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&&&白细胞12.7红细胞3.28血红蛋白109红细胞比积0.298平均红细胞容积90.9平均血红蛋白含量33.2平均红细胞血红蛋白浓度366血小板226淋巴细胞0.16单核细胞0.035中性粒细胞0.805淋巴细胞的绝对值2.0单核细胞的绝对值0.4中性粒细胞的绝对值10.3红细胞标准宽度―标准差46.7红细胞分布宽度―变异系数0.136血小板分布宽度11.3平均血小板体积9.3大血小板比率0.201，严重吗
白细胞12.7红细胞3.28血红蛋白109红细胞比积0.298平均红细胞容积90.9平均血红蛋白含量33.2平均红细胞血红蛋白浓度366血小板226淋巴细胞0.16单核细胞0.035中性粒细胞0.805淋巴细胞的绝对值2.0单核细胞的绝对值0.4中性粒细胞的绝对值10.3红细胞标准宽度―标准差46.7红细胞分布宽度―变异系数0.136血小板分布宽度11.3平均血小板体积9.3大血小板比率0.201，严重吗
宝宝白细胞有点高，可能体内有炎症的哦
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血小板淋巴细胞比率(PLR)、中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)对Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后患者生存期预测研究.pdf35页
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在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 签字日期：2盟∑年三月生日 大连医科大学硕士学位论文 关于学位论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校
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借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数
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慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病
chronic lymphocytic leukemia；chronic lymphocytic leudemia
CLL；CLL，慢淋
慢性淋巴细胞白血病；慢淋；慢性淋巴细胞性白血病；CLL
【概述】概述：(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一种克隆性增殖的性疾病，在骨髓、、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL)，仅不到5%的病例为T细胞表型(即T-CLL)。该病最早由Velpeau(1827)尸解发现，1846年Fuller临床报道。1847年Virchow正式提出的概念，1903年Turk提出CLL细胞和具有相似特点，这段时间里认识到CLL是一种预后较好的。&&&&(CLL)是一种单克隆性小疾病， 细胞以正常或高于正常的速率复制增殖，大量在骨髓、血液、和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细胞形态上类似成熟，但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。CLL绝大多数起源于B细胞，T细胞者较少。本病在欧美各国是最常见的，而在我国、日本及东南亚国家较少见。&&& 是一种以体积小而形态成熟的在血液、骨髓和淋巴组织中克隆性增殖为特点的恶性疾病。CLL均为B细胞型(2001年WHO分型)。CLL在西方国家为最常见的成人，占所有成人的30％，年发病率为2．7／10万；我国及亚洲其他地区该病较少见，在我国仅占所有的4．6％。CLL发病率随年龄的增长而增加，60～80岁达高峰。本病男性多见，男女患者比例约为2：1。诊断思路&&& &&&&(一)病史要点&&& 90％以上的CLL患者年龄&50岁，大多&60岁。约25％的患者无任何临床症状，因肿大或体检血常规示增多而怀疑本病。&& 1．一般症状&&& 起病缓慢隐袭，早期可无症状。可有疲乏无力、体力下降、盗汗、食欲减退和虚弱等一般症状，多在发生或、肝脾肿大前发生。其他少见症状包括CLL细胞鼻黏膜浸润所致慢性鼻炎、感觉运动神经的变等。疾病晚期可出现体重减轻、反复、和严重的症状。此外，CLL多为老年人，可合并有肺、心脏和的表现。&&& 2．肿大&&& 80％以上有无压痛性肿大，一般为中度肿大、表面光滑、中等硬度、无粘连，随病程进展可增大并出现融合；典型CLL肿大无压痛，但在合并时可有触痛。肿大最常见于颈部、腋窝和锁骨上，其他如腹股沟及滑车上等处亦多见。高度肿大可引起局部压迫症状和影响器官功能，如口咽部肿大可引起上呼吸道梗阻，肿大的纵隔可压迫引起刺激性及反复肺、也可压迫上腔静脉而致；腹膜后肿大可导致下背痛、下肢浮肿及压迫输尿管引起肾孟肾炎或肾衰竭。&&& 3．肝脾肿大&&& 50％的患者有轻到中度的脾脏肿大，引起和饱满感，多出现于肿大之后，但无(chronic myelogenous leukemia，CML)显著。部分患者于疾病晚期可有肝脏明显肿大，引起肝功能损害，多不伴，唯胆道受肿大压迫或细胞浸润者例外，后者可有梗阻性。&&& 4．结外累及&&& 尸检时常发现有脏器浸润，但引起器官功能异常者少见。如50％以上患者尸检发现肾问质有细胞浸润，但罕见肾衰竭。在某些器官和组织伴有细胞浸润时可产生症状，如在眼球后、咽部、、前列腺、性腺及淋巴组织，细胞浸润可引起突眼、上呼吸道阻塞、头皮结节、尿道梗阻等相应症状。胸膜浸润可产生血性或乳糜性。肺间质浸润可致肺功能障碍，肺x线摄片显示结节或粟粒样改变。细胞浸润可致消化道黏膜增厚，产生吸收不良、溃疡、。中枢浸润少见，可产生、反应迟钝、麻痹、脑膜炎、等症状。&&& 5．其他&&& 50％的患者出现损害，包括瘙痒、色素沉着、、丘疹、结节等，远较其他类型多见，为超敏反应或细胞浸润所致。20％的患者抗人球蛋白试验(Coombs试验)阳性，其中近半数有(auloimmune hemolytic anemia，AIHA)表现；2％的患者存在免疫性(immune thrombocytopenia)。10％～15％患者转化为侵袭性／，最常见转化为大细胞，称为Richter综合征，表现为、、体重下降、进行性肝脾和增大，进行性和血小板减少，外周迅速增多，及骨髓可见大免疫母细胞浸润。CLL患者合并(pure red cell aplasia，PRCA)可达6％。其他少见临床表现包括骨质疏松、骨骼、对蚊虫叮咬过敏等。&&& &&&&(二)查体要点&&& 可有貌，黏膜瘀点、瘀斑，浅表肿大，巩膜黄染(合并AIHA时)，口腔颊(白色念珠菌)，胸骨压痛，肺部哕音，肝脾肿大等。&&& 慢陛(chronic lymphocytic leudemia,CLL)简称慢淋。是由于单克隆性小凋亡受阻，存活时间延长而大量在骨髓、血液和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的恶性疾病。该病的小形态上类似成熟的。是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。目前认为慢淋起源于生发中心前的原态B阶段，或起源于生发中心后的记忆B阶段。本病在欧美各国较常见，在我国、日本及东南亚国家较少见。
