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食管静脉曲张的药物治疗
发表时间： 11:46
简介门静脉高压是肝硬化的主要并发症，包括腹水、曲张静脉出血、门体分流性脑病以及肝肾综合征。直到上世纪70年代末，通过外科手术建立分流的方法仍是门脉高压这一并发症的主要治疗手段。虽然分流成功地降低了门脉压力，但是随之会出现进行性的肝衰竭、肝性脑病，并且在作为预防性治疗的情况下，与支持疗法相比，分流会增加患者的死亡率（1）。20世纪70、80年代，内镜下硬化疗法作为控制曲张静脉首次出血和预防曲张静脉再次出血的主要治疗方法曾被广泛应用。内镜下硬化疗法作为预防出血的方法在随机对照试验（RCT）中被广泛研究。由于采用内镜下硬化疗法治疗的患者的死亡率比药物治疗的对照组高（2），所以外部监测委员会终止了两个设计很好的随机对照试验。最近，内镜下硬化疗法基本上已经被内镜下曲张静脉结扎术所取代。然而，内镜治疗不能改变门脉压力，并且对非食管静脉曲张出血和门脉高压性胃病治疗无效。1956年，Kehne等人提出使用药物治疗活动性曲张静脉出血。他们报道了外科使用垂体后叶素控制急性曲张静脉出血（3）。第一个支持使用垂体后叶素提取物的对照试验是由Merigan等人于1962年报道的（4）。虽然早先有一些评估血管加压素的随机对照试验，这些试验都是由静脉内推注和选择性动脉内输注来给药的，但是现代药物治疗是由Lebrec等人于1980年提出的。当时他描述了心得安（一种非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂）在治疗肝硬化患者门脉高压时的用法（5）。随后，于1981年公布了第一个随机对照试验的结果，该试验证明了心得安在预防曲张静脉再次出血中的功效（6）。药物治疗的合理性门脉高压定义为门静脉压力梯度增加（＞6mmHg）,是门静脉血流量以及经肝和经门静脉侧支循环阻力（Ohm’s定律）的函数。肝硬化患者由于一氧化氮导致的明显的外周血管舒张而存在着高动力循环状态。其他起作用的因素还包括循环中胰高血糖素、前列腺素、TNFα和其他细胞因子的水平增加。而机械因素和功能因素导致肝内阻力的增加。早期的机械因素包括肝窦被挤压（例如肝细胞肿胀）以及胶原沉着在肝窦前的区域或是Disse间隙。稍后的改变包括血管树的消失和引起进一步阻塞的再生结节的出现。而功能性因素的变化取决于具强大血管收缩功能的内皮素产生增加以及扩血管物质NO生成的减少。药物治疗的目标是通过药物引起内脏收缩而减少门静脉血流或是通过药物引起肝内血管舒张从而减小肝内和门脉侧支阻力。虽然有不少药物通过上面提到的那些机制在动物模型中已经显示出降低门脉压力的作用，但是肝硬化患者服用后多数不能耐受。服用后全身性的低血压使得本来是很有希望的药物无法应用到临床上。因此，根据随机对照试验的结果，我们这里讨论的范围只限于那些已经被证明在临床上有效并能够被耐受的药物。收缩血管的药物：非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂（心得安－普萘洛尔，纳多洛尔，噻吗洛尔）非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂可以通过阻断心脏的β1受体来降低心输出量，还可以通过阻断β2受体引起内脏血管收缩，只剩下无拮抗的α肾上腺素能活性。在一个心得安和心选择性药物阿替洛尔的比较研究中，心得安降低了大于50％的门静脉压力，尽管心输出量也有相似地降低，因此试验清楚地证明了β2受体作用的重要性（7）。然而，通过β受体阻滞剂引起门脉压力的降低可能会被增加的门脉侧支阻力所抵消（8，9）。尽管一些肝硬化患者被给予了足够的β受体阻滞剂，但是β受体阻滞剂对门脉侧支阻力的多种作用可能是它们不能成功降低门脉压力的原因（10）。研究中，按照静息心率降低25％，心率减少到每分钟55次或是收缩压低于80mmHg这一通常的标准来确定使用心得安的剂量，只有37％的肝硬化患者能够实现肝静脉压力梯度(HVPG)降低&20％这一防止曲张静脉再出血的目标（11）。使用长效的硝酸酯，5-单硝酸异山梨醇可以改善大多数患者门脉血流阻力的增加，因此通过降低HVPG可以把血流动力学上对β受体阻滞剂无效者转换成对β受体阻滞剂有反应者（10，12）。虽然三种非选择性β受体阻滞剂已经直接在临床试验中进行了比较，但它们之间有些理论上的差异。纳多洛尔比心得安更为长效，它不经过肝脏代谢，不是脂类药物并且可以少量地透过血脑屏障（13）。在预防早期曲张静脉出血的随机试验中，有报道称接受纳多洛尔治疗的患者比起那些使用心得安治疗的患者来，出现的副作用明显要少一些（14）。因为噻吗洛尔能够增强β2受体的作用，所以它可能对肝硬化患者有更大的血液动力学效应，可以进一步降低内脏血流量。