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痛风合剂对实验动物高尿酸血症及痛风性关节炎的作用机理探讨
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妊娠期高血压疾病与游离脂肪酸、血栓调节蛋白
目的：妊娠期高血压疾病是常见的妊娠期并发症，多发生于妊娠20
周以后，以高血压、蛋白尿为主要特征，发病率高，对妊娠妇女、胎儿及
新生儿危害极大，是导致孕产妇和围生儿死亡率增加的主要原因之一【1，2J；
因此其病因及发病机制一直是产科的研究热点。近年来，其病因学研究取
得了新的进展，提出了内皮细胞激活和损伤学说、免疫失衡学说、血小板
及中性粒细胞激活学说等【3】。目前，人们开始对游离脂肪酸在妊娠期高血
压疾病中的作用引起了普遍的重视。生理状态下，游离脂肪酸 FFA 是
人体重要的能源物质之一，同时它又具有高度的细胞毒性，可通过脂质过
氧化加重氧化应激、刺激产生炎性细胞因子及促进细胞凋亡，并且可以使
血管内皮源性一氧化氮生成减少，降低了一氧化氮对内皮细胞的保护作
用，进而促进了血管内皮细胞的损伤。而血栓调节蛋白 TM 是存在
于血管内皮细胞表面的一种跨膜糖蛋白，当内皮细胞受损时，TM释
放入血，血浆中TM水平升高。假设妊娠期高血压疾病是一种源于广泛
的血管内皮功能障碍或者内皮损坏的疾病，本研究意在探讨妊娠期高血压
疾病与血清游离脂肪酸及血栓调节蛋白水平之间的关系以及游离脂肪酸
与血栓调节蛋白之间的相关性，是否血清游离脂肪酸及血栓调节蛋白水平
可以作为协助诊断妊娠期高血压疾病的指标，是否能作为判断妊娠期高血
压疾病严重程度的的替代标记。
的孕妇共59人；有以下情况者剔除：近两周使用过
正在加载中，请稍后...痛风和高尿酸血症
痛风和高尿酸血症病因
遗传因素（45%）：
从古代即已发现痛风有家族性发病倾向，原发性痛风患者中，10%～25%有痛风的阳性家族史，从痛风病人近亲中发现15%～25%有高尿酸血症，因此认为原发性痛风是染色体显性遗传，但外显性不完全，高尿酸血症的遗传情况变异极大，可能为多基因性，很多因素均可影响痛风遗传的表现形式，如年龄，性别，饮食及肾功能等，现已确定有两种先天性嘌呤代谢异常症是性连锁的遗传，即次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPP synthetase)活性过高型，女性为携带者，男性发病，在继发性痛风中，肝糖贮积病Ⅰ型(von Gierke病)是染色体隐性遗传，总之，尚须找到各型痛风更为特异性的表现型后，才能明确遗传模式。
相关疾病因素（20%）：
痛风常伴有病，高三酰甘油血症，，及2型(NIDDM)，在老年痛风患者死亡原因中，心血管因素超过肾功能不全，但痛风与心血管疾病之间并无直接因果关系，只是二者均与肥胖，饮食因素有关，限制饮食或降低体重均可改善病情，其他伴有痛风的疾病，如骨髓增生性疾病和溶血性，慢性肾病，肾性，，，类，甲状旁腺功能亢进，Down症候群及等，是由于核酸加速分解导致尿酸过多和(或)因肾脏排泄尿酸减少所致。
内分泌因素（15%）：&
研究发现，正常人体内尿酸池的尿酸，平均为1200mg，每天产生750mg，约2/3经肾脏清除，1/3由肠道排出体外，尿酸大部分是以游离尿酸钠盐形式由肾脏排出的，少部分尿酸可被破坏，主要是分泌人肠道的尿酸被细菌分解为尿囊素(allantoin)和二氧化碳，在痛风患者并未发现尿酸分解减低，实际上，在高尿酸血症时，特别是发生肾功能衰竭后，进入肠腔分解的尿酸只会增加，成为重要的二线防御，因此，嘌呤合成代谢增高和(或)尿酸排泄减少是痛风患者血清尿酸值增高的重要机制。
进食嘌呤饮食5天后，发现90%痛风患者属于尿酸排除不良型，但其肾功能仍正常，主要是肾脏排除尿酸的阀值较正常人高，病人的血尿酸值超过正常人1～2mg/dl才开始有相当的尿酸排泄，该缺陷在尿酸量正常者中尤为明显，肾脏排泄尿酸有赖于肾小球滤过，近端肾小管再吸收(98%～100%)，分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)，Henle上升支及集合管，也可回吸收少量尿酸，最终排泄量占滤过的6%～12%(图3)，药物引发的高尿酸血症如利尿剂，小剂量阿司匹林，抗结核药物或器官移植后的抗排斥药，环孢素A均和分泌作用的抑制有关，病人多饮水，保持尿量及碱化尿液pH值，对降低尿酸防止肾结石形成及尿酸钠肾病有重要意义。
发病机制：
1.发病机制
拥有尿酸(氧化)酶(uricase)的物种，能将尿酸转化为溶解性较高，更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而无痛风存在，人(Homo sapient)和几种类人动物(hominoid