【临床分期】&&&&分期之目的在于帮助选择治疗方案及估计预后。CLL常用的分期标准包括Rai和Binet分期(表6-9-7)。
【临床表现】临床表现： 1.一般症状
约1/4患者无症状，因检查血常规而偶然发现。、体力活动能力下降和虚弱为常见症状。多在患者发生或、肝前发生。其他少见症状包括CLL细胞鼻黏膜浸润所致慢性鼻炎，感觉运动神经的变，对蚊虫叮咬过敏等。在疾病的进展期，患者可有、反复、或严重症状。此外，CLL患者多为老年人，可合并有肺、心脏和的表现。 2.肿大
80%的CLL患者诊断时有无痛性肿大。最常见的部位为颈部、锁骨上及腋窝区。典型CLL肿大无压痛，但在合并时可有触痛。高度肿大可引起局部压迫症状和影响器官功能，如口咽部肿大可引起上呼吸道梗阻，腹腔肿大可引起泌尿道梗阻和，压迫胆管引起梗阻性。但CLL患者纵隔肿大很少引起。若出现此综合征，高度怀疑合并肺部。 3.肝
约半数CLL患者诊断时有轻度或中度肝，常伴有饱满感和。病程中部分患者可超过脐水平，甚至延伸至盆腔，少数者可伴有，造成和。部分CLL患者可有。者多为轻度，多不伴。但如腹腔肿大压迫胆道者可产生梗阻性。 4.结外累及
对CLL患者尸检时常发现有脏器浸润表现，但引起器官功能异常者少见。例如，一半以上患者尸检发现肾间质有细胞浸润，但罕见者。在某些器官和组织伴有细胞浸润时可产生症状，如在眼球后、咽部、、前列腺、性腺及淋巴组织，细胞浸润可引起突眼、上、头皮、尿道梗阻等相应症状。肺间质浸润者肺X线摄片显示或粟粒样改变，可致肺功能障碍。胸膜浸润可产生血性或乳糜样。细胞浸润可致消化道黏膜增厚，产生、、吸收不良。CLL中枢浸润少见，可产生、、、、等症状。 5.少见临床表现 (1)转化为侵袭性/：10%～15%患者转化为侵袭性/。最常见转化为Richter综合征，表现为进行性肝、脾、增大、、、，进行性和，外周血迅速增多。活检病理为大B细胞或免疫母细胞。通过免疫表型，细胞遗传学，免疫球蛋白重链基因重排，DNA序列分析等研究，证明有1/2 Richter综合征患者其大来源于CLL的单一克隆。Richter综合征患者对全身化疗反应很差，一般生存期4～5个月。CLL还可转为，，，，等。 (2)自身免疫性疾病：约20%的CLL患者可合并Coombs试验阳性的，其中一半患者有明显临床表现。2%CLL患者合并免疫性。CLL临床病情严重程度与是否合并免疫性和无相关。合并自身和患者一般对肾上腺皮质激素反应良好。对肾上腺皮质激素若无效者可试用大剂量静脉注射丙种球蛋白、脾切除或脾区照射。 (3)：有报道CLL合并纯红细胞患者可高达6%，临床表现为严重，骨髓幼红细胞和外周血减低，但不伴有粒细胞和。肾上腺皮质激素可有短暂疗效。大多数患者对化疗有效，可升高血红蛋白数值，同时伴CLL病情减轻。环孢素A并用或不用肾上腺皮质激素对合并纯红细胞的CLL患者也有效，但常仅为血红蛋白量升高，CLL病情无改善。 6.继发
CLL患者可因自身或化疗导致继发性。最常见为和，有，急性髓细胞性，慢性髓细胞性，等。患者多系老年，90%的患者在50岁以上发病， 中位年龄65岁，男女比例2：1。起病缓慢， 多无自觉症状。许多患者因其他疾病就诊时才被发现。早期症状可能有疲倦，而后出现、、、等症状。6O%～8O%患者有肿大， 多见于颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟。肿大的较硬，无压痛， 可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜肿大。偶因肿大的压迫胆道或输尿管而出现阻塞症状。50%～7O%患者有轻至中度，轻度，但少见。晚期患者骨髓造血功能受损，可出现、和。由于免疫功能减退，常易并发。也常出现自身免疫现象， 如Evans综合征、(AIHA)、(ITP)等。终末期可出现(PLL)、Richter综合征(转化为弥漫大B细胞等)和第二。
&病因和发病机制
【病原和发病机制】发病机制：CLL的确切发病机制不明，环境因素与CLL发病无明显相关。已报告与其他类型发病有密切相关的因素如电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等均与CLL发病无关。如HCV(C型病毒)、EB病毒亦与CLL发病无关。虽然CLL病人中男性明显多于女性，但未发现性激素与CLL发病之间有相关。目前研究集中在CLL发病与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。&&& 1.遗传因素& CLL发病率在白种人和黑种人高，在亚洲黄种人低，其发病率并不因人种的迁居而变化。提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关。此外，相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍，且多在年轻时发病，也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用，但HLA单一表型与CLL间无明显相关。目前尚未发现与CLL发病的遗传因子，即使单卵双胎子CLL患者，至今未发现有共同的基因异常表现。&&& 2.染色体& CLL的细胞遗传学研究较困难，因其不易受有丝分裂原刺激而增生，不易得到分裂象细胞，近年来，通过改进刺激CLL细胞分裂技术，应用染色体R显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率。约50%CLL患者发现有克隆，而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。&&& (1)13号：近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳易感基因(BRCA2)。在13q14．3部位缺失，缺失部位可影响到抑癌基因RB-1(母细胞基因)，DBM(与阻止恶变有关)，LEV1，LEV2和LEV5(与CLL发病有关)。&&& (2)12号：12号染色体三体型异常在CLL，初期很少检测到，多在CLL临床病情进展或转为(Richter综合征)时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态。提示三体12与CLL病情恶化有关。12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现。