大约15～20％的患者有使用非选择性β受体阻滞剂的禁忌症，包括充血性心力衰竭、、心脏传导阻滞、心动过缓、严重的慢性阻塞性肺病、明显的外周血管疾病以及一些出现比较少的情况如胰岛素依赖的和支气管痉挛的病史。此外，那些参加了β受体阻滞剂治疗的随机对照试验的肝硬化患者中，有10～20％的患者由于对该药物有严重的不良反应而不得不停止使用该药物。不良反应包括、充血性心力衰竭、有症状的心动过缓、慢性阻塞性肺病加重以及全身无力。虽然起初有些担心会发生肝性脑病或肝肾综合征，但大量的检测这些药物的随机对照试验并不支持这种担心。并且，突然停止治疗后可能引起曲张静脉出血的反弹效应在临床上也很少发生（15）。我们确定非选择性β受体阻滞剂剂量的标准方法是从心脏病学家那里借鉴过来的。标准包括静息时心率降低25％，心率减少到每分钟不超过55次或是有症状出现。不幸地是，由这些临床参数所确定的β受体阻滞剂的剂量与通过HVPG测量所确定的门脉压力降低值之间没有相关性（16）。测量β受体阻滞剂的血液动力学反应是确定门脉高压药物疗效的最好方法（10-12,16,17）。血管加压素血管加压素是一种垂体后叶素，它被用来治疗急性曲张静脉出血至今已有40年了。它是一种有效的血管收缩物质，可以使内脏血流量明显降低。Bosch等人证明静脉输注血管加压素后，HVPG下降23％并且直接测量的曲张静脉内压力降低14％（18）。药物对曲张静脉内压力的作用相对较弱说明药物有很小的透壁压力梯度效应，透壁压力梯度是曲张静脉壁压力的重要决定因素，它能预测曲张静脉出血的风险。Tsai等人发现与稳定的对照组患者相比较，活动性曲张静脉出血的患者HVPG较低，尤其是休克的病人（19）。血管加压素的血液动力学功效降低可能是由活动性出血期间业已存在的内脏血管收缩引起的。一项关于在严重的低血压性出血时血管加压素对门脉的血液动力学没有任何作用的动物研究支持上述的观点（20）。由于血管加压素的全身血管收缩作用和抗利尿作用，它的使用会带来严重的并发症，包括心肌和外周血管缺血、心动过缓、高血压、低钠血症和液体潴留。如果通过静脉内给药，舌下给药或是使用透皮贴剂同时给予硝酸甘油，那么可以减少很多副作用并且改善门脉对药物的血液动力学反应（21,22）。特利加压素特利加压素，即三氨酰－血管加压素，在体内由残留的氨基酸N端裂解而慢慢活化，成为赖氨酸血管加压素，是血管加压素的一种类似物。这种药物释放缓慢，所以半衰期较长，血药浓度更低、组织渗透性更高，并且临床试验证实与血管加压素相比，该药物有更少的副作用。特利加压素单剂静脉给药2mg，可以使HVPG降低21％，脐静脉血流降低25％，这种压力的降低可以持续4小时（23）。静脉冲击给药2mg，1小时后曲张静脉内压力降低21％，HVPG降低14％(24)。生长抑素生长抑素是一种生物活性肽，在包括大脑、胰腺、上消化道和肠道神经在内的多种组织内都可以找到(25)。静脉灌注生长抑素可以在不干扰肝硬化患者体循环的前提下减少肝血流量和门静脉压(26)。由于半衰期只有两分钟，生长抑素必须持续给药。临床试验显示它有不同的降低门静脉压力的效果，其中最好的可以达到血管加压素的一半效应（26-28）。门脉高压性大鼠的实验研究提示生长抑素不能对平滑肌张力产生直接的影响，说明其产生的血管收缩作用可能源于对循环中扩血管物质如胰高血糖素的抑制（29,30）。冲击注射生长抑素能够比持续给药具有更明显的降低门静脉压力的作用（31）。虽然在临床实验中较少报道生长抑素的副作用，但注射生长抑素可以通过降低肾血管收缩而影响肾小球滤过、自由水清除和肝硬化腹水患者的钠盐排泄（32）。生长抑素类似物（奥曲肽、兰乐肽、伐普肽）奥曲肽是一种合成的、长时间作用的生长抑素类似物，半衰期1.5小时。它在抑制胰高血糖素和生长激素方面比自然生成的生长抑素更有效（33）。奥曲肽对生长抑素受体2、5有亲和力。报道称它对降低门静脉压力的作用差别很大，没有作用直至有效均有报道（34）。这可能与反复注射后的快速耐受、抵消最初降低的门脉压和奇静脉血流有关（35）。与生长抑素相似，奥曲肽可能也是通过抑制胰高血糖素和其他肠道激素的分泌而发挥作用。它可以间接对肠系膜上动脉的平滑肌产生局部血管收缩效应，这可能与奥曲肽和包括活化的蛋白激酶C在内的其它缩血管物质之间的相互作用有关（36）。然而，控制肝硬化患者曲张静脉出血的最初机制可能是通过对餐后食管充血的抑制（37，38）。兰乐肽和伐普肽是另外两种长效的生长抑素类似物，与奥曲肽的药理学活性相似。长效的奥曲肽和兰乐肽制剂对门脉高压症的疗效目前正在进行评估。扩张血管的药物无论短效的硝酸甘油，还是长效的5-单硝酸异山梨醇和二硝酸异山梨醇制剂，都可以产生NO供体样的扩血管作用。肝硬化的患者舌下服用硝酸甘油以后，HVPG可以在2～12分钟内下降（39）。有两套理论可以解释这种作用机制：门静脉血流量的降低和门脉侧支血管的扩张。5-单硝酸异山梨醇是长效的硝酸酯类，由于其最小的首过代谢效应，因此慢性肝硬化患者可以使用（40）。