species)是在进化过程中发生尿酸氧化酶基因突变性灭活的，从这点来说，人类的高尿酸血症是尿酸分解代谢的先天性缺陷造成的，溶解状态的尿酸，作为活性氧包括由氧和超氧化氮衍生的过氧亚硝酸盐的清除剂(scavenger)，可能是于人有利的，高尿酸血症血清中尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡，人体内尿酸有两个来源，一是从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的，属外源性，约占体内尿酸的20%;二是从体内氨基酸，磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的，属内源性，约占体内总尿酸的80%，对高尿酸血症的发生，显然内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要，核素示踪研究，正常人体内尿酸池的尿酸平均为1200mg，每天产生约750mg，排出500～1000mg，约2/3经尿排泄，另1/3由肠道排出，或在肠道内被细菌尿酸氧化酶分解，正常人体内血清尿酸浓度在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为339&mol/L(5.7mg/dl)，女性平均值为256&mol/L(4.3mg/dl)，血尿酸水平的高低受种族，饮食习惯，年龄以及体表面积等多种因素的影响，一般而言，尿酸随年龄的增加而增高，尤以女性期后更为明显，男性常较女性为高，但女性绝经期后血尿酸水平可与男性者接近，临床上常以超过上述平均值或高于同性别正常人均值两个标准差(SD)以上为高尿酸血症，由于痛风是由尿酸晶体而非溶解状态尿酸引起的，因此&高尿酸血症&是由尿酸在体液中的溶解度而非尿酸水平的统计学分布决定的，单位时间内尿酸生成量超过处理即保持溶解的能力，就有尿酸单钠晶体在细胞外沉积下来，外周关节的温度(膝关节约32℃，踝关节约29℃)，也使尿酸溶解度大为减低，如再触发炎症反应，即可发生痛风。
(1)对导致过量嘌呤生物合成的机制，可能有分子缺陷;如嘌呤代谢酶的数量增多或活性过高;酶活性降低或缺乏。
①酶的数量增多或活性过高：
A.磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶(PRPPT)数量增多和活性增高：此酶是限速反应酶，能催化形成1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)反应，PRPPAT增多，PRA生成也增多，使次黄嘌呤核苷酸合成增多，以致尿酸生成增多，腺苷酸或鸟苷酸减少时，对此酶的抑制减低，尿酸生成增多。
B.PRPP合成酶活性增高：此酶能促进核酸和嘌呤碱的合成，使尿酸生成增多。
C.黄嘌呤氧化酶(XO)活性增高：此酶可加速次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而加速黄嘌呤生成尿酸，XO活性增高，系由于继发性肝脏内酶诱导作用所致，并非先天缺陷。
D.谷胱甘肽还原酶过多：此酶过多可催化还原型磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(IVADPH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)，变成烟酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸(NADP)和还原型谷胱甘肽(GSH)，NADP为磷酸戊糖环路的辅酶，过多时可促进磷酸戊糖环路，从而使5-磷酸核糖合成增多，由此导致磷酸核糖焦磷酸(PRPP)增多，尿酸产生增多。
②酶活性降低或缺乏：
A.次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺乏：此酶能促使次黄嘌呤转换成次黄嘌呤核苷酸，鸟嘌呤转换成鸟苷酸，当HGPRT缺乏时，PRPP消耗减少，PRPP积累，因而使尿酸生成增多。
B.葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：可引起Ⅰ型，6-磷酸葡萄糖不能变为葡萄糖，代谢转向磷酸葡萄糖酸，部分再转变为5-磷酸核糖。
C.谷氨酰胺酶缺乏：该酶缺乏，使谷氨酰胺分解减少，谷氨酰胺贮积，合成嘌呤碱的基质增多。
D.谷氨酸脱氢酶活性低下：可使谷氨酸脱氢生成&-酮戊二酸减少，而转向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。
高尿酸血症的主要原因是尿酸产生过多，占70%～80%，尿酸排泄过低者只占25%，大多数原发性高尿酸血症病人，24h尿尿酸排泄量在正常范围内，20%～25%的病人排出增多，尿中尿酸排泄增多的病人，其嘌呤合成异常增多;而尿中尿酸排泄量正常的病人，也有2/3病人嘌呤产生过多，肾脏排泄尿酸有赖于肾小球滤过，近端肾小管重吸收(98%～100%)，分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)，当肾小球滤过减少，或肾小管对尿酸盐的再吸收增加，或肾小管排泄尿酸盐减少时，均可导致高尿酸血症。
(2)尿酸的生成和清除机制：可与血浆中尿酸钠沟通的全身总尿酸库，是由尿酸生成和处置速率决定的，痛风病时扩大(表3A B)，黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)作用于底物嘌呤碱基次黄嘌呤(hypoxanthine)和黄嘌呤(xanthine)，产生尿酸，膳食中嘌呤通过肠上皮中分解酶(包括黄嘌呤氧化酶)，大多降解为尿酸，限制嘌呤摄入，可使血清尿酸水平稍降(0.6～1.8 mg/dl)，但吸收差异在高尿酸血症的发生上，未见有何影响，大多数尿酸都是肝黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤及黄嘌呤产生的，它们来自衰老细胞的核酸和细胞嘌呤核苷酸代谢更新，后者的生物合成途径有二，即&补救&性(&再利用&)和&新合成&。
