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绒毛膜羊膜炎与胎儿及新生儿疾病
来源：重庆围产|作者：
摘要：绒毛膜羊膜炎是产科反应，但与新生儿预后关系密切。母体的宫内炎症反应可以直接导致和婴儿患病率和死亡率增加，胎儿炎症反应综合征（FIRS）也不可忽视。早期识别和快速诊断有助于减少母儿的近期合并症，改善新生儿的远期预后。产科和儿科共同关注，整合信息，是早期发现、实施有效干预的临床重点之一。
关键词: 炎症因素；绒毛膜羊膜炎；胎膜早破；新生儿疾病
宫内是严重的妊娠并发症，可导致死胎、、新生儿感染和败血症，明显增加新生儿肺疾病和脑损伤等的发病率和死亡率。但是，临床更多见的情况是在产科仅有炎症指标的升高，还没有感染的证据，此时尚不能明确诊断为宫内感染，但胎儿或者新生儿也可能会出现各种不同表现。例如，胎儿可能出现生长受限、胎心率加快、早产；新生儿出生时可能有窒息表现、呼吸窘迫或者低血糖、反应低下等等，也可能虽无临床症状，但是脐血培养阳性。绒毛膜羊膜炎（CAM）或者宫内炎症反应与胎儿生长发育或新生儿疾病的发生和发展有密切关系，需要产科、儿科医师共同关注。
1 & &绒毛膜羊膜炎
CAM是指病原体感染胎盘的绒毛膜羊膜和蜕膜而形成的炎症。绒毛膜羊膜炎是绒毛膜的炎症反应，形态学特点为中性粒细胞浸润绒毛膜。CAM分为有临床症状（包括发热、母体或胎儿心动过速、子宫压痛、羊水异味）的急性绒毛膜羊膜炎（ACAM）和组织学绒毛膜羊膜炎（HCAM），后者是指没有临床症状只是在显微镜检查胎盘病理时发现的CAM，其发生率是ACAM的2~3倍[1]。
宫内炎症是最常见的早产原因之一，约25%~40%的早产与宫内炎症相关。这是略微保守的估计，因为用传统的培养方法很难确诊CAM。ACAM常常在分娩前、足月或近足月才诊断；HCAM占足月分娩的10%~20%，早产的40%~70%。在孕30周前的分娩多与HCAM相关。一项对7505例胎盘组织进行的中，21~24周分娩的孕妇中，ACAM发生率94.4%，急性炎症反应与早产和晚期自然流产相关[2]。
在胎盘、绒毛膜和脐带3部分结构中，胎盘的急性炎性损伤是以这些结构中的中性粒细胞浸润为特征。其中，当炎症过程影响绒毛膜和羊膜时，被定义为ACAM；如果炎症影响绒毛树，定义为急性绒毛炎；累及脐带（脐带静脉、动脉和华通胶）的炎性过程，称为急性脐带炎，也即胎儿炎症反应综合征（fetal inflammatory response syndrome，FIRS）的组织学部分。
胎盘中蜕膜起源母体，绒毛膜和绒毛树起源胎儿。因此，母体与胎儿炎症的确切来源能通过是否存在中性粒细胞浸润来确定。正常时，中性粒细胞不会出现在绒毛膜中，在ACAM时，才从蜕膜中移动到绒毛膜中。另一方面，母体的中性粒细胞正常时是在绒毛间隙中循环，当有浓度梯度时，中性粒细胞向羊膜腔移动，在绒毛间隙中的中性粒细胞移动到胎盘绒毛面。因此，除了绒毛血管炎之外，绒毛面的炎症是母体的炎性反应。ACAM中的中性粒细胞是母体来源的，而脐带和胎盘绒毛板的绒毛血管炎是胎儿来源的。这一结论来自于对这些组织解剖学的理解，因为中性粒细胞侵入脐静脉和脐动脉必须移行到胎儿循环，才能进入这些血管。在羊膜腔炎症中，关于白细胞的起源，迄今为止仅有一项研究，提示99%的中性粒细胞均为胎儿来源[3]。
