所）所有辅助化疗临床试验的标准对照方案。专家组认为辅助性和姑息性FOLFOX方案的选择应首选mFOLFOX6。MOSAIC试验分别报道了3年98、4年99、6年100,101随访结果。Ⅲ期患者的5年无病生存率（DFS），5-FU/LV组为58.9％，而FOLFOX组为66.4％(P=0.005)。Ⅲ期患者6年总生存率，FOLFOX组明显高于5-FU/LV组（72.9%比68.7%, HR=0.80, 95%CI 0.65-0.97, P=0.023）100。但接受FOLFOX化疗的患者其3度外周感觉神经毒性发生率为12.4％，5-FU/LV组仅为0.2%。安全性的长期随访结果显示神经毒性大多数能逐渐缓解。然而4年后这些患者中仍有15.4％未能完全缓解（多数为1度），表明这种由奥沙利铂诱发的神经毒性在部分患者中可能是无法完全逆转的100。近期一项包括SEER医保数据库和NCCN预后数据库等5个数据库的分析显示Ⅲ期结直肠癌患者应用5-FU/LV加用奥沙利铂有更好的生存获益156。另一项数据分析显示Ⅲ期结肠癌患者对奥沙利铂有良好的耐受性，甚至那些年龄&75岁的老年患者耐受性也较好157。 MOSAIC临床研究显示FOLFOX方案有显著的DFS和OS获益。根据这项结果， FOLFOX方案（推荐mFOLFOX6）成为了Ⅲ期结肠癌患者术后的标准治疗（1级证据）。 FLOX一项Ⅲ期随机临床试验（NSABP C-07）对比了FLOX（5-FU推注/LV/奥沙利铂）与FULV（5-FU推注/LV）在延长结肠癌术后3年DFS的疗效，共有2407例Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者参与试验107。FLOX组和FULV组的4总之，5-FU/LV的生存获益和安全性，在年轻人和老年人是相似的。然而，专家组提醒，对于≥70岁的Ⅱ/Ⅲ期结肠癌老年患者，辅助化疗中加入奥沙利铂的生存获益尚未被证实。辅助化疗的时机最近的一项系统回顾和meta分析，荟萃分析了10项研究，纳入病例超过15000例，重点关注根治术后辅助化疗的时机对疗效的影响151。分析的结果表明辅助化疗每延迟4周，总生存就降低14％，提示一旦患者医学上可行，术后辅助化疗应该今早开始。这些结果与其他类似的研究相一致。然而一些反对者指出这些分析混杂了一些致偏倚因素，比如伴随疾病，这在延迟化疗的患者中发生比率较高152。醛氢叶酸短缺目前美国亚叶酸制剂短缺。在此情况下尚无专门的数据来指导治疗，所有的建议均为经验性。专家组提出几种可能缓解这个问题的方案。其一是使用欧洲常用的左旋亚叶酸。200mg/m2的左旋亚叶酸等效于400mg/m2的普通亚叶酸。其二是降低所有患者的亚叶酸剂量。几项研究表明低剂量亚叶酸与高剂量同样有效。QUASAR试验发现结直肠癌患者R0切除后用推注5-FU联合亚叶酸化疗，亚叶酸剂量175mg与25mg生存率和3年复发率没有差别153。另一项研究发现转移性结直肠癌用推注5-FU联合亚叶酸化疗，亚叶酸剂量500mg/m2与20mg/m2反应率和生存率一致154。同样，Mayo Clinic和NCTTG也认为用推注5-FU联合亚叶酸化疗，尽管两组的5-FU剂量不同，但亚叶酸剂量200mg/m2与20mg/m2的疗效无差异155。最后，如果上述方法均不可行，可考虑不包含亚叶酸的方案。只要患者能耐受，而且不引起2度以上的毒性，5-FU的剂量可考虑适当上调（10%以内）。MS-10不推荐使用的方案针对早期结肠癌辅助化疗的其他方案，已经研究过的还包括以5-FU为基础的方案联合伊立替康。癌症与白血病治疗组B（CALGB）试验89803比较了伊立替康+5-FU/LV（IFL）与5-FU/LV（FL）辅助治疗Ⅲ期结肠癌的疗效160。