多数尿酸皆由肾清除，约1/3在肠内被细菌降解，肾功能障碍时，细菌对尿酸的降解明显增加，促使尿中尿酸排出增多的促排尿酸药(uricosuric agents)是阻断尿酸的回收，而其他药物和弱有机酸，则是抑制肾脏对尿酸的分泌，而使血清尿酸水平增高，禁食，酒精代谢，酮酸中毒时的高尿酸血症，即由于后面这种机制。
细胞内嘌呤代谢和&代谢性&高尿酸血症发生途径，&新合成&途径时，次黄苷酸(肌苷酸)(IMP)的嘌呤环(次黄嘌呤)是由磷酸核糖焦磷酸(PPRP)衍生的核糖-5-磷酸主链上前体组建的，此通路在IMP处分开，产生腺苷酸(腺苷-磷酸)(AMP)和鸟苷酸(鸟苷-磷酸)(GMP)及其衍生物，&补救&途径时，预成嘌呤基次黄嘌呤，鸟嘌呤和腺嘌呤(来自IMP，GMP和AMP)在次黄嘌呤转磷酸核糖基酶(HPRT，)和腺嘌呤转磷酸核糖基酶(APRT)作用下，与PP-核糖-P直接缩合，再生成这些核糖核苷酸，由核苷酸更新形成的次黄嘌呤，有些进入肝脏，而由黄嘌呤氧化酶(XO)分解为尿酸，其余皆由HPRT处理。
补救途径(就能量需要而言更为经济)能减低更新合成活动，因为(1)HPRT和APRr对PP-核糖-P的亲和性比酰胺核糖基转移酶(酰胺PRT)高。
HPRT缺乏必然造成一切次黄嘌呤和鸟嘌呤作为尿酸的丧失，同时由于抑制性核苷酸形成减少和可用于酰胺PRT反应的PP-核糖-P浓度的增加，也使新合成途径出现代偿性增加，遗传性PP-核糖-P合酶&作用亢进&变异型个体，PP-核糖-P形成增多，刺激酰胺PRT，而使嘌呤新合成大为增多。
核苷酸分解增多可因XO底物生成增多和酰胺PRT释出抑制而使血中尿酸水平增高，葡萄糖-6-磷酸酶缺乏(Ⅰ型糖原病)时的高尿酸血症和痛风，即与此机制相关：葡萄糖-6-磷酸是在消耗肝腺三磷(ATP)的代价下聚集的，AMP则降解为尿酸，可使核苷酸分解的情况如缺氧，某些糖类的代谢，正常人剧烈运动和代谢性肌病患者中度运动时，血中尿酸可能迅速增高。(5NT=5-核苷酸酶;PNP=嘌呤核苷酸磷酸化酶;ADA=腺苷脱氨酶;AK=腺苷激酶)
(3)高尿酸血症的发生机制：有证据显示约10%痛风病人尿酸生成过多，即尿中尿酸排出量超逾正常值+2SD(即限制嘌呤膳食时&600mg，正常膳食时&800mg)，生成最多的是两种罕见的嘌呤核苷酸合成调节的遗传性缺陷时，即补救酶次黄嘌呤-鸟氨酸转磷酸核糖基酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase)缺乏和磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase)活力亢进。
尿酸即三氧嘌呤，是机体嘌呤代谢的产物，正常情况下，尿酸在血液中大部分以尿酸钠形式存在，37℃，pH 7.4时尿酸处于深解状态，游离于血液中，尿酸主要由肾脏排泄，机体通过动态平衡使血尿酸量维持在一定范围内，男性不超过417&mol/L(7mg/dl)，女性不超过357&mol/L(6mg/dl)。
原发性痛风绝大多数发病原因不明，约90%发病的直接机制与肾脏排泄量下降有关，极少数在儿童及青春期出现的痛风与遗传有关，有明确发病因素者称为继发性痛风，如Lesch-Nyhan综合征及von Gieke病，遗传因素和环境因素相互作用决定着高尿酸血症的形成，20%痛风病人的一级亲属中有高尿酸血症。
大多数特发性痛风病人肾功能都是正常的，但因对滤出的尿酸排出减少导致血中尿酸水平增高(高尿酸血症)，何以如此，尚未发现特异性肾脏改变可资解释，发生肾功能障碍时，尿酸排出随之减少，但在慢性肾衰竭者中，痛风实甚罕见，曾报道过几个家族，早发性高尿酸血症，痛风和进行性肾衰竭(有时伴有高血压)是相互关联的(表1)，慢性铅，酗酒，利尿剂和其他某些药物，可因肾的机制引起高尿酸血症和痛风，心，病人可因应用环孢素而发生严重高尿酸血症，并迅速出现痛风。
高尿酸血症和特发性痛风与肥胖及高三酰甘油血症有关，有些痛风病人可因减肥，戒酒而使高三酰甘油，高尿酸血症，尿酸生成过多和肾脏清除障碍等改变消除。
①急性痛风发作机制：中性粒细胞是痛风时急性炎症的必有介质，中性粒细胞吞噬尿酸单钠晶体后，释出白三烯(1eukotrienes)，白介素-1和糖蛋白&晶体趋化因子&(&crystal chemotactic factor&)，而使中性粒细胞向受累关节的浸润更为加剧，活化的中性粒细胞还能产生超氧物(superoxide)，并因溶酶体膜破裂和细胞溶解而释出溶酶体酶，补体肽和激肽由前体裂解，引起疼痛，血管扩张和通透性(permeability)增加，释出的溶酶体，胞质酶向关节间充质细胞产生的胶原酶(collagenase)和前列腺素(prostaglandin)一样，造成关节慢性破坏和组织坏死。