&&& (3)11号：近10%ｖ20%CLL患者有11号染色体移位或缺失，伴有11号者临床发病年龄较轻(＜55岁)，病程常表现为侵袭性。11号可累及11q13，目前已认识到此部位包括抑制基因-MEN-1(多发性内分泌综合征?型)。最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间，特别在11q22.3-23.1之间，在此部位中可能有抑制基因RDX(多发性?型抑制基因同类物)和AIM(-毛细胞血管扩张症突变基因)，这两种基因的功能与激活抑制基因p53有关。p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用，其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期，便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复，如细胞不能自行修复受损的DNA，则会自行凋亡。&&& (4)6号：包括6号染色体短臂及长臂异常。6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变。6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。此外，TNF-Ω(坏死因子Ω)，和LY-Ω(淋巴a)其基因均位于6号染色体长臂，此两种因子与促进CLL细胞增生，抑制正常和骨髓细胞增生有关。&&& (5)14号：常表现为易位。在CLL患者中少见，在患者中多见t(11；14)(q13；q32)易位：在CLL中罕见。14 q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因，而11q13有细胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11；14)，常见于外套型。t(14：&&&&&&&&18)CLL患者罕见，常见于低度恶性滤泡型。&&& 3.特殊基因改变&&& (1)p53基因：p53基因为一种重要的抑制基因，位于17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白。其突变或缺陷可能为近半数患者的致病原因。17号染色体短臂缺失仅见于10%ｖ15%的CLL患者。此外，还有10%ｖ15% CLL患者有p53基因突变，伴有p53基因突变患者多为进展型，具有细胞高增生率，生存期短，对一线治疗药物抵抗的临床特点，见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞，提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变。&&& (2)多剂耐药基因(MDR)：约40%CLL患者MDR-1基因表达增高，MDR-1位于7q21.1，编码170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加，此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加，MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。&&& (3)bcl-2：bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加。约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或γ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位。但除基因重排外，CLL细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关。可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用，使CLL细胞抵抗凋亡。&&& 4.细胞因子& CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力，如TNF-Ω，TGF-? (转移生长因子?)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等，这些因子具有直接或间接刺激CLL细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用，同时具有抑制正常和骨髓造血有关细胞增生作用，因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。&&& 细胞动力学研究显示，CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少，提示大多数白细胞处于休止期，(G0期)而不增殖，同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，致细胞凋亡受阻，符合临床上大量成熟小的现象，构成CLL的主要病理基础。【病因】病因：CLL病因不详，目前尚无证据说明反转录病毒、电离辐射可引起该类型；但发现几种因素与该病密切相关：遗传性(种族和家族性)及性别。 &&& 1.遗传因素& 有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。 &&& 2.& 约50%的CLL患者具有，常累及12或4号染色体，-8、i(7)、i(2p)、t(13；21)、 18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。与病程有关，疾病早期占20%左右，晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。
【流行病学】流行病学：CLL在西方国家是最常见的，在美国其发病率1977年为3.3/10万人，/10万人。发病率近年下降与对CLL和其相关疾病的认识提高，分类进一步完善有关。在西方国家，CLL约占全部成人的30%，男女比例为1.3∮1ｖ2.0∮1，犹太人中CLL发病率较高。CLL在亚洲人较少见。我国对CLL无确切的发病率统计，但CLL占全部成人的比例仅为3%，与日本相似，明显低于西方国家。估计发病率为西方人的1/10，约为0.3/10万人。男女比例为1.3∮1ｖ2.0∮1，细胞遗传学研究不同人种中CLL发病率不同与其具有不同的细胞生物学特性有关。
【实验检查】实验室检查：1.外周血(1)红细胞：CLL病程晚期可出现贫血，最常见原因为细胞浸润骨髓引起正常造血功能抑制。在欧美国家约20%患者合并自身免疫性，在中国合并者罕见。其他原因为脾功能亢进。贫血大多为正细胞、正色素性贫血。(2)：CLL的外周血绝对计数＞5×109/L，典型患者多在(10ｖ200)×109/L之间，最高可超过500×109/L。外形与成熟小相同，胞质少，胞核染色质呈凝块状。细胞在涂片过程中易破碎，产生典型污状细胞。(3)粒细胞：粒细胞比例下降，常低于40%，尤以晚期明显，但早期粒细胞绝对计数正常或增加。(4)血小板： 血小板减少可源于细胞骨髓浸润，脾功能亢进，少数为免疫性血小板减少。2.骨髓象