胎盘血管的炎症开始于脐静脉（静脉炎），之后累及脐动脉（动脉炎）。急性脐带炎常见中性粒细胞浸润华通胶。使用芯片分析，后用实时PCR定量分析脐带炎的分子病原发现，白介素（IL）-8 mRNA（中性粒细胞趋化因子）在脐静脉中高于脐动脉。而且，脐动静脉壁的基因表达有本质区别。基因表达的模式提示脐静脉比脐动脉更易于发生促炎反应。由此可以解释为什么脐静脉是出现炎性反应的第1个血管，而动脉炎是胎儿炎症反应严重时才出现。事实上，与静脉炎相比，脐带中的IL-6浓度（用于定义全身炎症反应的细胞因子）在脐带动脉炎时增高更明显。有关脐带的研究提示，急性脐带炎开始时多是沿着脐带发散分布，当炎性反应逐渐进展，范围逐渐扩大而融合（图1）[4]。
a.正常脐带；b.有多灶性的炎症出现；c.炎症区融合；d.整条脐带的脐带炎
图1 & &炎症在脐带中的进展
1.1 & &微生物入侵羊膜腔的途径&& &在正常情况下，羊膜腔是无菌的。微生物进入羊膜腔通过4条途径：（1）从下生殖道上行。（2）血行。（3）在羊膜腔穿刺、经皮脐带血取样、胎儿镜或其他有创操作时引入。（4）腹腔感染经输卵管逆行进入宫腔（但证据不足）。
微生物从下生殖道上行入侵是最常见的途径。尽管所有的孕妇下生殖道都有微生物，但大多数并不导致羊膜腔感染。孕期黏液栓是对上行感染的解剖学和功能屏障[5]。在母体感染时，会出现血行感染，例如李斯特单胞菌、梅毒螺旋体、鼠疫耶尔森菌、巨细胞病毒、疟原虫，能通过母体循环进入绒毛间隙，由此进入绒毛和胎儿循环。牙周疾病的细菌可能利用这一途径进入羊膜腔[6]。
在早产胎膜早破（PPROM）、宫颈机能不全、无症状的短宫颈、特发性阴道流血、胎盘早剥和足月绒毛膜羊膜炎的病人，都证实有羊膜腔感染。PPROM时，细菌并没有到达羊膜腔，事实上，证据表明，细菌能穿过完整的胎膜。大多数的感染是亚临床的，因此，没有临床症状出现，除非进行羊水分析。羊膜腔最常见的微生物是生殖道支原体属、解脲脲原体属、阴道加德纳菌属和梭杆菌属，有时也可发现真菌。使用宫内节育器受孕的母体最易发生白色假丝酵母菌感染。30%的病例会出现多重微生物感染。&
从下生殖道进入宫腔的微生物最先定植在宫颈上区域的蜕膜，随后微生物通过绒毛膜羊膜途径导致微生物入侵羊膜腔（图2）[4]。一些研究者认为，在绒毛膜蜕膜层散在分布着细菌。当细菌进入羊膜腔而不是在蜕膜层和绒毛膜时，常发生早产。由此看来，羊膜腔细菌播散更易于产生疾病。细菌侵入羊膜腔后能形成菌膜，定义为固着生物附着在子宫底或彼此黏附在一起。当超声检查发现羊膜腔中泥沙样物质时，在临床上可疑有生物膜的出现。由于羊膜腔中菌膜形成，治疗羊膜腔感染就更加困难。
在PPROM和无症状短宫颈的病人，羊膜腔上行感染可以通过给母体静脉应用抗生素而清除，在尚未发现微生物时能够获得顺利治疗。这是由于感染发现早，尚未形成菌膜，后续的羊膜炎症也尚未发生。不过，一旦微生物侵入羊膜腔，导致早产时，临床表现为羊膜腔细胞因子风暴时，大多数不可逆转，此时抗生素治疗清除感染也已经不可能了。
1.2 & &引起CAM的微生物&& &与宫腔感染相关的常见病原菌为解脲脲原体属和支原体属。梭杆菌属和纤毛菌属是新近流行的CAM新型致病菌属。需要区别胎膜完整的自发早产病人和发生PPROM的病人，引起CAM的菌株可能有所不同。表1列出羊膜腔中检测到的引起CAM的微生物。尽管有许多关于PPROM的研究，病毒和真菌的证据有限。
1.3 & &CAM组织学分级和分期&& &分期是指解剖学中性粒细胞浸润区域，分级是指某一特定区域浸润的程度。有学者对胎盘病理的判读显示：显微镜下见大量中性粒细胞浸润可诊断为CAM。根据炎症细胞浸润的程度判断CAM的分期：Ⅰ期，中性粒细胞浸润绒毛膜板深度达1/2 以上；Ⅱ期，中性粒细胞浸润全层绒毛膜板和（或）羊膜；Ⅲ期，坏死性绒毛膜羊膜炎伴羊膜上皮坏死。