A.痛风病人的无症状关节炎：细胞外常有尿酸晶体发现，发作和终止可能是血浆蛋白造成的，它们选择性吸附于晶体，即可影响其与中性粒细胞的相互作用，发作早期，以尿酸单钠晶体为抗原产生的IgG抗体，即可起成核剂作用，促使尿酸单钠晶体化，并使中性粒细胞对这些晶体的吞噬增加，从而促使溶酶体酶的释出，发作晚期，含载脂蛋白B(apoprotein B)的脂蛋白从血浆进入发炎的关节，包被尿酸单钠晶体;此作用对吞噬作用，中性粒细胞氧化代谢，超氧物生成和细胞溶解等皆有抑制作用，蛋白调节剂质和量上的差异，可以解释痛风和非痛风时尿酸结晶炎症反应的不同。
B.急性痛风性关节炎：尿酸钠盐在关节及关节周围组织形成微晶体沉淀，引起非特异性关节炎症是个复杂过程，可能是多种因素综合作用的结果，尿酸盐的溶解度在正常生理情况下即pH7.0，温度37℃时为381&mol/L(6.4mg/dl)，超过此浓度即达超饱和状态，因关节软骨，滑膜内及关节周围组织血管较少，基质中含黏多糖酸及结缔组织较丰富，当体液中尿酸盐达超饱和状态时，在某些诱发条件下，如损伤，局部温度降低，局部pH值降低，或全身疲劳，酗酒，或因血浆&1，&2球蛋白减少而尿酸盐与其结合减少时，尿酸盐易结晶析出，尿酸盐结晶可趋化白细胞，白细胞和关节囊内滑膜细胞吞噬尿酸盐后，在数分钟内可释放白三烯B4(LTB4)和糖蛋白化学趋化因子，尿酸盐结晶与白细胞或其他吞噬细胞的作用可由黏附在结晶体表面的蛋白来调节，结晶体表面的IgG能增强白细胞的吞噬作用，而一些特异蛋白如LDL可抑制这种作用，上述现象可解释痛风患者对尿酸盐结晶导致炎症反应的不一致性，体外试验表明单核细胞受尿酸盐结晶刺激后可释放白细胞介素-1(IL-1)，IL-1能引发痛风并使炎症加剧，有报道其他细胞因子如IL-8，TNF及补体系统等亦参与了上述炎症反应，但并非上述每一个因素均为必需因素，尿酸盐结晶被细胞吞噬后，白细胞迅速脱颗粒，分解，使溶酶体膜破坏，释放水解酶，引起白细胞坏死，释放激肽等多种炎症因子，导致急性炎症发作和加剧，细胞器的磷脂膜如含胆固醇和睾酮，则对尿酸盐导致的胞质溶解反应敏感，如含&-雌二醇，则抑制上述反应，故痛风好发于男性及绝经期后妇女，尤其是下肢关节：趾关节承受压力最大，容易损伤，且局部温度低，故为痛风的好发部位，急性痛风性关节炎具有自限性，可能与下列因素有关：a.炎症发作时局部温度增加，尿酸溶解增加，新形成的晶体减少，b.增加局部血流量，尿酸盐被吸收入血循环，c.被吞噬的尿酸盐可被白细胞的髓质过氧化酶所破坏，减少白细胞破裂时所释放的尿酸盐数量，d.炎症的应激，兴奋肾上腺皮质，激素分泌增多，抑制炎症过程，血尿酸值迅速波动可引起急性痛风性关节炎发作，如果血尿酸的突然降低，可使关节内痛风石溶解，释放出不溶性针状结晶，这可解释痛风患者在应用排尿酸药物及抑制尿酸生成药物时为什么急性痛风性关节炎发作。
②痛风石发生机制：痛风石(tophus)是尿酸单钠针形细微晶体的沉积，周围为慢性单核细胞反应和上皮细胞，巨细胞的，可能是多核心的，痛风石常见于关节和其他软骨，滑膜，腱鞘，黏液囊和其他关节周围结构，骨骺，皮下组织及肾间质等处。
与急性痛风发作相比，痛风石引起的炎症反应是微不足道的，一般都是在静寂与无感觉中发生，有些痛风病人的痛风石是由放射线检查在骨和关节软骨上发现的，皮下组织中可能无此物，痛风石在关节中逐渐增大，引起软骨和软骨下骨变性，滑膜和骨的边缘增生，有时发生纤维性或骨性关节强硬，放射线像上常见的骨穿凿样损害(punchedout lesions)系骨髓痛风石所致，能通过软骨缺陷而与关节表面尿酸盐痂相通，椎体的尿酸盐沉积可达椎间盘附近的髓腔。
③痛风的肾脏病变：痛风患者90%有肾脏损害，主要有3种变化：
A.痛风性肾病：其特征性组织学表现为肾髓质或乳头处有尿酸盐结晶，其周围有圆形细胞和巨噬细胞反应，并常伴有急性或慢性间质性炎症改变，纤维化，肾小管萎缩，肾小球硬化和肾小动脉硬化，最早期改变是Henle襻部分的炎症和肾小管损害，以后呈轻度缓慢进行性病变，常因掺杂高血压，肾动脉硬化，尿路结石及感染，铅中毒等因素，而使病变变得复杂。
B.尿酸性肾结石：尿酸排出量正常的痛风病人，有20%可出现尿酸性结石，而尿酸排出量增高病人出现尿酸结石者可高达40%，89%为纯尿酸(非尿酸盐)结石，其余尚含有草酸钙，磷酸钙和碳酸钙结石，结石的发生率随血尿酸浓度的增高，尿尿酸排出量的增多而增多，pH值下降使尿酸盐转变成游离的尿酸，导致尿酸盐的溶解度下降，使尿酸结石易于形成，在尿pH 5.0时，85%尿酸为非离子状态，每100ml尿中仅溶解15ml尿酸，碱化尿液至pH 7.0时，尿酸溶解度可增加10倍，当pH为8.0时，可增加100倍。
C.急性尿酸性肾病：由于尿酸结晶在肾集合管，肾盂肾盏及输尿管内沉积，可使尿流阻塞发生少尿及，常见于骨髓增生性疾病化疗或放疗时尿酸盐的大量产生的患者。
痛风病人尸检时常发现肾髓质和锥体有尿酸单钠晶体沉积，周围为单核和巨核细胞反应，即&尿酸盐肾病(&urate nephropathy&)，尿酸(不是尿酸盐)晶体还可沉积在远端肾小管和集合管中，致使近端肾小管扩张和萎缩，肾病虽常见于痛风，但一般都很轻，进展亦慢，间质性肾病可能由于尿酸盐沉积，但无尿酸盐时亦可见到，其他可有高血压，继发性肾钙质沉着，尿酸结石病，感染，衰老和铅中毒等。
④尿酸性肾石病：10%～25%痛风病人患有肾结石，这比一般人口中的发生率高出约200倍，每天尿酸排出量&700mg时，结石发生率&20%;排出量达1100mg时，结石率约50%，结石发生率也与高尿酸血症有关，血清尿酸水平&12mg/dL时，结石率可达50%，80%以上结石都是尿酸(而非尿酸钠)结石，其余是尿酸与草酸钙混合结石或为单纯草酸钙。