骨髓检查对于CLL诊断不是必需的，但对临床分期预后判断有益。增生活跃或极度活跃，明显增多，比例＞40%的有核细胞数。形态同血象，大多为成熟小，也可有少量幼稚，在病程晚期尤多见。3.阳性。4.骨髓活检
呈不同形式的浸润，其浸润类型与CLL患者预后直接相关：分别有以下几种：&&&&①骨髓间质浸润：浸润呈带状，约1/3患者呈上述表现，常为早期，患者预后较好；&&&&②结节状或结节状与间质混合浸润：10% CLL患者呈结节状，25%患者呈结节状与间质浸润混合型，这两种形式预后亦较好；&&&&③弥漫浸润：25%患者呈弥漫浸润，骨髓造血细胞明显减少。此型患者临床上呈进展型或侵袭性，预后较差。 5.活检
显示内呈与外周血相同的小弥漫性浸润。组织学上与小表现相同。因此，活检对CLL患者无诊断作用。但当肿大原因不明时，尤其是怀疑CLL转为Richter综合征时，应做活检，此时浸润的为大B或免疫母细胞。6.免疫表型
用单克隆抗体和流式细胞仪可以测定CLL患者细胞表面的B或T细胞分化抗原，表面免疫球蛋白，β或γ轻链。不但可以鉴别CLL是T或B细胞型别，而且可以与其他易与CLL混淆的B细胞来源相鉴别。CLL的B细胞免疫表型通常为CD19，CD20，CD21，CD23和CD24。大多数CLL其细胞表型为la ，Fc受体和小鼠RBC玫瑰花结试验阳性。但通常在正常B细胞具有的标志物转铁蛋白受体、CD22大多阴性。95%B细胞CLL呈CD5 ，是诊断CLL的重要指标。CD5- 型CLL可能其细胞来源与CD5 型不同，一般其细胞免疫表型CD22呈阳性，细胞表面IgM高水平表达，CD23弱阳性、并表达髓系标志物CD11b和CD13，骨髓呈弥漫型浸润，临床预后差。B-CLL与其他B细胞来源的和免疫表型特点。&&&&(一)血象持续增多。白细胞>1O×109／L，占5O%以上，绝对值≥5×109／L(持续4周以上)。大多数患者细胞形态与成熟小相同，胞浆少，胞核染色质呈凝块状；少数患者，胞体较大， 不成熟，胞核有深切迹(Reider细胞)；偶可见原始。多数患者外周血涂片中可见破损细胞(涂抹细胞或“篮细胞”)，该种细胞增多是CLL血象特征。可见少数幼稚，常小于2%，幼稚增多与疾病进展、p53基因异常和12号染色体三体相关。比值降低。随病情发展，血小板减少，贫血逐渐明显。&&&&(二)骨髓象有核细胞增生明显活跃或极度活跃， ≥4O%， 以成熟为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。骨髓活检细胞对骨髓的浸润可呈弥漫型、结节型、间质型和结节／间质混合型， 后三种情况下骨髓内常残存部分正常造血。&&&&(三)免疫学检查具有单克隆性。源于B细胞者，其轻链只有κ或λ链中的一种，小鼠玫瑰花结试验阳性，SmIg弱阳性(IgM或IgM和IgD)，CD5、CD19、CD23、CD43、CD79α阳性，CD11c、CD20、CD22弱阳性，FMC7、CD79β阴性或弱阳性，CD10、cyclinD1阴性。患者中6O%有低γ球蛋白血症，20%阳性，8 %出现AIHA。&&&&(四)染色体常规显带1／3～1／2的患者有克隆性核型异常。由于CLL细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率低， 间期荧光原位杂交(FISH)技术能明显提高异常检出率，8O%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为单纯13qˉ(50%)和正常核型；预后较差的染色体核型包括12号染色体三体(20%)、11qˉ(20%)和17pˉ(10%)； 已检出的染色体异常还有6qˉ(5%)和14q+(10%)。&&&&(五)基因突变5O%～6O%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因体细胞突变，IgVH突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞(后生发中心)， 此类病例生存期长；无IgVH突变者预后较差，此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)。IgVH基因突变与CD38、ZAP70表达呈负相关。约1O％的CLL存在p53缺失。
【辅助检查】其他辅助检查：根据临床表现、症状、体征，可选择做CT、X线、B超等检查。&&& 1．常规检查&&& (1)血象：外周血绝对计数大于5&109／L，典型者多在(10~200)&109／L之间，最高可超过500&109／L。大多数患者细胞形态与成熟小相同，胞质少，胞核染色质呈凝块状；少数患者，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹(Reider细胞)；偶可见原始。多数患者外周血涂片中可见破损细胞(涂抹细胞或&篮细胞&)，该种细胞增多是CLL血象特征，其原因不明。粒细胞绝对计数常减少，晚期可有贫血和血小板减少。&&& (2)阳性：20％患者直接阳性。&&& (3)骨髓象：骨髓涂片增生明显活跃或极度活跃，明显增多，比例超过40％，以成熟小为主，可有相当数量的大，原始及幼稚少见。红系、巨核系细胞至疾病晚期明显减少。&&& (4)骨髓活检：细胞呈不同形式的浸润，其浸润类型与CLL患者预后直接相关。细胞对骨髓的浸润可呈弥漫型、结节型、间质型和结节／间质混合型，后三种情况下骨髓内常残存部分正常造血。&&& (5)细胞免疫表型：CLL均为B细胞型，多参数FCM免疫表型：sIgdim(dim：弱阳性)并克隆性表达轻链&或&。典型特征：CD5﹢，CD19﹢，CD20dim，CD23﹢，CD43&，CD10&&&‐，CCND1-，FMC7-，CD22dim，CD79&&。还可同时检测zeta链相关蛋白-70(zeta-associatedprotein-70，ZAP-70)和CD38表达，阳性者预后差。2001年，WHO分型取消了T细胞-CLL(&2％CLL)，将其归为T-幼稚(prolymphocytie leukemia，PLL)。&&& 2．其他检查&&& (1)血浆预后相关因素：血浆&2微球蛋白(&2-microglobulin，32-MG)浓度、可溶的CD23水平及胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)、乳酸脱氢酶(1actate dehydrogenase，LDH)等测定。&&& (2)细胞遗传学：约80％的患者有克隆I生核型异常。由于CLL细胞有丝分裂活性低下，常规染色体核型分析，染色体异常检出率低(40％～50％)。问期荧光原位杂交(fluores-cence in situ hybridization，FISH)技术由于能直接检测细胞核染色体异常，不受分裂象数目或质量的影响，因而能明显提高染色体异常检出率(表25-18)。+12多见于不典型(小&90％ 、大&10％)和晚期CLL。14q+标记染色体系1条14号染色体长臂和1条其他染色体相互易位所致，其主要类型为t(14；19)(q32；q13)等。t(11；14)(q13；q32)则应高度怀疑套细胞(mantle cell lymphoma，MCL)，结合免疫表型特征可确诊。NCCN(2007)要求对拟诊CLL的患者，常规检测t(11；14)(q13；q32)或CCND，以排除MCL。&&& (3)分子生物学：CLL患者常有Ig重链和轻链基因重排。根据免疫球蛋白重链基因可变区(immunoglobulin heavy chain gene variable region，IgVH)突变情况，可将B-CLL分成两种亚型：突变型和非突变型。非突变型CLL细胞高表达细胞内ZAP-70和细胞表面CD38，均与临床恶化、生存期短相关。