国外采用的分级标准为：1级（轻到中度）指单一或小簇母体的中性粒细胞分布于平滑绒毛膜、绒毛膜板、绒毛膜下纤维蛋白或羊膜；2级（严重）表现为绒毛膜镜下脓肿，定义≥3个绒毛膜脓肿，每一个脓肿定义为中性粒细胞计数聚集至少10&20细胞/HP。镜下脓肿常位于绒毛、蜕膜组织和（或）绒毛膜板下。国内采用的分级标准为：胎膜、绒毛膜板下见大量中性多核粒细胞浸润为绒毛膜羊膜炎组。根据中性粒细胞数量分3级：Ⅰ级，5~10个/HP；Ⅱ级，11~30个/HP；Ⅲ级，＞30个/HP。分级代表炎症严重程度。分期和分级也适用于胎儿炎症反应。在评价疾病的严重程度时，分期（中性粒细胞浸润的部位）比分级更重要。
2 & &CAM与早产
近些年，围产医学和新生儿学迅速发展，改善了早产儿的预后。同时，早产发生率持续升高，使早产成为了发达国家最主要的胎儿死亡因素之一。近期一项针对1200例＜28周早产儿的研究表明，胎盘组织的微生物定植和HCAM以及脐带血管炎症与早产密切相关。根据微生物学数据，至少1/4的早产是由宫内细菌感染引起。孕周＜23周，培养阳性率达到79%。羊水中促炎细胞因子浓度升高，与早产相关，提示宫内炎症通过促进局部细胞因子产生而激发早产。
2.1 & &CAM与PPROM&& &早产是围产儿发病和死亡的主要因素。早产往往由PPROM引起，而PPROM多并发HCAM，故HCAM是发生早产的相关因素之一。PPROM与HCAM互为因果，HCAM使胎膜局部结构和防御能力损伤，大量细胞因子被激活，导致胎膜通透性增加、细胞凋亡启动，发生PPROM；PPROM常并发HCAM，随着破膜时间的延长，发生ACAM。当发生HCAM时，新生儿并发症增加的主要原因可能为宫腔感染使胎儿宫内缺氧，发生胎儿窘迫，进一步发生新生儿窒息、死胎，新生儿感染性疾病增加。
2.2 & &CAM引起一系列炎症反应导致早产&& &CAM引起的炎症级联反应导致早产。早产可能是胎儿和母体对CAM的反应。入侵蜕膜绒毛膜间隙的细菌释放内毒素和外毒素，被白细胞、树突状细胞、上皮细胞和滋养层细胞表面的Toll样受体（TLR）识别。这些激活转录因子核因子（NF）-κB、AP-1和STAT，在胎膜和蜕膜层产生细胞因子和化学因子，如白介素（IL）-6、IL-1α、IL-1β、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) [7]。 炎性细胞因子刺激前列腺素的释放和启动中性粒细胞趋化、浸润和活化，导致金属蛋白酶的合成和释放。前列腺素刺激子宫收缩，金属蛋白酶引起宫颈成熟，降解绒毛膜导致其破裂。羊膜产生的前列腺素通常是由绒毛组织释放的前列腺素脱氢酶灭活，阻止前列腺素到达子宫肌层，引起子宫收缩。绒毛膜的感染抑制前列腺素脱氢酶的活性，因此使前列腺素到达子宫肌层，引起提前收缩。CAM影响妊娠过程，FIRS会增加促肾上腺皮质激素的产生，使胎儿下丘脑和胎盘释放促肾上皮质激素释放激素（CRH）增加。引起胎儿肾上腺增加皮质醇的产生，刺激胎盘前列腺素的合成与子宫肌层的收缩。
3 & &CAM对胎儿和新生儿的影响
3.1 & &FIRS&& &FIRS的发生可能是由于胎儿直接接触感染的羊水，也可能并非微生物的入侵，而是由于炎症反应细胞介质进入体内，导致细胞的坏死和凋亡。微生物入侵胎儿的途径可能是呼吸道、胃肠道、皮肤和耳。羊水充满外耳道，细菌侵入通过鼓膜，进入中耳。同样，由于孕周不同，微生物可能侵犯结膜。当微生物进入胎儿黏膜，被受体识别，例如Toll样受体，与受体的结合诱发炎性反应，NF-κB因子转录失活。另外，暴露于细菌的胎儿可发生严重皮炎或肺炎。此后，微生物入侵胎儿循环，导致全身炎症反应。 微生物入侵胎儿的发生率很难确定，但是，PPROM的病人中，羊膜上行和脐静脉穿刺术中胎儿血培养阳性占30%。出生时脐血生殖道支原体培养结果与此类似。因此，先天性微生物入侵胎儿的比例高于儿科的文献报道，原因是多因素的：如在新生儿期，菌血症未持续进展；入侵范围很小，导致血培养阴性；最常见的微生物未能检测到，例如生殖道支原体，可能需要特殊培养基，而在新生儿重症监护病房并不常用。