Navasa等报道，5-单硝酸异山梨醇给药40mg后HVPG降低18％，并且能持续2小时，但动脉压也会降低19％（41）。长期给予5-单硝酸异山梨醇治疗可以显著降低HVPG，同时不影响脐静脉和门静脉的血流，这更证实了它降低肝内血管和门脉侧支阻力的作用机制（42）。在使用该药物时可以直接测量到曲张静脉压力的降低（43）。5-单硝酸异山梨醇与心得安合用可以通过非选择性的β受体阻滞剂降低肝内血管和门脉侧支阻力（10，12）。利尿剂持续给予螺内酯加以低钠饮食，在代偿期的肝硬化患者中可以产生中度的降低HVPG的作用（44）。这些改变与血浆容量的减少相关。通过内镜测压可以发现，代偿期肝硬化的患者在6周内每天给予螺内酯100mg，有明显降低曲张静脉压的作用（45）。这种改变与血浆容量的减少、α利尿肽和血浆肾素活性有关。预防曲张静脉的发生动物实验表明，在慢性小鼠血吸虫病门脉高压模型中预先使用心得安治疗可以抑制门体分流的进展（46）。在结扎门静脉的大鼠模型中预先使用心得安治疗可以降低门脉高压的严重性和门体分流的程度（47）。由于有这些观察的结果，加上在一些随机对照试验中应用非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂成功地预防首次及复发性曲张静脉出血的经验促使医生在尚未发生静脉曲张及腹水的代偿良好的肝硬化患者中非常早期地应用非选择性β受体阻滞剂以预防门脉高压症的合并症的发生。在四个中心、10年随机的、有安慰剂对照、双盲的研究中，初步结果显示早期应用非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂不能预防食道静脉曲张和腹水的发展，或推迟这些并发症的发生（48）。在这项研究中，213名患者随机分为噻吗洛尔或安慰剂治疗两组，他们都经活检证实存在肝硬化，但行内镜检查尚无食管静脉曲张，并且HVPG&6mmHg。根据静息心率较基线降低25％、心率降到每分钟55次来确定药物剂量，或每天最大剂量80mg。这些患者每年进行内镜和门脉血流动力学测定，两位未参与该项研究的独立的研究者一旦发现有食道静脉曲张即终止研究（主要的终止试验指标）。中位随访时间是4.2年。虽然78个患者出现食管静脉曲张，6人发生食管曲张静脉出血，但不同治疗组间没有差异。两组治疗在腹水的发展、肝性脑病、死亡率和需行肝移植的比例上没有差异。然而，在噻吗洛尔组有更多的严重的不良反应。HVPG&10mmHg则预示着将达到主要的或次要的研究终点。在一个双盲、安慰剂对照、随机的研究中，Cales等发现心得安既不预防食管曲张静脉的发展，也不防止肝硬化患者的食管曲张静脉由轻度变为重度（49）。患者被随机分组服用长效心得安（160mg/天）或安慰剂，实验包括了没有食管静脉曲张的患者和存在轻度静脉曲张的患者。2年后，31％心得安组的患者出现重度食管静脉曲张，而安慰剂组只有14％（P&0.05）。& p=&&&在一个单盲、随即对照的研究中，评价了食管静脉曲张由轻度变为重度的进程。患者被随机分配在纳多洛尔组或安慰剂组，每12个月进行一次内镜下的评估（50）。平均随访36个月，11％纳多洛尔组的患者发展为重度食管静脉曲张，安慰剂组为37％（P&0.01）。两组曲张静脉出血和死亡率没有差异。作者得出的结论是纳多洛尔可以预防轻度食管静脉曲张发展为重度食管静脉曲张，从而推荐考虑这种预防性治疗。& p=&&&这些研究根据患者选择、实验设计和原发试验终点的评价而有所不同。Groszmann等的研究（48）只包含了没有食管静脉曲张的患者。噻吗洛尔的剂量调整是保密的，主要试验终点由两个不同的研究者确定。Cales等的研究（49）包括没有食管静脉曲张和轻度食管曲张静脉的患者，他们接受标准剂量的心得安，1/3的患者失访。Merkel等的研究（50）入选标准是存在轻度食管静脉曲张，纳多洛尔剂量的调整是公开的。这三项研究的结果有两个进行了发表。至此，尚不能推荐使用非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂作为初级预防。预防曲张静脉首次出血在一项包括321名肝硬化患者的前瞻性研究中，他们没有曲张静脉出血史，但均存在食道静脉曲张。在为期23个月的中位随访时间内，85名患者（26.5％）的曲张静脉发生出血，其中大多数患者在诊断静脉曲张的第一年就发生了出血（51）。另一项前瞻性研究表明中度至重度食管静脉曲张2年出血率为30％，而轻度食管静脉曲张患者的出血率为10％（52）。每次出血的死亡率在15％至20％，取决于Child-Pugh评分和出血时的严重程度。所以，防治初次出血十分必要，并且已经在指南上得到推荐（54）。基于11项设计良好、随机的对照研究结果，非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂已经确定作为一线治疗用药（55，56）（图1，图2）。