【诊断要点】诊断：&&& 1.国内诊断标准& 综合近15年国内报告并参考国外文献，CLL的诊断标准归纳修订如下。&&&&(1)临床表现：&&& &&&&①可有疲乏、体力下降、消瘦、低热、或表现。&&& &&&&②可有(包括头颈部、腋窝、腹股沟)、肝、。&&& (2)实验室检查：&&& &&&&①外周血白细胞＞10×109/L，比例50%，绝对值＞5×109/L，形态以成熟为主，可见幼稚和不典型。上述异常持续?3个月。&&& &&&&②骨髓增生活跃或明显活跃，?40%，以成熟为主。&&& &&&&③免疫分型：B-CLL：CD5、CD19、CD20阳性；小鼠玫瑰花结试验阳性；sIg弱阳性，呈β或γ单克隆轻链型；CD10、CD22阴性。T-CLL：CD2、CD3、CD8和(或)CD4阳性；绵羊玫瑰花结试验阳性；CD5阴性。&&& (3)排除其他疾病：&&&&①除外合并和幼淋细胞；&&&&②排除、结核、、等其他引起增多疾患者。&&& 根据外周血及骨髓中、幼稚及不典型的不同比例可将B细胞型(B-CLL)分为3种类型：&&&&①典型CLL：90%以上为类似成熟的小；&&&&②CLL伴随幼增多(CLL/PL)：幼稚＞10%，但＜50%；&&&&③混合型：有不同比例的不典型，细胞体积大、核/质比例减低，胞质呈不同程度嗜碱性染色，有或无嗜天青颗粒。&&& 2.国际诊断标准& 国际CLL工作会议(IWCLL)及美国国家癌症研究所(NCI)CLL协作组标准。&&& (1)外周血绝对值增加＞5×109/L，经反复检查，至少持续4周以上(NCI)，或10×109/L，持续存在(IWCLL)。&&& (2)以成熟的小为主，形态分型：&&&&①典型CLL：不典型?10%。&&&&②LL/PL：外周血幼占11%ｖ54%。&&&&③不典型CLL：外周血中有不同比例不典型，但幼＜10%。&&& (3)B-CLL免疫分型：SMIg＋/－，呈β或γ单克隆轻链；CD5 ，CD19 ，CD20 ，CD23 ，FCM7＋/－，CD22＋/－。&&& (4)至少进行一次骨髓穿刺和活检，涂片显示增生活跃或明显活跃，＞30%；活检呈弥漫或非弥漫浸润。&&& 诊断评析：患者年龄是诊断CLL的重要参数，因为95%的CLL发生在50岁以后。病史中颈部和(或)左上腹无痛性肿块有提示价值，据此应即查血常规。如显示白细胞总数增高，绝对数?5×109/L，并持续存在，应高度疑似CLL，在除外引起增多的其他原因后可做出基本诊断。进一步行血涂片显微镜下复核，如成熟的小占60%以上则可确诊。骨髓涂片通常和血涂片的结果是一致的，具有辅助诊断作用。骨髓病理切片可了解病变的程度，在核实诊断的同时，为治疗方案的选择及预后判断提供参考依据。由于B-CLL的细胞有较特异的免疫表型，对不典型病例有助于鉴别诊断。各种主要用于了解疾病范围，不是诊断的依据。&&& 从上述剖析中可看出，病史及可提供诊断线索，而血液学检测则具决定价值，免疫学检查有辅助作用。&&&&结合临床表现，外周血中持续性单克隆性大于5×109／L，骨髓中小≥40％，以及根据免疫学表面标志，可以作出诊断和分类。但需与下列疾病相鉴别：&&&&① 引起的增多是多克隆性和暂时性的，随控制恢复正常；&&&&② 细胞： 由滤泡或弥漫性小裂细胞型转化而来者与CLL易混淆， 具有原发病的病史，细胞常有核裂并呈多形性。和骨髓病理活检显示明显滤泡结构。免疫表型示SmIg、FMC7和CD10强阳性，CD5阴性；另外应该与套细胞相鉴别，免疫表型为CD5、CD19、FMC7、cyclinD1阳性，CD23阴性，有特征性的染色体t(11；14)。&&&&③ PLL：病程较CLL急，明显，肿大较少， 往往很高，血和骨髓涂片上有较多的(>55%)带核仁的幼稚。PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚1O%的CLL称为CLL／PL。&&&&④ (HCL)：全血减少伴者诊断不难，但有部分HCL的白细胞升高达(1O～30)×109／L，HCL细胞有纤毛状胞浆突出物、抗酒石酸的反应阳性、CD5阴性、高表达CD25、CD11c和CD103。&&&&⑤ 伴有循环绒毛的脾(splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes，SLVL)，为原发于脾脏的， 血和骨髓中出现数量不等的绒毛状，1／2～1／3伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高，CD5、CD25、CD11c和CD103阴性；CD22和CD24阳性。
&诊断与鉴别诊断
【鉴别诊断】鉴别诊断：&& &1.成人良性增多症& 见于以下几种原因：&&&&①：特别是病毒、巨细胞病毒、，。临床上常表现为、肝脾轻度肿大，通过相应的病毒学检查，可资鉴别；&&&&②细菌：、、副和其他慢性，均有其相应病原学诊断和相应临床表现，可鉴别；&&&&③自身免疫性疾病、药物和其他；&&&&④和肾上腺皮质功能不全；&&&&⑤脾切除术后。&&& 2.& 临床表现脾脏明显肿大，幼其细胞体较CLL细胞大，胞质呈淡蓝色，有一明显核仁。电镜下细胞表面绒毛较CLL细胞表面多，细胞表面免疫球蛋白表达水平高。其他特点见表1。&&& 3.多& 大多为B细胞来源，T细胞来源者极罕见，与CLL为两种不同疾病。临床上以脾中高度肿大伴血中出现典型的毛细胞，其含有酸性磷酸酶同工酶5，呈现耐酒石酸阳性特点。具体鉴别见表1。&&& 4.小& 小与CLL在临床和生物学表现最接近。其预后及治疗亦相似。因而最新如Real和WHO临床分型标准均把二者划为一类。从病理检查无法区分二者，但小开始不一定浸润骨髓，骨髓比例＜40%，即使有骨髓浸润也以结节状浸润为主，而CLL多为弥漫型。&&& 5.期&& 转为时，其细胞胞体均大，核有折叠，细胞表面有高表达免疫球蛋白，CD5为阴性，以上这些特点均易与CLL相区分。&&& 6.T细胞& 常伴有广泛浸润，其细胞核为脑回状。为来源于辅助T细胞(CD4)的。&&& 7.(LGL)& 通常较CLL细胞大，有丰富的边界清楚的半透明胞质，内有大小不等的嗜天青颗粒，卵圆形或不规则胞核。