⑤磷酸盐结石：有痛风和非痛风性尿酸结石形成的病人，尿液PH持续减低，从而有利于尿酸结石的发生;此中原委仍未详，在pH 5和37℃情况下，游离尿酸的溶解度只有15mg/dL，因此在通常尿量情况下，排出平均负荷的尿酸亦须形成过饱和尿液，pH 7时溶解度即可增长10倍以上，pH 8时可增达100倍以上。
(4)中医病因病机：中医认为，形成原发性痛风的主要原因在于先天性脾肾功能失调，脾之运化功能减低，则痰浊内生;肾司大小便的功能失调，则湿浊排泄缓慢量少，以致痰浊内聚，此时感受风寒湿热之邪，劳倦过度，七情所伤，或酗酒食伤，或关节外伤等，则加重并促使痰浊关节，肌肉，骨骼，气血运行不畅而形成痹痛，亦即痛风性关节炎，故此，痛风的病因，可分为内因，外因和诱因3个方面。
①内因：主要是先天禀赋不足和正气亏虚，禀赋不足，肝肾亏损，精血不足则筋骨经脉失养，或肾司大小便功能失调，湿浊内聚，流注关节，肌肉，闭阻经脉，均可形成痹痛;禀赋不足，阴阳失衡则累及其他脏腑，主要累及于脾，使之运化失调，尤其对厚味，酒食运化不及，致痰浊内生，凝滞于关节，或化源不足，气血无以充养关节经脉，亦可导致痹病，正气亏虚，可为素体虚弱，亦可由其他疾病内耗，产后气血不足，或劳倦，饮食，情志所伤，或过服某些化学药品内伤元气所致，正气亏虚，一则筋骨经脉失养，二则无力抵御外邪，以上内因，再遇外因和诱因相加，则经脉闭阻，气血运行不畅而发为本病。
②外因：主要是感受风，寒，湿，热之邪，由于居处潮湿，劳作环境湿冷，或水中作业，或冒雨涉水，或阴雨，天气缠绵，或汗出当风，汗出后入水中等原因，在正气不足，卫外不固之时，风寒湿邪，或风湿之邪，或寒湿之邪，或邪，或湿热之邪，即可入侵人体经脉，留着于肢体，筋骨，关节之间，闭阻不通，发为本病，由于感邪不同，或邪气偏胜而形成不同的，相应的，此外，风寒湿邪所致的痹证久痹不愈，郁久化热，亦可转化为风湿或湿热痹证。
③诱因：主要是在正虚邪侵，或邪滞经脉之时，复加过度劳累，七情所伤，内耗正气;或饮食不节，酗酒厚味，损伤脾胃，内生痰浊愈甚;或复感外伤，或手术，或关节损伤等，均可加重经阻，气血运行不畅而诱发本病。
本病的病机主要是先天不足，正气亏虚，经脉失养;或湿浊排泄缓少，留滞经脉;或脾运失司，痰浊凝滞关节;或感受外邪，邪痹经脉，气血运行不畅，均致关节，筋骨，肌肉疼痛，，红热，麻木，重着，屈伸不利而形成本病，久病不愈则血脉瘀阻，津液凝聚，痰浊瘀血闭阻经络而关节肿大，畸形，僵硬，关节周围瘀斑，结节，并且内损脏腑，可并发有关脏腑病证，则病情复杂而严重。
其病位初期表现在肢体，关节及经脉，继则侵蚀筋骨，内损脏腑，其实，本病在出现症状之前，即有先天肝肾不足和脾运失司，不可忽略。
本病的性质是本虚标实，以肝肾亏虚，脾运失调为本，后及他脏;以风寒湿热，痰浊，瘀血闭阻经脉为标。
痛风的特征性病理改变是痛风石，它是尿酸盐针状结晶沉积，并产生慢性异物反应，周围被上皮细胞，巨噬细胞所包围形成的异物结节，尿酸盐结晶为水溶性，当组织用非水溶性固定剂如乙醇固定后，在偏光显微镜下可见到结晶呈针形，有双折光现象，痛风石常见于关节软骨，滑膜，腱鞘，关节周围组织，皮下组织，骨骺及肾间质部位，关节软骨是尿酸盐最常见的沉积部位，有时是惟一的沉积处，关节软骨退行性变，滑膜增生，关节翳，软骨下骨破坏，骨缘增生，可出现纤维性或骨关节强直，少数Lesch-Nyhan综合征病人，尸检时可见有脑组织脱髓鞘性改变，大脑和小脑白质出现多发性小梗死，蒲肯野细胞脱颗粒，神经细胞坏死，皮质变薄和神经节增生。
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糖尿病酮症酸中毒合并高脂血症、急性胰腺炎8例临床分析
09:18:51 作者：华夏医界网 来源： 浏览次数：0
【摘要】　　目的：了解糖尿病酮症酸中毒（DKA）合并高脂血症（HL）、急性胰腺炎（AP）的特点，以提高诊治水平。方法：分析我院诊治的8例DKA合并HL、AP的临床资料，总结其特点。结果：除DKA临床特点外，均为中青年，均腹痛，入院均有HL。其中甘油三脂（TG）≥11.3 mmol/L7例（6.54～29 mmol/L），未服降脂药，治疗后TG均下降，入院时血淀粉酶超正常值3倍2例，入院后3例，尿Ams则分别为2例和4例，3例血和尿Ams一直正常，5例B超正常，8例胰腺CT均有AP改变，治疗以禁食、纠正DKA为基础结合胃肠减压、质子泵抑制剂、6例生长抑素持续静滴。结论：高脂血症可能是DKA并发AP的原因之一。腹痛者,需警惕DKA、AP并存，应常规及动态测定血、尿Ams、TG。TG≥11.3 mmol/L者，即使血、尿Ams正常，B超阴性，仍需胰腺CT检查。DKA伴AP时，除诊治DKA外，还应积极治疗AP，早期用生长抑素能缩短治愈时间。胰岛素泵（CSII）治疗DKA者血糖达标、尿酮转阴时间明显缩短。 【关键词】糖尿病酮症酸中毒;高脂血症;甘油三酯；急性胰腺炎［ABSTRACT］ Objective: To understand the character of diabetic ketoacidosis
compliacted with hyperlipidemia