有研究者将FIRS根据胎儿血浆IL-6升高程度，又区分为临床型FIRS（IL-6≥11 ng/L）和亚临床型FIRS（IL-6＜11 ng/L）。IL-6细胞因子是急性反应的主要介质，其浓度很容易用免疫荧光方法测定[7-8]。
FIRS最先在早产和PPROM中被描述，可能出现3种后果：（1）缩短感染与分娩之间的时间。（2）新生儿患病率增加。（3）多器官受累：造血系统、免疫系统、胸腺、心脏、肾上腺（皮质激素的变化）、皮肤、肺、脑、肾和肠道。
3.2 & &CAM胎儿和新生儿器官系统发育
3.2.1 & &心脏 & &宫内炎症反应导致胎儿心功能异常。宫内炎症与左心室增大相关，出现这一现象是为了维持左室输出量的代偿机制。暴露于宫内炎症或感染的新生儿，出生后舒张压和平均压较低，因此增加脑室旁白质软化和脑瘫的概率。动物实验结果表明，暴露于宫内炎症，不仅使心脏功能受损，而且使心肌发育受损。
3.2.2 & &肺脏 & &动物实验表明，宫内炎症改变胎儿肺发育，在羊膜腔中注入炎性细胞因子IL-6 和IL-8，胎儿肺表面活性物质蛋白A、B和C（SP-A、SP-B和SP-C）的mRNA表达增加。表面活性物质蛋白产生增加与肺泡2型上皮细胞数量增加有关。宫内炎症与胎儿肺之间的反应是通过前列腺素介导的。炎症介导的胎儿肺血管重塑后果是持续胎儿循环（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）肺血流阻力增加，经卵圆孔和动脉导管右向左分流，导致左心室输出量减少。PPHN增加支气管肺发育不良（BPD）和低氧的风险。
3.2.3 & &脑 & &流行病学证据显示，围产期脑损伤，特别是脑瘫、脑室旁白质软化、脑室内出血与宫内炎症相关。HCAM暴露和胎盘灌注受损增加了神经系统预后不佳的风险，导致校正年龄2岁时神经认知能力不佳。同样的结果在8岁的儿童也有发现。
在极低早产儿，在校正18个月时，HCAM与语言迟缓和听力受损相关。病毒或细菌引起的HCAM与自闭症和精神分裂症相关。持续炎症导致自闭症表型异常，同时宫内炎症过程与精神分裂症和行为异常有关。在早产儿，宫内炎症导致免疫活化，一系列炎症因子的级联反应活化，产生广泛的脑白质损伤。CAM与胎儿和新生儿心功能受损相关，导致脑血流受损。极低出生体重儿暴露于CAM后，表现为体循环血压降低和炎性介质浓度升高。有研究证实，暴露于CAM的早产儿脑内氧供应有变化，脑血流量和（或）脑血流的自主调节是受损的。受损的脑血流自主调节是早产儿脑损伤的主要原因，这在早产儿生后120 h的研究已经证实。暴露于宫内炎症的新生儿，脑血流自主调节受损较为常见，动物实验研究也有同样结果。
3.2.4 & &视网膜 & &近期研究提示早产儿视网膜病（ROP）与CAM相关。不论母体是ACAM还是HCAM， ROP的发生率都较无CAM患儿增高。CAM和FIRS可能增加ROP的风险，因为氧诱导的血管内皮生长因子变化导致视网膜的敏感性变化，血管发育不佳和体循环血压降低导致视网膜低灌注或缺血，尤其间断的缺氧会导致严重ROP。这些临床数据显示，暴露于CAM的患儿需要进一步的病理生理研究阐述疾病机制。