其组织来源于NK/T细胞，来源于T抑制细胞(CD8 )者免疫表型为CD3 、CD4-、CD8 、CDl6 、CD56-、CD57 /-、有TCR基因重排；来源于NK细胞者，CD3-、CD4-、CD8-、CD16 、CD56-、CD57 ／-。无克隆性基因异常。T细胞LGL临床病情呈惰性、慢性病程，常伴全血细胞减少和。NK细胞LGL部分患者可呈急性爆发性起病，部分则呈慢性病程。&&& 1．(hairy cell leukemia，HCL)&&& 是一种罕见的慢性恶性增生性疾病，多见于40岁以上患者。HCL临床上最突出的特点为脾脏肿大和全血细胞进行性减少，仅有10％左右的患者有浅表肿大。患者外周血及骨髓中可发现&毛细胞&，该细胞经瑞氏染色可见细胞边缘呈毛边状或锯齿状，电镜下细胞表面有明显的毛状突起。HCL细胞的免疫表型为sIg、CD11c、CD22、CD25、CD103、FMC7阳性，CD5及CD10通常阴性。&&& 2．幼稚(prolymphocytic leukemia，PLL)&&& 本病常见于老年人，男性患者居多。B-PLL的临床特点为病情进展快、脾脏显著肿大、肿大少见和外周血(3／4病例&100 x109／L)及幼稚比例显著增高(&55％)，B-PLL的免疫表型为sIg、CD22、FMC7阳性，其中FMC7阳性率达100％，CD5阴性，易与CLL鉴别。T-PLL占PLL的70％，免疫表型T标志，即CD2、CD3、CD4、CD5、CD7阳性，1／3患者CD8阳性，或CD8+CD4&&‐。幼稚体积较CLL细胞大，核染色质明显聚集，可见一明显核仁。&&& 3．&&& 小(small lymphocytic lymphome，SLL)的临床表现与CLL极为相似，活检和免疫学检查有时也无法区分两者，最新的WHO分型将两者划为一类，称为CLIMSLL，治疗原则基本相同。CLL与其他晚期-细胞主要根据免疫表型(表25-22)和细胞遗传学特征鉴别。&&& 4．&&& 本病由EB病毒引起，多见于儿童及青少年，急性起病，畏寒等症状明显，外周血增多，嗜异性凝集反应阳性，骨髓检查大多正常，控制后血象可恢复正常。
【预防】预防：目前暂无相关资料
【治疗方案及原则】治疗：CLL是一种预后较好的疾病，尽管尚无治愈的病例报道，但其5年生存率可达50%。20%的患者诊断时即为晚期，平均生存期约2年。治疗的目的是减少并发症，改善生存质量；一般认为早期患者可不治疗，如何决定治疗时机很重要，判断标准有很多，多考虑以下几方面：&&&&①疾病分期：一般?、?期(或C期)患者才考虑治疗。伴贫血(尤其是出现自身免疫性时)、血小板减少者需要治疗。&&&&②肿块：单纯轻中度肿大可不治疗；肿大引起功能异常时(包括神经压迫症状、淋巴回流障碍导致形体改变等)需要治疗。仅有肿大、无病表现的患者预后一般较好；因此，有症状者的治疗应个体化。&&&&③：尚无确切证据表明烷化剂或皮质激素治疗可减少的发生。&&&&④计数：周血计数＜40×109/L或倍增时间长于1年者可不治疗。周血计数＞200×109/L而无其他疾病晚期表现时不一定立刻治疗。&&& 因此，CLL治疗指征可归纳为出现：&&&&①贫血；&&&&②血小板减少；&&&&③进行性肿大或脾区；&&&&④肿大，出现症状；&&&&⑤周血计数在6个月内倍增；&&&&⑥PLL转变；&&&&⑦Richter转变。&&& CLL治疗主要包括、放疗、糖皮质激素、脾切除、骨髓移植及生物治疗等。&& &1.& 和(瘤可宁)是标准的一线治疗药物。(瘤可宁)是一种的芳香族衍生物，自1952年开始一直是治疗CLL的主要药物。口服用药，常用剂量0.03ｖ0.3mg/(kg·d)；或总剂量0.4ｖ0.8mg/kg，分4天用药，每4ｖ6周重复。二者疗效相似，一般无骨髓抑制，最常见的副作用是恶心，少数可因过敏出现皮疹；有报道每天口服有继发实体瘤的可能。完全缓解率可达15%，部分缓解率65%。Jaksic和Brugiatelli等报道每天口服大剂量(瘤可宁)(15mg)至缓解或出现不可耐受的毒性可取得优于CHOP方案联合的效果。&&& (CTX)效果基本和(瘤可宁)一样，常用剂量为2ｖ3mg/(kg·d)或总剂量2ｖ3周20mg/kg，口服或静脉用药。(瘤可宁)无效者(CTX)仍可有效，常用于不能耐受(瘤可宁)或(瘤可宁)无效者。副作用和(瘤可宁)相似，(CTX)有出现性炎均可能。&&& 2.联合& 最常用的是(瘤可宁)＋(MP方案)，常用剂量(瘤可宁)30mg/m2，第1天，80mg/d，连用5天为一疗程，每2周重复一次。(瘤可宁)可分2天用药，根据临床反应每月可按4mg/(m2·d)增减。白细胞计数低于10×109/L时(瘤可宁)应减量，使白细胞计数维持在(5ｖ10)×109/L。(瘤可宁)＋的疗效优于单用瘤可宁，80%的患者有效。&&& COP方案((CTX)、、)对初治患者和部分难治患者有效。剂量：(CTX) 300mg/(m2·d)×5天；VCR 1ｖ4mg/m2，第1天；40mg/(m2·d)×5天；每3周重复1疗程。约25%的患者可达完全缓解，50%大部分缓解；总的中位生存期4年。治疗时间延长至12ｖ18个月可以延长生存期和MP方案比较，COP方案神经毒性和骨髓抑制较重。&&& 在COP方案的基础上加用多柔比星()(2mg/m2，第1天，即CHOP方案)治疗晚期患者，中位生存期可由＜2年延长至＞4年，但结果同COP方案治疗18个月的患者相似。&&& 另外，M2方案、CMP方案(、、)、ACP方案(、、)、DHAP方案(、大剂量、)、MOPP方案(、、、)等均有一定效果。&&& 3.(DCF) (DCF)是一种2周、盗汗；&&&&② 进行性或脾区；&&&&③ 进行性肿大或直径>10cm；&&&&④ 进行性增生，2个月内增加>50％，或倍增时间<6个月；&&&&⑤ 激素治疗后， 自身免疫性贫血或血小板减少反应较差；&&&&⑥ 骨髓进行性衰竭；贫血或血小板减少出现或加重。在疾病进展期(&&&&Ⅲ、IV期或C期)，却无疾病进展表现者， 有时也可“观察和等待”。既往因无药物和方案能够治愈或延长CLL生存期，治疗均为姑息性， 要求毒性小，能有效减轻负荷， 改善症状。近来研究发现， 完全缓解(CR)患者生存期较部分缓解和无效者长， 因此应致力于提高CR率和尽可能清除微小残留。&&&&(一)(chlorambucil，CLB) 是烷化剂， 有连续和间断两种用法。连续用药剂量为4～8mg／(m2·d)， 连用4～8周。其间需每周检查血象，调整药物剂量， 以防骨髓过度受抑制。间断用药总量0．4～O．7mg／kg，1天或分成4天口服，根据骨髓恢复情况，每2～4周为一循环。对初治CLL，烷化剂CR率不足10%，总治疗反应率5O%～6O%，预期中位生存期50～7O个月。(fludarabine，Flu)是嘌呤类似物， 用量一般为25～30mg／(m2·d)连续3天静脉滴注， 每4周重复一次。Flu的CR率达20%～3O%，总反应率约8O%，中位缓解期约是CLB的2倍， 但二者总生存期无差异。其他嘌呤类药物还有喷妥司汀(pentostatin，dCF) 和(cladribine，2-CdA)，烷化剂还有。COP或CHOP联合方案并不优于单药治疗。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂， 如Flu联合(FC)，优于单用Flu， 能有效延长初治CLL的无进展生存期，并成为治疗难治复发CLL的方案之一。