IFL无论在总生存（P=0.74）还是无病生存（P＝0.84）方面均无提高，而且，IFL还带来了更大的毒性，包括严重的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少伴发热，以及死亡160,161。最近发表的一项Ⅲ期随机临床试验，对比了IFL方案与推注5-FU/LV在Ⅲ期结肠癌辅助化疗的疗效，也观察到类似的结果162。而且，在辅助化疗化疗方面，并无证据表明FOLFIRI（5-FU灌注/LV/伊立替康）优于5-FU/LV163,164。因此，研究数据并不支持在Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌的辅助化疗中使用含有伊立替康的方案。NSABP C-08试验比较了Ⅱ/Ⅲ期患者术后接受6个月的mFOLFOX6或6个月的mFOLFOX6加1年贝伐单抗的效果，结果显示加用贝伐单抗后3年DFS并无显著提高（HR=0.89, 95%CI 0.76-1.04, P=0.15）165。Ⅲ期临床试验AVANT研究方案与之相似，也是评价贝伐单抗在辅助治疗中的效果，同样也表明贝伐单抗对Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者辅助治疗无效，甚至有相反的趋势。目前，尚无证据支持贝伐单抗可用于Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者术后辅助治疗159。NCCTG协作组Ⅲ期试验N0147评价了西妥昔单抗联合FOLFOX在Ⅲ期结肠癌辅助化疗中的作用。对KRAS野生型患者，西妥昔单抗并未带来额外的生存获益，反而增加了3/4级的不良反应165。而亚组分析则提示，对KRAS突变型患者，联合西妥昔单抗治疗者其DFS反而较单纯FOLFOX治疗者更短而且3/4级不良反应增加。因此，在结肠癌辅助化疗中，也不应该使用西妥昔单抗。年DFS分别是73.2％和67.0％，经调整年龄和淋巴结数目后算出HR=0.81（95%CI 0.69-0.94, P=0.005），提示相对风险下降19% 107。最近更新的结果显示FLOX组DFS的优势在7年随访时仍然存在（P=0.。然而比较2组并没有发现OS（HR=0.88, 95%CI 0.76-1.03, P=0.1173）和结肠癌特殊相关死亡率（HR=0.88, 95%CI 0.74-1.05, P=0.1428）的统计学差异。而且，肿瘤复发后奥沙利铂组的生存期明显较短（HR=1.20, 95%CI 1.00-1.43, P=0.。FLOX组的3度神经毒性、腹泻和脱水比FULV组常见126。进行交叉比较研究发现，FLOX方案中发生的3-4度腹泻也较FOLFOX方案明显增加。比如，MOSAIC试验中接受FOLFOX和5-FU灌注/LV的患者，3-4度腹泻的发生率分别是10.8％和6.6％（P&0.001）98，而在NSABP C-07试验中接受FLOX和5-FU推注/LV的患者，3-4度腹泻的发生率则分别是38％和32％（P=0.003）107。卡培他滨与CapeOX卡培他滨单药口服在Ⅲ期结肠癌辅助化疗中的疗效已证明至少与5-FU推注/LV（Mayo方案）相当，不论DFS还是OS（总生存率）均相似，HR分别是0.87（95％CI, 0.75-1.00, P＜0.001和0.84（95％CI, 0.69-1.01,