9项研究使用心得安，2项研究使用纳多洛尔，共包括1189例患者。Meta-分析显示治疗组的出血率降低24％，而对照组为15％（P&0.01）（55）（表1，表2）。如果一项研究是逸出值而被排除，绝对风险差异为10％，并且为预防食管曲张静脉出血需要治疗的数量（NNT）为10。有6项研究仅包括中至重度食道静脉曲张患者。分析这些研究，结果提示出血风险从24％降低至8％，NNT为6（55）。在有腹水的患者中，NNT为11。虽然有提高生存率的趋势，但没有统计学差异（图2）。只有3项研究包括了轻度静脉曲张的患者，但因样本量太小而无法作统计分析。由于研究中Child-Pugh C级的患者很少，治疗仅应用于Child-Pugh A级和B级的患者（57）。所以，选择治疗的病例标准应该包括那些医从性好并且愿意服药治疗,同时没有使用β受体阻滞剂的禁忌症的中度至重度食管静脉曲张患者。当预治疗出现食管曲张静脉出血的危险时，有可能要中断治疗（58）。β受体阻滞剂安慰剂疗效差优势比疗效好图1 β受体阻滞剂与安慰剂预防首次出血的随机对照研究。本组优势比为0.55；95％置信区间0.41-0.74（p＜0.0001）。疗效差优势比疗效好安慰剂β受体阻滞剂&图2 β受体阻滞剂与安慰剂在死亡率方面的随机对照研究。本组优势比为0.82；95％置信区间0.63-1.07（p<ns）。</ns）。表1 分组分析β受体阻滞剂预防食管曲张静脉出血的有效性RCTs数&&& 病例数&&& 出血率&&& 死亡率&&&& NNTC/T&&&&& C/T(%)&&& C/T(%)全部RCTs&&&&&&&&&&& 11&&&&&& 600/590&&& 24/15&&&& 27/23Colman omitted&&&&& 10&&&&&&& 575/567&&& 25/15&&&&&&&&&&&&&& 10重度或中度EV&&&&&&& 8&&&&&&& 411/400&&& 30/14&&&& 30/28&&&&& 6l&&&&&&& 无腹水 &&&&&&&&&&4&&&&&&& 146/134&&& 25/12&&&&&& NR&&&&&& 8l&&&&&&& 有腹水&&&&&&&&&& 4&&&&&&& 156/149&&& 31/22&&&&&& NR&&&&&& 11轻度EV&&&&&&&&&&&&& 3&&&&&&&& 100/91&&&& 7/2&&&&&&& NRD’Amico G等。Semin Liver Dis 1999表2 β受体阻滞剂预防食管曲张静脉再出血的有效性（13RCTs）β受体阻滞剂&&&& 安慰剂，保守治疗病例数 &&&&&&&&&&&&&&&410&&&&&&&&&&&&&&&& 399再出血比例&&&&&&&&&&& 42％&&&&&&&&&&&&&&& 63％死亡率&&&&&&&&&&&&&&& 20％&&&&&&&&&&&&&&& 27％需要治疗的病例数&&& 再出血病例&&&&&&&&&&&& 5&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 死亡病例&&&&&&&&&&&&& 14D’Amico G等。Semin Liver Dis 1999那些禁忌使用和无法耐受非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂的患者有替代的药物疗法吗？在一项比较5-单硝酸异山梨醇（ISMN）和心得安在预防首次曲张静脉出血的随机对照研究中，Angelico首先报道了两种药物在预防首次曲张静脉出血方面具有相似的作用，在生存率或副作用方面没有差异（59）。然而，一项超过7年的长期随访结果显示，年龄大于50岁的患者服用ISMN后死亡率增加（60）。Meta分析三项共包括271例患者的比较心得安或纳多洛尔与ISMN疗效的研究显示，服用ISMN的患者曲张静脉出血率为28％，而服用非选择性β受体阻滞剂的患者为17％（P&0.05）(60-62)。在一项多中心、双盲的比较ISMN与安慰剂在肝硬化患者禁忌使用β受体阻滞剂或因为药物的副作用需要中断治疗的研究中，服用ISMN 2年的患者曲张静脉出血精确的发生率为29％，而服用安慰剂的患者为14％（P＝0.56）(63)。因此，不能推荐ISMN作为替代非选择性β受体阻滞剂的单药治疗方案。本章已经详细阐述了长效硝酸酯类药物可能有助于非选择性β受体阻滞剂提高对门脉血流动力学的反应。Merkel等立即进行了比较纳多洛尔与ISMN联合应用与单独应用纳多洛尔预防首次曲张静脉出血的研究（64）。纳多洛尔与ISMN联合用药的结果显示首次曲张静脉出血的危险性降低，伴有轻度升高的不良反应的发生率，但生存率方面没有优势。在西班牙食管曲张静脉出血研究小组一项347例肝硬化患者的研究中，随机将患者分成联合应用心得安和ISMN以及应用心得安和安慰剂的两组（65）。