3.2.5 & &肾脏 & &关于CAM对肾脏发育的影响数据较少。在PPROM母体的研究中，FIRS与羊水减少有关。因为胎儿尿液是羊水的主要来源，这一现象提示胎儿肾脏功能减低，可能是胎儿血流重新分布、肾脏血流减少的后果。成人菌血症时也有类似的发现，少尿认为是肾脏炎症的表现。应用吲哚美辛治疗的早产儿中，肾脏和电解质异常与CAM相关，提示CAM可能影响肾发育。胎羊实验表明，炎症使肾小球减少，可达20%。这也就可以解释暴露于CAM的早产儿，肾脏功能受损，远期容易出现高血压和肾脏功能异常。宫内炎症和肾脏的功能和发育是如何相关的，目前尚未可知。
3.3 & &CAM与新生儿合并症&& &文献报道，CAM与新生儿疾病和结局相关，例如早产、早发型败血症、坏死性小肠结肠炎、代谢性酸中毒、抗生素暴露、新生儿肺炎、新生儿呼吸窘迫综合征、窒息、脑室内出血和脑室旁白质软化等新生儿期问题，以及基因异常、脑白质损伤、脑瘫、神经发育延迟和死亡等远期结局。
3.3.1 & &新生儿呼吸窘迫综合征（RDS） & &研究证实，暴露于CAM的婴儿发生RDS的风险降低，已有研究证实了HCAM降低RDS风险。但是，也有研究认为二者不相关。在＜34周的早产儿，胎儿胎盘炎症成为RDS的保护性因素。动物实验表明，产前感染促进胎儿肺成熟。例如，内毒素宫内注射，诱发宫内炎症，促进羊胎肺表面活性物质的产生。动物实验表明，羊膜腔内的IL-1和解脲脲原体都能促进肺成熟。有学者研究了724例＜30周的早产，发现同时发生CAM和脐带血管炎的病例与只发生CAM病例相比，RDS风险降低。此后，有研究证实，诊断CAM和FIRS的婴儿与单纯诊断CAM无FIRS的婴儿相比，发生RDS的风险增加，而且对外源性肺表面活性物质的替代治疗效果不佳。相反的研究结论是，诊断CAM但无FIRS的婴儿与无CAM的婴儿相比，一旦罹患RDS，则CAM无FIRS的婴儿病情相对更轻[9]。
3.3.2 & &早产儿脑损伤 & &常见的早产儿脑损伤是脑室内出血和白质病变，包括囊性和非囊性白质软化。磁共振提示，大多数的白质病变是非囊性白质软化，囊性白质软化发病率逐渐减少。宫内炎症可能增加胎儿脑内细胞因子产生而破坏血脑屏障。动物实验表明，宫内脂多糖诱导胎盘和胎儿脑的炎性反应，故显著降低树突状细胞计数[10]。
3.3.3 & &败血症 & &早发型败血症（EOS）与感染垂直传播相关，孕期或分娩时母体泌尿生殖道定植的微生物感染新生儿，导致新生儿在出生后7 d（极低出生体重儿生后3 d内）出现败血症临床症状（不进食、不哭闹、不动、反应不良、体温不升等非特异症状）和实验室检查结果异常（如血培养阳性、血白细胞计数增高或减低、C反应蛋白增高等）。 一项3094例婴儿的队列研究中，ACAM使EOS发病风险增加5.5倍。也有研究提示HCAM也会增加EOS的风险。CAM显著增加EOS的风险，但是能降低晚发型败血症（LOS）风险。认为这一现象的机制是免疫反应增加，出生时的炎性反应可能保护新生儿[11]。
3.3.4 & &支气管肺发育不良 & &是极低出生体重儿中常见的合并症，有一系列关于CAM、RDS和BPD之间关系的研究，但研究结果不一致，因为产前炎症刺激与新生儿呼吸管理之间的关系复杂。
综上所述，胎盘炎症以及FIRS与胎儿发育、新生儿疾病密切相关，炎症因子在其中起重要的介导作用；在产科，分娩后及时进行胎盘和脐带的病理学检查以及对其炎症程度进行分级、分期，同时结合脐血常规检验及细胞因子等检测，可以有助于早期、快速、准确诊断宫内感染及炎症反应存在与否，并为新生儿出生后的早期监测、治疗提供依据。
来源：本文转自重庆围产，仅作分享，若有侵权请联系，我们必处理，非常感谢！
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