P=0.07）108。本研究近期报道了其最终结果158。中位随访6.9年后，所有亚组患者包括年龄&70岁的老年患者的DFS和OS均保持了较好的相似度。 卡培他滨联合奥沙利铂（CapeOX）作为Ⅲ期结肠癌的辅助化疗方案也得到了评价，结果表明与5-FU/LV相比，改善了3年DFS（70.9%对66.5%）105,106。在AVANT试验里发现CapeOx与FOLFOX疗效相当，但毒性更大159。基于这些新数据，目前指南把CapeOx列为Ⅲ期结肠癌辅助化疗的1类推荐方案。MS-11瘤数目&3个、转移前的无瘤生存期&12个月，与结直肠癌患者的不良预后相关177,181-185。但是，研究也表明如果选择性地给结直肠癌肝转移患者手术切除肝转移瘤，仍然有获得治愈的可能，因此，对大多数结直肠癌肝转移患者而言，治疗的目标应该是根治170,186。最近已经有报道结直肠癌肝转移切除后的5年无瘤生存率接近20％182,185。因此，结直肠癌肝转移的处理过程中，如何判断转移瘤患者是否适宜手术切除或潜在适宜手术切除以及随后的手术方式选择就显得尤为重要187，将在下面详细阐述（见判定可切除性）。原发瘤未处理的同时性转移病人，如果未发生急性梗阻，姑息性切除的适应证相当少，全身性化疗是首选的初始治疗模式188。转移性结直肠癌患者，支持切除肝外转移瘤的证据非常有限。最近的一项回顾性研究分析了同期完全切除肝转移瘤和肝外转移瘤的疗效，发现5-年生存率低于无肝外转移者，而且最终所有伴有肝外转移者均出现了肿瘤复发189,190。然而，最近一项纳入1629例结直肠癌肝转移的全球分析提示，171例患者（10.4%）同时接受了肝外和肝脏转移瘤切除，其中16％的患者在随访26个月时仍然时无瘤生存191。该结果提示，对经过良好选择的患者（即那些总的转移瘤数目更少的患者），同时切除（肝外和肝脏转移瘤）可能会带来显著的生存获益。近来有资料提示对于肝切除术后仅限于肝脏的复发瘤，二次手术切除仍然可以安全的实施。但是，回顾性分析显示，随后的每次有根治意向的手术，其5年生存率是下降的，而且，手术时存在肝外病灶是预后不良的独立预测因素212。近期一项回顾性研究入组了43例接受反复肝转移瘤切除术的患者，结果显示5年OS与PFS分别为73％与22％193。专家组的共识是肝或肺转移瘤的再次手术切除可以在严格筛选的患者中施行194。辅助放化疗如T4肿瘤浸润周围固定的结构或者肿瘤复发，对这些高度选择的病人应考虑给予放射治疗同期辅助以5-FU为基础的化疗。放射野应包括肿瘤床，可通过术前影像资料和/或术中标记来定位。如果有条件，可以这些病人进行术中照射（IORT）以作为推量放疗167。如果无术中放疗的条件，术后辅助化疗前可考虑对较小范围的局部增加额外的10-20Gy的外照射或近距离放疗。对这些患者也可以考虑术前5-FU同期放化疗来提高手术切除率。无转移的T4肿瘤应常规采用适型放疗；IMRT（调强放疗），通过计算机成像将放射剂量集中在肿瘤部位，潜在减少正常组织的放疗毒性168,仅限用于特别的临床情况，包括经治的复发疾病的二次放疗。转移性肿瘤的治疗原则确诊为结直肠癌的患者大约50%-60％发生转移169-171，而且其中的80%-90％为不可切除肝转移170,172-175。结直肠癌的转移更常见的是在治疗后的随访中出现，肝脏为最常转移的器官176。然而，大约20％～34％的结直肠癌会出现同时性肝转移175,177。有证据表明与异时性肝转移相比，同时性肝转移常意示着病变范围更广和预后更差。在一个回顾性研究中，接受结直肠癌肝转移瘤切除的155例患者中，与异时性肝转移相比，同时性肝转移者具有较多的肝脏部位受累（P=0.008）和更多的双肝叶转移（P=0.016）178。 据估计死于结直肠癌的患者尸体解剖时有超过一半的发现有肝转移，因此，对这类患者的大多数而言，肝转移是主要的致死原因179。结直肠癌致死患者的尸体解剖报告显示大约三分之一患者中肝脏是唯一的转移部位174。而且，很多研究的结果表明结直肠癌肝转移后如果不接受手术治疗，5年生存率相当低170,180。某些临床病理因素，例如肝外转移瘤的存在、转移MS-124.5个月，p=0.03）208。而该疗法对主要研究终点肝转移瘤进展时间影响更甚（2.1对5.5个月，p=0.003）。由于证据有限209及不同中心的治疗模式不同，在高选择性患者采用的动脉介入治疗如放射栓塞治疗仍是3级推荐。