1年和2年时患者在曲张静脉出血精确的发生率、新出现的或加重的腹水、肾功能的损害和生存率方面没有明显的差异。头痛是联合治疗组常见的并发症。因此，尽管联合治疗安全，但比起单药治疗来它没有明显的优势，所以不建议作为一线治疗方案。螺内酯与非选择性β受体阻滞剂联合应用可以降低门静脉压力。在一项比较联合应用纳多洛尔和螺内酯以及应用纳多洛尔和安慰剂预防没有腹水但合并中至重度食管静脉曲张的肝硬化患者首次曲张静脉出血的随机对照研究中（66），两组发生出血和腹水的可能性以及生存率方面没有差异。不过，应用纳多洛尔和安慰剂组有更多的病人出现明显的腹水，提示联合用药治疗可能有益处。药物治疗的血流动力学反应可以反应预后。在一个随机双盲有安慰剂对照的研究中，Groszmann等人证明了HVPG降低至&12mmhg与曲张静脉不再出血有关（67）。merkel等人将药物治疗有反应定义为hvpg下降&20%或HVPG＜12mmhg（68）。他们发现与无反应的病人相比，有反应的患者出血的发生率明显下降，而且hvpg&12mmhg的患者肯定不会发生曲张静脉出血。imperiale等应用markov决定模型发现，为了防治首次曲张静脉出血所进行的药物治疗，对其血流动力学反应进行监测可以持续减少出血事件，而且相对于进行大范围的敏感性分析来说，这种防范更加节省费用，性价比更好（69）。对于那些不能耐受药物治疗或因为严重肝脏疾病或医从性不好而不能服药的患者，食管曲张静脉结扎术可能是一种很好的选择。有关这方面的详细讨论在cello编写的第十五章中阐述。曲张静脉结扎和非选择性β受体阻滞剂的应用至少在短期内对于预防曲张静脉出血是相对有效的（70）。Spiegel等人最近的研究结果提到在肝硬化代偿期患者中经验性的使用β受体阻滞剂是性价比最好的方法（71）。我们对此还是有顾虑的，因为它没有考虑到治疗引起的副作用。对此方法的评价需要在用药前进行前瞻性的研究。治疗曲张静脉急性出血曲张静脉急性出血的药物治疗始于40年前，当时使用的是血管收缩药和血管加压素（72）。从那时起，已经进行了10项药物治疗的随机对照研究，其中有4个研究包含总人数为157名患者的安慰剂组（72）。在那些研究中，虽然血管加压素使治疗的失败率由82％降低到50％，但是该药物对曲张静脉出血治疗中的死亡率和复发没有直接的影响（55）。然而，不像一些新的化学药物，使用血管加压素治疗会导致一些副作用的频繁发生，其中有25％经血管加压素治疗的患者由于这些副作用的发生而被要求停止治疗，更糟糕的是，该药物造成了三名患者发生了与治疗相关的死亡（55）。血管加压素治疗中最严重的副作用是由于该药物的全身血管收缩作用而产生的，包括心律失常、心肌梗塞以及肠系膜血管和脑血管缺血。硝酸甘油联合血管加压素使用可以降低危险的心血管收缩作用，促使门静脉压力的适度减小。在总受试者人数为146人的三个随机对照研究中，比较了联合使用硝酸甘油和血管加压素以及单独使用血管加压素的效果，联合用药在控制出血方面效果更好，但是在降低患者死亡率方面两组没有什么差异（55）。目前，考虑到血管加压素比较高的潜在的不良作用，我们不推荐单独使用血管加压素，而需要做的是很小心地使用血管加压素加上硝酸甘油的联合治疗。特利加压素是一种合成的血管加压素类似物，在它的三氨基乙酰残基被酶切后，既表现出它本身的作用又有血管加压素的作用。这使得特利加压素可以有规律地加量而不需要持续加量，并且这样做不改变该药物的生物半衰期。在包括443名患者的7个安慰剂对照研究中已经对特利加压素进行过评估（73）。7项研究的Meta-分析证明该药物可以明显降低出血的发生（RR 0.66,95％ CI 0.53-0.82）,并且在血管收缩药物中独树一帜，它可以明显地降低死亡率（RR 0.66,95％ CI 0.49-0.88）（55，73）。在使用特利加压素或安慰剂作为硬化疗法佐剂的研究中，虽然总体上特利加压素的好处减少了，但是它的使用仍然能够带来具有统计学差异的有益的治疗效果（比如减少止血失败的次数）或是在死亡率上出现统计学差异（74）。一个有219名患者接受了内镜治疗的研究比较了特利加压素的作用。研究显示在控制出血，再出血，死亡率和输血要求方面没有明显的差别（75）。总体上，特利加压素是一种有效的血管收缩剂，与硬化疗法和血管加压素处理急性曲张静脉出血一样具有相同的治疗效果，并且比硝酸甘油与血管加压素联合治疗的副作用更小。虽然在欧洲，特利加压素是目前使用最广泛的一种控制急性曲张静脉出血的一线药物，但是在美国，该药物还没有应用到临床。生长抑素可以减少肝硬化患者的内脏血流量，降低其门静脉压力，减少奇静脉血流量。因此，生长抑素适合作为治疗急性曲张静脉出血的药物。推注生长抑素比持续输注生长抑素有更显著的作用（31），并且初次注入应该使用250μg标准剂量。虽然有两个研究显示输注量越少，出血控制率越高，但是使用500μg剂量治疗时，生存率更高（76，77）。