&&&&(二)免疫治疗阿来组单抗(alemtuzumab，Campath-1H)是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体，几乎全部CLL细胞表面均有CD52表达。p53缺失者对烷化剂、嘌呤类药物及CD20单抗耐药，而Campath-1H对其仍有效。Campath-1H能够清除血液和骨髓内的CLL细胞，也可考虑用于维持治疗。(rituximab)是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体， 因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，rituximab在CLL患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与Campath-1H相比，rituximab骨髓抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。&&&&(三)化学免疫治疗rituximab可以增强嘌呤类似物的抗活性，rituximab+Flu的CR率和生存率高于单用F1u。FC联合rituximab (FCR)治疗初治CLL，获得CR率70%，总反应率95％，40%以上CR患者的骨髓中PCR检测未发现微小残留病，4年无治疗失败生存率为69%。这是初治CLL迄今获得的最佳治疗反应。&&&&(四)HSCT在缓解期行自体干细胞移植治疗CLL效果优于传统， 患者体内的微小残留病可转阴，但随访至4年时，5O%复发。Allo-HSCT治疗CLL， 可使部分患者长期存活至治愈，但患者多为老年，常规方案的移植相关并发症多， 近年NST技术不断成熟， 可望降低移植相关死亡率，提高存活比例。&&&&(五)并发症治疗因低γ球蛋白血症、缺乏及老龄，CLL患者极易，严重常为致死原因，应积极治疗。反复者可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者， 可考虑切脾。治疗措施&&& CLL为一慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期。CLL开始治疗的标准(NCCN，2007年)：&&& 1．符合条件加入临床试验 由于CLL为不能治愈的疾病，NCCN首先推荐临床试验。&&& 2．自身免疫性血细胞减少(AIHA、ITP、PRCA) AIHA、ITP首选糖皮质激素，难治病例静脉注射丙球(IVIG)，还可选择美罗华治疗或脾切除；PRCA选择、CsA及ATG等免疫抑制剂。&&& 3．反复发生如低丙种球蛋白血症，可IVIG。&&& 4．有症状、体重下降、盗汗、极度疲乏。&&& 5．累及脏器功能。&&& 6．血细胞减少进行性骨髓衰竭。&&& 7．巨块巨块或快速、进行性脾或肿大。&&& 8．疾病稳定进展倍增时间(1ymphocyte doubling time，LDT)&6个月或12个月，或2个月内增多大于50％。&&& 9．患者希望治疗。&&& 10．组织学转化。&&& &&&&(一)药物治疗&&& 1．(chlorambucil，CLB；瘤可然)&&&& CLB是治疗CLL的经典药物，CLB的作用机制目前尚不清楚。研究发现，CLB可与各种细胞结构如胞膜、蛋白、DNA和RNA等结合，其中DNA交联并导致细胞凋亡可能是抗的主要因素；也有认为CLB诱导细胞凋亡是通过p53依赖途径实现的。CLB治疗CLL总有效率(overall response，OR)在45％～86％，但完全缓解(complete remission，CR)率很低，一般小于3％。持续或间断给药疗效无明显差别。CLB的用法有以下几种：&&& &&&&①0．4mg／kg，每14天一次，每次增加0．1mg／kg，直到缓解。最大剂量为0．8mg／kg。&&& &&&&②0．3mg／(kg&d)X 5天，40mg／(m2&d)X 5天，每4周一个疗程，连续治疗3年。&&& &&&&③间断给药：40mg／m2，每4周一次，缓解后或连续2个月病情无变化停药，最长应用1年。&&& &&&&④小剂量连续给药：0．1mg／(kg&d)，直到出现耐药。&&& &&&&⑤大剂量连续给药：15mg／d，直到缓解、出现毒性反应或用药时间达6个月停药。缓解后5～15mg，每周2次维持治疗。&&& 增加给药剂量会提高缓解率、延长缓解间期和生存时间，但会带来更大的副作用。加用皮质激素并不会提高缓解率和生存期，目前多用于伴有AIHA等自身免疫异常的患者。CLB的缓解间期较短，平均为14个月，但由于其疗效确切，应用方便，并发症少，比较安全，目前仍是治疗CLL的主要药物之一，尤其适用于无症状的老年患者。&&& 2．嘌呤类似物&&& 目前，治疗CLL主要使用3种嘌呤类似物：、和。其中，是CLL药物中研究最多的。&&&&(1)：单药治疗相比于其他的包含烷化剂或糖皮质激素的治疗方案具有更高的缓解率。的用法一般为20～30mg／(m2&d)X 5天，每4周一个疗程，共8～12个疗程。1991年，Keating等报道用治疗了174例进展期初治cLL患者，其中71例单用，103例加用。OR率为78％、CR率为29％，部分缓解(partial remis-sion，PR)率为49％。平均生存期为63个月，取得CR的生存期明显长于未缓解和PR的患者。多项临床也证实，与其他传统方案，例如CHOP方案(、多柔比星、、)、COP方案(、、)或CLB相比，作为一线药物治疗进展期CLL方面具有较高的CR率和较长的缓解间期，但对长期生存率并无明显的影响(表25-23)。作为初始治疗药物取得缓解并持续1年以上的病例，复发后再次单用仍有2／3有效。&&&& 在一系列联合治疗方案中，和其他的嘌呤类似物的联合，如，不及单药治疗有效，而和CLB或联合治疗可增加血液系统毒性，而没有提高缓解率。应用FC方案(，)可提高进展期CLL的缓解率。意大利的一个小组用30mg／(m2&d)&3天、300mg／(m2&d)&3天，共6个疗程。结果，44％CR、16％PR；而初治病例的CR率达到60％，但是对难治性和复发病例，CR率仅17％，两年总存活率(overall survival，OS)为62％，疾病无进展生存率(progression-free survival，PFS)为44％。在德国CLL研究组(German CLL Study Group，GCLLSG)的前瞻性研究中比较了单药治疗和FC方案，375例患者的研究结果表明，联合治疗具有更高的缓解率。FC联合相比于单药治疗具有更高的CR率和OR率(分别为16％和5％、94％和83％；P=0．004和0．001)。FC治疗也具有更长的缓解持续时间(48个月和20个月；P：0．001)，和更长的无疾病生存时间(disease-free survival，DFS)(49个月和33个月；P=0．001)。但没有观察到Os的区别。FC相比于引起更显著的血小板减少和白细胞减少，但贫血不显著，FC没有增加严重的发生。