or acute pancreatitis .Methods: Clinic data of 8 DKA cases with complication of HL or AP were analyzed and were clinic characters summerized .Results: Besides clinic features of DKA, all cases were young or middle aged patients with abdominal pain and HL. 7 cases had three acids glyceride
≥11.3 mmol/L without using lipidlowering agent, and the TG level decreased after treatment . The blood amylase
level and urine Ams of 2 cases were 3 times of normal level at admission,in blood Ams 3 cases'and inurine Ams 4 cases' were abnormal after admission. 3 cases had normal level of both blood Ams and urine Ams, and 5 cases had normal B utrasound imaging. Pancrea CT of 8 cases showed variation indicating AP. These 8 cases were treated with fasting, correcting DKA therapy, gastrointestinal decompression and proton pump inhibitor, 6 of whom had continuous intravenous drip with somatostatin.Conclusion: HP maybe one cause for DKA complicated with AP. For patients with abdominal pain, conventional dynamic test of blood Ams, urine Ams and TG should be employed to determine the complication occurrence of DKA and AP. Pancrea CT is necessary for patients with TG level of more than11.3mmol/L even if they had normal blood Ams, urine Ams and negative B ultrasound imaging. For patients with DKA and AP, treatment of AP should be applied besides therapy for DKA.Application of somatostatin can shorten the treatment time, and insulin pump
can promote the blood sugar to be normal and urine ketone to be negative.［KEY WORDS］ D H T Acute pancreatitis糖尿病酮症酸中毒（DKA）和急性胰腺炎（AP）均为内科急症，当DKA以消化道症状为突出表现时，两者极易混肴，DKA基础上并发AP时，临床表现重叠，使病情更凶险，尤其TG ≥11.3 mmol/L时，可发生高脂血症（HL）性AP［1］，极易漏诊、误诊。现分析我院8例DKA合并HL、AP的资料，以提高临床医师诊治水平。　　1资料与方法　　1.1一般资料研究对象为2001年1月～2009年8月我院收住的8例DKA合并HL、AP患者，男性6例，女性2例，年龄20～42岁，平均（36.1±3.6）岁，体重指数25～29 kg/m2，平均（27.2±2.9)kg/m2。DKA诊断依据病史、症状、体征、实验室指标［2］，除外继发性糖尿病、慢性胰腺炎和家族性HL者，HL诊断依据实验室指标，AP确诊以胰腺CT示胰腺增大、坏死、胰腺内或胰周积液为标准。　　1.2 方法实验室检查由我院检验科完成，葡萄糖氧化酶法测血糖，亲和层析法测糖化血红蛋白（HbA1c），酶偶联法测淀粉酶（Ams），血Ams正常值0～100 U/L，尿Ams正常值0～491 U/L，酶法测甘油三酯（TG）和胆固醇（TC）。B超、CT在我院影像科进行。　　2结果　　2．1临床表现　　本组病例除DKA临床特点外，均为中青年，均超重，原2型糖尿病6例，2例平时用胰岛素，4例用口服药，血糖控制不佳，1例口干等症状2年，未诊治，1例有症状半个月，这2例抗谷氨酸脱羧酶和抗胰岛细胞抗体阴性，诊为2型糖尿病。均有上腹痛，体检腹部压痛。发病前无饮酒、暴食、胆石症史。 见表1。表1DKA合并HL、AP 8例的临床表现（略）　　2.2实验室检查和特殊检查　　入院均有HL，其中TG≥11.3 mmol/L7例（6.54～29 mmol/L），未服降脂药，治疗后TG下降为 2.12～6.13 mmol/L，入院时血Ams超正常值3倍2例，入院后3例，尿Ams则分别为2例和4例，3例血和尿Ams一直正常，5例B超正常，8例胰腺CT均有AP改变。