放疗可应用于严格挑选的、肝或肺转移瘤数目局限为几个的病例（3类推荐）或者临床试验。放疗应该使用高度适型的方式且不应替代手术切除。可能的放疗技术包括3D适型放疗、立体定位放疗刀和IMRT（调强放疗），后者通过计算机成像手段将放射集中在肿瘤部位，潜在减少正常组织的放疗毒性168,210-213。肝脏为导向的治疗方式??尽管可切除肝转移瘤的标准治疗方案是手术切除，仍需要选择仅有肝脏转移或以肝转移为主的部分患者接受肝脏为导向的治疗方法加以补充甚至是替代195。但是非根治性的肝脏为导向的治疗方法在结直肠癌肝脏治疗过程中的应用仍倍受争议。肝动脉灌注（HAI）在行肝切除术同时安置一个肝动脉灌注港或可移植泵，以便术后进行肝动脉灌注（HAI）治疗肝转移瘤，这仍不失为一个治疗选择并写入指南（2B类证据）。一项随机临床研究中，肝转移瘤切除后的患者，使用HAI灌注去氧氟尿苷和地塞米松，同时联合静脉5-FU（±LV）全身化疗的患者其2年肝脏无瘤生存率要优于单纯化疗组174,196。该研究效力不足于检验长期生存结果，但在随访的后期发现HAI组有生存更优的趋势（无统计学显著差异）174,197。一些其他试验也显示HAI比全身化疗更能缩小肝转移瘤，延长肝病灶进展时间，但无益于生存期174。然而，近期一项随机临床研究应用HAI灌注荷载伊立替康的药物释放载体珠（DEBIRI），结果显示有OS获益（22 vs 15个月，P＝0.031）198。应用HAI时也同样遇到了类似于如何选择病人进行术前化疗那样的问题186。HAI治疗的局限性包括潜在的胆道毒性174和需要专业技术人员。专家组的建议是HAI应该在这项技术的内、外科处理方面都很有经验的中心进行。肿瘤消融术对于转移瘤可切除者，尽管手术切除是局部治疗的标准，然而，有些病人由于伴发病或者转移瘤的位置而不能切除或者手术切除肿瘤后剩余肝脏不足以维持正常生理功能，这些情况下可以采用消融治疗214。一些回顾性研究比较了射频消融（RFA）和肝脏局段切除术治疗肝转移瘤的疗效215-218，其中大多数研究均显示手术切除无论在局部复发率还是5年生存率方面都优于RFA215,219。肝转移瘤单纯手术切除疗效优于RFA的原因到底是由于患者选择的偏倚还是RFA的技术局限，或者是两个因素的共同作用，216目前尚不清楚。2010年ASCO的一项临床证据综述表明，在结直肠癌肝转移的治疗领域，有关RFA的价值研究还不充分，迄今未有随机对照试验结果报道220。ASCO专家组认为目前该领域亟需进行更多的研究。2012年221Cochrane数据库分析显示出相似结果。近期一项临床研究入组了119例患者，随机分为系统化疗组及系统化222疗＋RFA组，结果显示OS并无差异，但是3年RFA组PFS存在获益（27.6% vs. 10.6%; HR, 0.63; 95% CI，0.42-0.95; P = .025）。对于手术可以完全切除的转移瘤，专家组认为RFA不能替代手术切除。此外，应该明确的是，手术切除或RFA（不论单独使用抑或与手术联合）均只适用于那些通过该种局部治疗能完全处理病灶的患者，而不能达到根肝脏为导向的放疗肝脏为导向的放疗方法包括钇90微球体动脉放射栓塞术199-206以及适型（立体）放疗207。最近的一项前瞻性Ⅲ期随机临床试验发现，44例仅有肝转移的结直肠癌患者在初始治疗失败后接受全身化疗联合放射栓塞，能延长PFS（2.1对MS-13现在还没有对这种方法进行独立因素分析。事实上，小鼠试验显示高温可能与治疗无关234。一项回顾性研究显示高温也不会影响预后225。此外，高温治疗也会显著的增加并发症和病死率。