有三个比较生长抑素和安慰剂的随机双盲对照试验和四个比较生长抑素和保守治疗的研究，总共包含有552名受试者（55）。这些研究的结果是混合的，其中有两个安慰剂对照研究显示没有益处，其余的研究显示其有给患者带来好的效果的趋势。然而，Meta-分析表明生长抑素能明显降低控制出血的失败率，但它不能明显降低死亡率，并且治疗效果不如特利加压素（54）。有7个头对头研究比较了生长抑素和血管加压素，收集的结果表明两组治疗效果相同，生长抑素治疗组的副作用明显要更少一些（55），尽管其中只有两个研究采用的是血管加压素联合硝酸甘油治疗。有三个对生长抑素和特利加压素进行比较的研究，其中包括302名受试者，该研究再次表明两种药物的疗效和副作用都相同（55）。有三项研究也表明生长抑素同紧急硬化疗法疗效相同，而生长抑素的副作用明显要更少一些。在所有涉及生长抑素和硬化疗法的研究中，生长抑素的使用明显改善了曲张静脉出血的显现以及整体出血的控制。Villanueva等人设计了一个包括有100名正在出血患者的研究，用来检验联合治疗（紧急硬化疗法联合生长抑素）是否比单一药物疗法的治疗效果更好（78），该研究支持了前面所述的事实。在这个研究中，治疗失败率从24％下降到8％，早期再出血率从24％降低到7％（两者在统计学上都有明显降低），但是不伴有死亡率的下降。联合治疗使得出血减少（只有27％的患者发生出血，而过去是50％）的效果可能是由于在急性出血时内窥镜检查发现了出血点，然后给予药物治疗而造成的。最近，一项随机安慰剂对照研究检测了生长抑素与单硝酸异山梨酯联合治疗的效果，结果显示了相似的疗效，但是联合治疗组的受试者中出现副作用更加频繁，根据这一结果，作者推荐在临床上不要联合使用这两种药物进行治疗（79）。目前在欧洲，生长抑素是单独或联合内镜治疗急性曲张静脉出血的一线药物，但是在美国该药物尚未在临床上使用。奥曲肽被广泛用于治疗急性曲张静脉出血，虽然美国FDA还没有批准该药物的使用。与生长抑素相比，奥曲肽的半衰期更长，能够有效地通过皮下给药。目前的研究表明推注奥曲肽像注射生长抑素一样，能明显降低门静脉压力和奇静脉血流量，但是持续输注奥曲肽既不能维持也不能延长这种作用（35）。虽然结果如此，但是推注并且随后持续输注奥曲肽已经在大量的前瞻性随机对照试验中与特利加压素、血管加压素、生长抑素和内镜疗法进行了比较，最近的Meta-分析中对此有所报道（80）。分析表明奥曲肽优于所有的血管加压素/特利加压素和安慰剂的联合治疗（在给予奥曲肽之前接受内镜疗法的受试者中），奥曲肽在控制出血方面与紧急硬化疗法效果相同。虽然有缺点，但是文章中一些重要的数据已经在其他的Meta-分析中发表，即治疗急性曲张静脉出血时奥曲肽同硬化疗法和其他的药物疗法的效果相同。最近，学者们还进行了几个前瞻性的随机对照研究和一个有关奥曲肽和生长抑素辅佐内镜治疗的Meta-分析（81，82）。虽然采用联合治疗没能明显的提高生存率，但是早期给予奥曲肽并进行内镜检查可以使得5天止血率提高33％，部分是由于内镜检查提高了曲张静脉出血点的发现率而达到的效果。有效治疗急性曲张静脉出血的最新药物是重组活化Ⅶ因子。使用重组活化Ⅶ因子能够促进血液凝固的启动，加强血液凝固级联反应受限的损伤部位的凝血酶效应。虽然重组活化Ⅶ因子在被接受作为标准疗法之前需要进一步研究，但是该药物治疗曲张静脉出血的适用性已经在两个小研究中得到了证明，其中一个是双盲，安慰剂对照研究（83）。显而易见，这个研究证明了该药物对改善患有不可控制的曲张静脉出血的Child’s B级和C级患者的预后有明显的作用，该结果意味着此药物可能对患有更加严重的肝脏疾病的患者有效果。研究虽然没有提及与该药物有关的严重副作用，但是该药物费用高（$/剂），半衰期短（在急性出血患者中为2.3个小时），在临床研究中需要大剂量应用，这就限制了该药物在采用标准的药物治疗或内镜治疗即能控制的曲张静脉出血的患者中使用（84）。预防曲张静脉再次出血那些未死于曲张静脉首次出血的患者发生再出血的危险性相当高，在72例随机对照研究的对照组中，1到2年内的中位发病率为63％，相应的死亡率为33％。目前，药物治疗的目标是防止曲张静脉再次出血，而可以单独应用或联合应用并且可以配合内镜治疗的药物非选择性β受体阻滞剂和硝酸酯类药物最受关注。由于患者对这些药物的反应不同，存在潜在的不能耐受药物的副作用，临床研究的结果不一致，特定的药物剂量，内镜治疗方案不能确保那些医从性好的病人不会有更多的出血发生。因此，对于当前治疗相对有效并且清楚知道有再出血危险的患者，应该接受治疗以预防再出血（56）。自从1980年首次报道了预防再出血的心得安和其他非选择性β受体阻滞剂以后，它们已经被证实是二级预防中有效地治疗方案。β受体阻滞剂与安慰剂相比较的13项随机对照研究报道了两组Meta-分析报告(55,85)(图3，图4)。