CT示脂肪肝5例，胆囊炎、胆结石2例，胆管无扩张。病例3、4、8示胰腺增粗，边缘模糊，病例1、2、5、6、7胰周低密度渗出，肾前筋膜增厚。病例1、2、6、7胸腔少些弧形液性密度影。 见表2。表28例DKA合并HL、AP的实验室和特殊检查（略）注:CO2CP：二氧化碳结合力。　　2.3治疗与预后　　禁食、补液（禁食时日静脉补充葡萄糖125 g左右），2例小剂量胰岛素静滴，6例持续皮下注射胰岛素（CSⅡ）积极有效纠正DKA为基本治疗，血糖维持在6～9 mmol/L。持续胃肠减压、抗生素、质子泵抑制剂等治疗AP外，6例生长抑素（善宁注射液100 μg）25 μg/h持续滴注，维持3～7 d。治疗中未用降脂药。小剂量胰岛素静滴者，治疗3～4 d尿酮转阴，血糖控制理想，胰岛素（Ins）总量（50．83±7．13） U／d，2例均低血糖。CSII尿酮治疗2～3 d转阴，血糖治疗1～2 d控制理想，Ins总量（45．24±4．26） U／d，无1例低血糖。2～3 d后血脂下降，血尿Ams 1周恢复正常，8例均痊愈出院，用生长抑素者住院时间缩短5～7 d。　　3讨论　　DKA是胰岛素缺乏致高血糖、高血酮和代谢性酸中毒为主要病理生理改变的急性并发症，是威胁糖尿病患者生命的急症之一。而AP是由多因素致以急腹症为重要特征的疾病。两者起病急骤，临床表现相重叠，易误诊、漏诊。两者并存，病情凶险、死亡率高。早期诊断和及时予胰岛素、补足血容量、纠正酸中毒、并行有效胃肠营养、抑制胰腺分泌、抗感染等治疗，是挽救生命的关键［3］。而HL（TG≥11.3 mmol/L）可能是DKA并发AP的原因之一［4,5］。本院8例患者，据症状、体征、实验室检查均诊断DKA合并HL和AP，DKA合并AP发生率10%～15%［4］，DKA高TG增高亦较突出［6］。Nair等［4］认为通常是胰岛素极度缺乏致DKA最先发生。本院8例，原2型糖尿病6例，平时血糖控制差，1例有症状2年，未诊治，仅1例起病半个月，故笔者也考虑DKA最先发生。DKA易发生AP原因有高血糖渗透性利尿致体液丢失，脂肪和蛋白质分解加速，大量酸性代谢产物生成，加重水分丢失，出现严重血容量不足，致胰腺缺血；大量炎症因子释放，使消化酶活化致胰腺急性损伤；反复呕吐十二指肠内压增加，致肝胰壶腹部括约肌松弛，肠液返流、胰腺炎症；DKA时红细胞携氧系统失常, HbA1c增加使氧离曲线左移，致组织缺氧，胰腺功能紊乱；高糖、高渗、酸中毒时，细胞膜外严重脱水，胰液粘稠，阻塞胰管；长期血脂紊乱，易发生胆结石，且糖尿病易患胆道感染、梗阻时，易致胰腺炎发生等；糖尿病脂代谢紊乱，主要TG升高，尤其DKA时，因胰岛素作用不足，及各种升糖激素增多，使脂肪分解加速，利用减慢，游离脂肪酸释放增加，TG常明显升高，TC也升高。高TG血症是DKA易发生AP的重要原因［7］。我院8例患者使用外源性胰岛素和补液纠酸后，未用降脂药，TG、TC均明显下降。通常认为TG≥11.3 mmol/L时,可引起AP发生,与之相反,高TC不会致AP［1］。高TG血症致AP机制不清，可能与异位脂肪沉积，即脂毒性有关。我院7例患者TG≥11.3 mmol/L，病前无饮酒、胆石症史,显示，TG≥11.3 mmol/L与DKA并发AP可能有因果关系。
.　　DKA常出现高Ams症，报道发生率为40％～75％［8］。血Ams升高是诊断AP重要指标之一，腹部CT表现和腹痛是另两个重要指标。高Ams在DKA中十分常见，但并非都诊断为AP，因血Ams升高在DKA中无特异性，血脂肪酶虽特异性高，但升高晚，对早诊断无益，故诊断AP需结合临床和胰腺CT。我院8例中入院时血Ams超正常值3倍2例，入院后3例，尿Ams则分别为2例和4例，有3例血和尿Ams一直正常，做血、尿Ams检查应注意时限问题，两者数值与AP严重程度也不成正比。有些DKA合并AP血Ams并不高，与脂肪分解代谢加快，产生高脂血症，抑制淀粉酶活性有关。尿Ams升高维持时间较血Ams更长、敏感性更高，监测尿Ams更有意义。超声检查可发现胰腺肿大，回声不均匀，但胰腺为腹膜后器官，受肠积气、检查人员技术等影响，诊断价值有限, 5例B超检查正常，CT检查更有价值，8例CT检查均有AP改变。急腹症患者就诊多焦躁、痛苦，主诉不详，且昏迷患者家属代述不详，接诊医生也受患者情绪影响，应冷静、详细询问病史。两病均有腹痛、恶心、呕吐及上腹压痛，DKA时口干明显，常大量饮水，酮症纠正即进食，合并AP时会致病情加重，而AP时容量血管扩张，有效循环血量减少，加重DKA；AP影响血糖稳定，使DKA的高血糖更难控制。故早诊断直接关系患者预后。为减少误诊，先应提高对此病的认识，尤其内分泌科医生接诊DKA伴腹痛者，及时完善相关检查，全面分析临床资料，是早诊断的关键。DKA有以下几点应考虑合并AP可能：（1）有胆道疾病或高脂血症等病史者。（2）AP腹痛首发，而DKA先有恶心、呕吐症状后出现腹痛,单纯DKA有剧烈腹痛,但体征轻，合并AP腹痛更剧烈,喜屈膝位，痛向腰背部放射，查体上腹部明显压痛,甚至有反跳痛、肌紧张,DKA致腹痛随酮症纠正而缓解,合并AP时腹痛持续不缓解，多超过1d，常伴腹胀。（3）DKA经治疗酮症酸中毒纠正而呼吸、循环不改善或进行恶化应警惕合并AP。因此，Nair等［4］认为DKA入院时应查TG、血AMS和脂肪酶，至少应在腹痛者中进行，当血Ams或脂肪酶超正常值3倍，应行胰腺CT检查，避免漏诊AP。