2006年的一项纳入2个临床研究的荟萃分析和12个其他研究显示并发症的发生率为23％－44％，死亡率为0％－12％228。然而这些风险随着时间的推移有所下降（有经验的治疗中心的死亡率为1％－5％231）。因此，目前专家组认为细胞减灭术/ HIPEC尚处于研究阶段，仅限于临床试验应用。同时专家组也意识到应该开展进一步的随机对照临床研究来评估这种方法的利弊。治目的（完全切除/消融存在病灶）的“减瘤措施”，无论手术切除还是RFA或者两者联合，专家组均不推荐。肿瘤腹膜播散??大约有17％的转移性结直肠癌有腹膜播散，2％的患者腹膜播散是唯一的转移方式。对大多数腹腔/腹膜播散的患者其治疗目标是姑息性的，比如全身化疗，姑息手术或必要时行支架扩张，而不是治愈。相比于没有腹膜播散的患者，存在腹膜播散者往往预后较差223。如果没有腹腔外转移，外科医生会采用细胞减灭术 (即腹膜剥离手术)和腹腔热灌注化疗 (HIPEC)来治疗腹膜播散224 C 228。目前仅有一项关于此方法的随机对照研究。Verwaal 等229入组了105例患者，随机接受标准治疗(5-FU/ LV±姑息手术)或激进的细胞减灭术＋HIPEC（丝裂霉素C）；47例手术患者有33例术后接受5-FU/ LV化疗。标准治疗组和HIPEC组的OS分别为12.6个月和22.3个月 (P = .032)。然而HIPEC组的治疗相关并发症高，死亡率高达8％，多数是肠破裂导致。并且随访结果显示HIPEC组也无长期生存获益230。特别指出的是，这些患者也没有用奥沙利铂、伊立替康或是分子靶向药。一些专家指出如果应用这些药物两组的生存差异会更小（对照组会有较好的预后）231。一些报道针对Verwaal临床研究的结果进行了批评231。其中重要的一点是此研究入组了阑尾源性的腹膜播散癌，而这类患者应用细胞减灭术/ HIPEC会有更好的获益224,227,232。一项回顾性多中心队列研究报道结直肠来源的腹膜播散癌和阑尾来源的腹膜播散癌的OS分别是30和77个月227。而在文章发表时，阑尾黏液腺癌引起的腹膜假性粘液瘤尚未达到中位OS。近期一项回顾性研究入组了阑尾黏液腺癌引起的假性腹膜播散的患者应用细胞减灭术/ HIPEC，结果显示10年和15年的生存率分别是63％和59％，表明该治疗方法可给这群患者带来生存获益233。判定可切除性??专家组一致的共识是，潜在可切除的转移性结直肠癌患者，一旦确诊即应接受多学科团队会诊，包括肿瘤外科（即，应该有一位肝脏外科医生参与肝转移瘤患者的讨论），来评估切除的可能性。判定肝转移瘤是否适合手术切除的标准在于保留足够正常肝储备功能的基础上是否能获得阴性的手术切缘235-238。值得注意的是肿瘤大小极少成为手术切除的禁忌症。可切除性与一些侧重姑息性评价的终点有着显著的区别，因为可切除性终点关注的是肿瘤通过手术获得治愈的潜在可能性239；只有当手术能完全切除所有已知病灶时才能考虑手术，因为已经有证据表明肝转移瘤的部分切除或减瘤手术对生存没有好处171,235。可切除性的转化??转移性结直肠癌确诊时大多数属于不可切除。然而，对那些转移瘤仅局限于肝脏的患者，而且是因为累及重要结构而不可切除者，越来越多医生使用术前化疗来缩小转移瘤体积以便将其转化为可切除。而当肝脏或肺转移瘤数目太多时，单纯依赖良好的化疗疗效是不太可能让这类患者获得R0切除的，因为要单靠化疗完全根除一个转移瘤播散结节的几率是很低的，因此，该类转移瘤不可切除的患者应该被视为不适合接受转化性化疗。MS-14包含各类专业文献、文学作品欣赏、中学教育、外语学习资料、专业论文、各类资格考试、行业资料、生活休闲娱乐、应用写作文书、高等教育、2013版结直肠癌NCCN指南(中文翻译版+合订版)72等内容。　
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