分析发现β受体阻滞剂有效地减少了曲张静脉再出血而需要治疗的病例数（5）,死亡率从27%下降至20%，由于出血而引起的死亡率从24％下降到16%（表2）。由于有6％或更多受试者因为伴随剂量的减少或者中断药物治疗，研究结果显示只有17％的病人发生了不良反应。因此，这些单一药物在曲张静脉再出血的预防中是有效的，并且符合那些有曲张静脉出血病史患者的治疗原则。除非存在禁忌症，否则在血流动力学上稳定的情况下患者应该尽可能早的开始治疗，并且逐步增加药物剂量使静息时心率降低25％，心率减少到每分钟不超过55次或是出现副作用。β受体阻滞剂安慰剂/保守治疗&疗效好疗效差优势比图3 β受体阻滞剂与安慰剂/保守治疗预防再出血的随机对照研究。本组优势比为0.56；95％置信区间0.31-0.42（p＜0.0001）。优势比疗效差疗效好安慰剂/保守治疗β受体阻滞剂图4 β受体阻滞剂与安慰剂/保守治疗在死亡率方面的随机对照研究。本组优势比为0.91；95％置信区间0.46-0.65（p＝0.0177）。虽然有报道β受体阻滞剂具有一些副作用（55，86），但在10项研究中证实，β受体阻滞剂在生存率和再出血方面与硬化疗法相比没有明显的差异。在这些研究中，用硬化疗法的病人曲张静脉出血的平均百分比为55％，明显高于那些用β受体阻滞剂治疗过的患者（39％），虽然因为β受体阻滞剂能够降低门静脉压力并且因此降低了所有来自于胃病和胃的曲张静脉出血的事件。在所有的出血事件中，这两组并没有明显的差异。副作用的危险性增加以及相对方便的服药方法使得专家推荐β受体阻滞剂更适于初级治疗而非二级预防（86）。联合应用β受体阻滞剂与硬化疗法与单独应用硬化剂治疗相比，使用直接闭塞曲张静脉的丙戊酸钠可以立即降低曲张静脉出血的危险，并且药物治疗将减小因持续降低门脉系统压力而引起的长期风险。在其中的部分研究中，患者应用内镜治疗静脉曲张后，β受体阻滞剂即中断治疗，因此无法评价长期应用β受体阻滞剂预防曲张静脉出血的作用。两组Meta-分析报告单独应用β受体阻滞剂治疗的患者再出血率较高（绝对风险19％），但是在死亡率方面没有明显的差异（55，87）。Lo等（88）报道了一个结扎食管曲张静脉来预防曲张静脉出血的相似结果，虽然这项研究是公开的，没有测定HVPG来衡量治疗的有效性，并且在联合治疗中使用硫糖铝以降低并发症的发生率（89）。有两项研究比较了联合应用非选择性β受体阻滞剂和硝酸酯类药物与单独应用β受体阻滞剂的疗效。1991年，Garcia-Pagan等最先报道了这种联合用药治疗方案，在用药3个月后，10％的单独应用心得安的受试者HVPG较基线下降超过20％，而有50％的联合用药的受试者HVPG较基线下降超过20％。迄今为止，只有两项研究比较了联合应用心得安和硝酸酯类药物与单独应用心得安的疗效，其中有一项研究是以摘要的形式报道的（90，91）。摘要报道联合应用心得安和硝酸酯类药物治疗的患者死亡率明显升高，然而第二项研究并没有得出同样的结论。尽管很多临床研究的资料贫乏，联合应用硝酸酯类药物作为预防曲张静脉再出血的二级预防措施已经被接受，并且有多项研究评估认为联合药物治疗与内镜治疗是最好的治疗。在三项前瞻性研究中，应用内镜治疗与联合应用β受体阻滞剂和硝酸酯类药物进行了比较（92-94）。除了一项研究（94）以外的所有研究都证实在预防出血方面联合应用药物治疗比内镜治疗更有效，虽然没有研究证明药物治疗具有改善生存率的优势。研究表明内镜治疗具有一定的优势，但是应用小剂量的β受体阻滞剂的患者与以前的研究中应用安慰剂的患者有相似的再出血率，并且对于药物治疗效果没有使用HVPG作为衡量标准。Patch等（94）报道药物治疗3个月后，应用HVPG作为评价疗效的标准。这项研究中的大批患者在二次测定HVPG之前即已经再出血，5-单硝酸异山梨醇可以按照研究计划书给予那些没有反应者，但是绝不能给那些再出血病人。因此这项研究中的许多患者仅单纯应用β受体阻滞剂来治疗。尽管可耐受的不良反应有很高的发生率，联合用药治疗对于有较高再出血风险的病人可能仍然是理想的一线治疗方案。研究明确表明使用β受体阻滞剂可以不同程度的降低静脉曲张患者的门静脉压力，那些容易测定的参数（脉搏和血压）不能说明治疗的效果。资料清楚的显示降低门静脉压力来预防曲张静脉出血是有效的：低于6％的患者在HVPG&12mmhg时曲张静脉发生再出血，而那些hvpg下降&20%的病人可以提高生存率，并且明显降低门脉高压引起并发症的风险（95，96）。本书在其他章节会讨论到，目前测量门静脉压力的方法是有创伤的、昂贵的并且只有在有丰富经验的中心才能施行。虽然无创检测的方法在发展，当前仍然没有一个可靠而且准确的无创检测方法来替代测定HVPG。β受体阻滞剂逐步加量的特定治疗方案，加上硝酸酯类药物和内镜治疗来达到预期的治疗目标是一种合理的方案，在被临床上广泛应用之前，这个方案要求精确的评估（97）和可信赖的研究终点（98）。这个方案还需要多项随机对照研究来验证。