对DKA患者，TG≥11.3mmol/L者即使无明显腹痛、淀粉酶、脂肪酶升高，也应行腹部CT检查，以明确是否并发AP，以便采取及时有效的治疗措施［4,9］。本院8例患者资料也证实上述观点，对腹痛者，不能忽视DKA、AP并存，应常规及动态测血、尿Ams、TG，TG≥11.3 mmol/L者，即使血、尿AMS正常，B超阴性，仍需胰腺CT检查。DKA合并显著HL和AP，考虑DKA最先发生，在三者并存情况下，我们临床经验是在禁食下，尽快纠正DKA。8例患者在DKA纠正后，并未用降脂药，血脂很快下降，支持DKA合并显著HL是胰岛素缺乏致一过而严重的高TG血症，胰岛素治疗是关键，TG下降减弱或消除了AP的致病因素，纠正DKA是治疗AP的关键。6例患者用CSII治疗DKA，可取得小剂量胰岛素静滴更佳疗效。小剂量胰岛素静滴者治疗3～4 d尿酮转阴，血糖控制，Ins总量（50．83±7．13） U／d，2例均低血糖。CSII者尿酮治疗2～3 d转阴，血糖治疗1～2 d控制理想，Ins总量（45．24±4．26） U／d，无1例低血糖。CSII持续皮下输注胰岛素，减少胰岛素吸附，保证其输入准确，缩短酮体转阴时间，且使血糖平稳下降，尽可能避免低血糖；同时，药量可据病情需要随时调节，给药简便，且胰岛素不加在液体中，不影响补液速度，心肺功能障碍者，CSII给药有效控制液体量；对休克者可短时间补足血容量；总体胰岛素用量减少，抢救时间缩短，患者可尽快脱离危险。一般情况下，小剂量胰岛素静滴治疗，24 h内尿酮会消失，但随后几天内，尿酮仍会阳性，这与酮体相互转化有关［10］，CSII治疗者血糖达标、尿酮消失时间明显缩短，且尿酮转阴后，较少再现阳性，这可能与胰岛素泵的应用模拟人生理胰岛素分泌，有效纠正游离脂肪酸代谢紊乱，抑制酮体生成，使各种胰岛素拮抗激素恢复正常有关［11］。我们常认为用CSII价格昂贵，但本院6例由于CSII治疗DKA在短时间内使患者血糖接近或达正常，有效防止低血糖，减少总胰岛素量，缩短抢救时间，持续皮下输注胰岛素特殊的给予方式，维持稳定的血中胰岛素浓度，缩短血糖达标时间，易获得稳定的血糖控制，最终使AP治疗时间缩短，疗效更佳。AP发生，胰岛素分泌受抑制，拮抗胰岛素的激素如胰高糖素、糖皮质激素等分泌增多，在一定程度上加重了酮症酸中毒和高脂血症，三者之间相互作用形成恶性循环。因此，在禁食、尽快纠正DKA基础上，均予补液、纠正水电酸碱失衡、抗炎、胃肠减压、质子泵抑制剂外，病例1、2、4、5、6、8用了生长抑素，这6例临床治愈时间明显比另外2例短，除了与生长抑素能有效抑制胰液分泌，降低血Ams和脂肪酶活性，缓解早期胰腺炎的炎症反应外，还与其能抑制胰高糖素分泌及抑制葡萄糖和TG吸收,拮抗胰岛素抵抗作用［12］，从而有效治疗DKA有关。8例患者中4例重症，积极治疗后均治愈，可见DKA并发AP转归取决于早诊断和早治疗。生长抑素和CSII的使用，提高了临床疗效。同时提醒我们在糖尿病平时治疗中，不但要努力使血糖达标，而且要控制血脂。按照美国胆固醇教育计划成人治疗组Ⅲ意见，糖尿病者TG＞5.65 mmol/L，应首先降低TG，以防AP发生［4］。【参考文献】　　1 Yadav D, Pitchumoni CS.Issues in hyperlipidemic pancreatitis［J］. J Clin Gastroenterol,2. 　　2 刘新民，潘长玉，张达青，等.实用内分泌学［M］.第3版.北京：人民军医出版社，0. 　　3 谢雯俊.胰岛素泵治疗糖尿病酮症酸中毒的临床护理［J］.实用临床医药杂志,,1.　　4 Nair S, Yadav D, Pitchumoni CS, et al.Association of diabetic ketoacidosis and acute pancreatitis: observations in 100 consecutive episodes of DKA［J］. Am J Gastroenterol,52800. 　　5 崔丽娟.高脂血症对糖尿病酮症酸中毒并发急性胰腺炎的影响［J］.中国基层医药，410. 　　6 张敏.糖尿病酮症酸中毒合并高淀粉酶血症的临床分析［J］.临床荟萃，）：. 　　7 张志宏,徐敏.胰腺疾病［M］.沈阳:辽宁科学技术出版社, . 　　8 叶任高，陆再英．内科学［M］．第6版．北京：人民卫生出版社，. 　　9Yadav D，Nair S，Norkus EP.et al.Nonspecific hyperamylasemia and hyperlipasemia in diabetic ketoacidosis； incidence and correlation with biochemiacal abnormalities［J］.Am J Gastroenterol,33128. 　　10 章子君.利用胰岛素泵抢救糖尿病急性并发症的体会［J］.中国医师进修杂志,2. 　　11 刘应兰,姜孝新.胰岛素泵治疗糖尿病酮症酸中毒的临床探讨［J］.中国现代医学杂志,764. 　　12 杨兵全，孙子林，钟历勇，等．奥曲肽在糖尿病酮症酸中毒治疗中的应用研究［J］．临床荟萃，963．
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