到现在为止，因为测定HVPG的并发症很少（97），所有临床研究都应该测定和报道HVPG，处理曲张静脉出血和使用药物剂量有经验的中心应扮演一个突出的角色。有应用前途的药物在动物模型和急性肝硬变患者中，大量的药物都已经显示可以降低门脉压力。然而，由于相关的全身动脉性低血压的出现阻止了这些药物的长期使用。这些药物最近被Bosch和Garcia-Pagan提出并且被列在表3中（99）。其中近几年被高度重视的是卡维地洛和洛沙汀。&表3肝内循环的控制：肾上腺素能的拮抗剂&&&&&&&&&& 哌唑嗪（α-1拮抗剂）可乐定（中枢α-2激动剂）卡维地洛（α-1拮抗剂、非选择性β受体阻滞剂）肾素－血管紧张素阻断系统&&&&&&&&&& 洛沙汀（血管紧张素-2拮抗剂）5-羟色胺阻滞剂利坦色林（选择性5-羟色胺－S2受体拮抗药）酮色林（5-羟色胺2-受体阻滞剂）Bosch J等。J Hepatol 2000理论上卡维地洛联合有非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂和α-1肾上腺素能拮抗剂的优势作用。在一项比较卡维地洛与心得安的随机试验中，首先测定好HVPG的基线，3个月之后，卡维地洛使HVPG下降了19％，而心得安使HVPG下降了12％（P＜0.001）（100）。卡维地洛成功地使54％的肝硬化患者达到了一个血流动力的终点（hvpg下降≥20%或≤12mmhg），而心得安仅使23％的肝硬化病人达到了这个终点(p＜0.05)。卡维地洛使平均动脉压有一个明显的下降（11％），与之相比，接受心得安治疗的病人没有明显的改变。至于在肾功能损害或者要求治疗中断的不良事件上，两种药没有明显区别。卡维地洛引起全身动脉性低血压对于伴有腹水的患者尤为麻烦（101）。如果可以减少全身动脉性低血压这种副作用，那么卡维地洛有很大的应用前景并且在长期随机对照试验中需要进一步评估。Schneider等报道每天用25mg洛沙汀（一种血管紧张素-Ⅱ 1型受体阻滞剂）治疗一星期后，HVPG下降45％，而对照组HVPG却没有变化(102)。他们报道平均动脉压有轻微的下降但是药物能很好的被耐受。然而根据Gonzalez-Abraldes等（103）的长期研究（6周）证实，洛沙汀对HVPG没有作用，但是却有明显的全身动脉性低血压效应和损害进展期肝硬化患者肾功能的效应。依据他汀类药物能提高在肝微循环中NO的含量这种假说，Zafra等（104）评估了辛伐他汀在一组肝硬变患者中的作用。虽然辛伐他汀没有改变HVPG，但是它在没有影响全身血流动力学的基础上将肝窦状隙阻力下降了14%。在另一项研究中，用辛伐他汀预治疗可减弱饭后HVPG的升高。如果这种效应在长期的研究中能被证实，他汀类药物在治疗门脉高压症中就可能会扮演重要的角色。然而，对于肝功能潜在的副作用必须仔细监测。另一个肝内潜在的特殊的NO供体，NCX-1000，来源于熊去氧胆酸，已经被证实可以降低门脉压力（105）和抑制在门脉高压的动物模型中由于进行性血容量增加而产生的门脉压力升高（106）。这种药物在肝硬化的病人中是否能被耐受仍需研究确定（107）。总之，许多令人振奋的新药是一些在肝内循环中特殊的NO供体。在与血管收缩药物，例如非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂联合应用后，HVPG下降≥20％或者HVPG≤12mmHg的血流动力学目标在肝硬化患者或门脉高压患者中是可以达到的。象许多临床实例一样，一些药物的联合使用可能会产生最大的效应。结论在过去的25年里，非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂已经成为治疗首次食管曲张静脉出血的一线用药，并且与内镜下曲张静脉结扎术一起成为预防曲张静脉再次出血的首选措施。然而，只有约三分之一的患者有（较好的）血流动力学反应（HVPG下降&20%或HVPG＜12mmhg）。加上长作用血管扩张药物如5-单硝酸异山梨醇可以进一步提高血流动力学反应，有超过50%的病人达到了治疗终点。但是这还有待于随机对照试验的结果显示联合药物治疗在预防首次曲张静脉出血时确有临床优越性。联合药物治疗预防曲张静脉再次出血是有希望的，但是需要进一步的研究来确定其临床优越性。药物（特利加压素、生长抑素、奥曲肽、伐普肽）治疗联合内镜治疗已经成为控制急性曲张静脉出血的标准治疗方式。未解决的问题包括应用β受体阻滞剂治疗轻度食道静脉曲张病人的价值，常规测定食道静脉曲张患者的门脉血流动力学的目的，和内镜联合药物治疗的指征。未来的研究将评价这些药物，它们是既能被那些不能耐受非选择性β受体阻滞剂的患者所使用，又可能增强非选择性β受体阻滞剂效果的血管扩张药物。近来，最有希望的新药是那些肝内循环中选择性的NO供体。
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