西班牙Bosch等用FCM方案(、、)治疗了60例难治和复发性CLL，其中23例给予25mg／(m2&d)第1～3天，600mg／m 第1天，米托葸醌8mg／m2第1天；37例的方案为25mg／(m2&d)第1～3天，200mg／(m2&d)第1～3天，米托葸醌6mg／m2第1天，每4周一个疗程。结果显示，平均3个疗程后OR率为78％，CR率为50％、PR率为28％。CR病例中17％微小残存病灶(minimal residual disease，MRD)阴性。对初始治疗有效的病例，CR率和PR率分别为32％和40％，而在对初始治疗无效的病例则分别为6％和28％。&&& 近年，口服制剂的也取得了相似的疗效，用法为40mg／(m2&d)&5天。&&& 的主要副作用是骨髓受抑和CD4﹢T细胞受损，所以机会性发生率比较高，特别是联合应用糖皮质激素时。肝炎或病毒携带者慎用，或使用时密切监测肝功能及病毒负荷，给予保肝治疗等。在起始治疗时如果较高，容易并发溶解综合征，应注意采取充分的水化、碱化及利尿等预防措施，并密切监测肾功能、电解质及LDH等变化。的另一个并发症是AIHA，虽然发生率很低，但在治疗前或治疗过程中发生了AIHA，应避免应用或停用。&&& (2)：在结构上与类似，对CLL的疗效也与相仿，常规用法为0．1 mg／(kg&d)，连续输注7天，或0．12mg／(kg&d)，持续输注2小时，5天。每4周1个疗程，一般应用6个疗程。对于初治的病例，OR率为60％～75％，CR率为38％～47％，近半数病例缓解期为2年，远好于CLB，但是长期生存率仍无明显区别。在Robak&&&&Ⅲ期临床试验中，对单药治疗和CLB加的联合治疗进行比较，CR率分别为47％和12％。然而，这种差异没有导致在治疗后患者的OS的延长(2年OS分别为78％和82％)。同烷化剂相比副作用严重，所以目前对是否将其作为治疗CLL的一线药物尚存有较大的争议。作为二线药物治疗难治性或复发性CLL的效果也与相仿，平均OR率为38％，CR率7％。经治疗后复发的病例，再次应用的OR率为40％，CR率为10％。28例经治疗后复发或耐药的患者，应用每4周给予5天疗程的可以使其中的32％获PR，平均缓解期为9个月，平均生存时间为2．2年。对经CLB或CHOP等方案后出现复发或难治性病例，可以取得48．4％ 的OR率，CR率为12．5％。&&& (3)：治疗难治性和复发性CLL的疗效尚不确定。常用剂量为4mg／m2，间隔1～2周给药一次。OR率为20％～30％，CR率不超过5％ 。&&& 应用嘌呤类似物时如需输血，则应输注经过辐照(30 Gy&30分钟)的血制品，以防止输血相关的移植物抗宿主反应。&&& 3．单克隆抗体&&& (1)(rituximab，美罗华)为基础的化学一免疫治疗：是CD20单克隆抗体，单用用法为375mg／m ，静脉滴注，每周1次，连用4周。对初治病例的OR率达到85％，对复发和难治性CLL的OR率为30％～50％，多数为PR，缓解期为3～10个月，增加剂量能提高缓解率。由于单药治疗CLL的疗效并未超过CLB或，所以近年将其与其他药物联合应用治疗进展期患者。一些基础研究表明和之间存在协同作用，联合治疗CLL的研究主要集中在联合或以为基础的方案。Monero等用加FC方案治疗了102例复发和难治性病例，用法为25mg／(m2&d)&5天、300mg／m2第1天，间隔28天为1个疗程，共4个疗程；在第三个疗程加用375mg／m2，间隔一周，共4个疗程。OR率72％，CR率23％。在初治病例中，三药联合的OR率达到95％，CR率66％。GCLLSG的一个多中心&&&&Ⅱ期研究评价了加联合治疗在经过治疗或未经治疗的CLL患者中的有效性和安全性。31例经治患者中，27例(87％)缓解，其中10例(32％)CR、11例复发病例中有5例CR。在美国癌症和研究组B(Cancerand Leukemia Group B，CALGB)的一个随机研究中(CALGB 9712方案)Byrd等人相继或同时联合使用和。未经过治疗的CLL患者(n=104)接受6个疗程的，联合或不联合(每周1次，连用4周)。OR率和CR率在同时使用组更高(90％和47％和77％和28％)。最近，在一个回顾性分析中，所有使用和治疗的CALGB 9712方案的患者与先前只使用的CALGB 9011实验的178位患者相比较，使用和的患者比只使用的患者具有更好的PFS和OS(2年PFS率是67％和45％，2年OS率是93％和81％)。同样，在MD Anderson癌症中心进行的一个大规模&&&&Ⅱ期试验中224位未经过治疗的CLL患者，使用加Fc方案取得95％的OR率，71％CR率。使用加FC方案的患者的中位OS比只接受FC方案的患者显著延长。&&& 主要副作用是、寒战、低、皮疹等症状，少数有肾功能受损。常由于，细菌、病毒及真菌都可成为病原体。肝炎或病毒携带者慎用，或使用时密切监测肝功能及病毒负荷，给予保肝治疗等。&&& 总之，这些结果提示加以为基础的治疗是CLL治疗的巨大进步。然而，Byrd等人的分析是回顾性的，并且受试验中支持措施或不同预后亚组的差异影响。因此，这些发现需要通过前瞻性的试验证实。&&& (2)(alemtuzumab，Campath-1 H)为基础的化学-免疫治疗：alemtuzumab是一种重组人源化的抗CD52的单克隆抗体。CD52表达于几乎所有正常和性B和T，也见于、巨噬细胞和NK细胞，但不表达于红细胞、血小板和造血干细胞。ale-mtuzumab的常规用法为30mg，静脉滴注2小时，每周3次，共需4～12周，最多可用到18周。起始剂量为3mg，如可耐受再提高至10mg，最后增至30mg，达到治疗剂量的时间一般为2～3周。对41例CLL患者的&&&&Ⅱ期临床试验显示，alemtuzumab作为一线药物的CR率19％、PR率68％，OR率87％。目前，多将其作为二线药物治疗复发和难治性CLL，在先前使用过烷化剂并且使用二线治疗失败或复发的进展期患者中，alemtuzumab单药治疗可获得33％～53％的缓解率，中位缓解持续时间为8．7～15．4个月。在对341例治疗失败的CLL病例总结结果表明，经8～12个疗程的alemtuzumab治疗后，OR率为39．4％，CR率9．4％、PR率30％，血清低水平&2-MG，外周血小于50&109／L、小于3 em者效果较好。另外，已经证实即使在具有不良预后因素，包括具有高危的遗传标记物(例如11q或17p染色体缺失和p53突变)的患者中，alemtuzumab是有效的。如果这些结果在更大规模的前瞻性研究中得到证实，含alemtuzumab的方案可能成为具有这些不良预后因素的患者一线治疗的最好选择。&&& 在以为基础的后，使用alemtuzumab巩固治疗，可以进一步清除微小残留病灶(minimal residual disease，MRD)、改善缓解的质量，取得分子水平的缓饵，并延长PFS。&&& 治疗CLL最有效的方案可能是联合最有效的单一药物和最有效的单克隆抗体，即加alemtuzumab，初步的资料显示，alemtuzumab与联合应用可提高缓解率，并且对二者均耐药的病例也有效。最初在单药难治的6例患者中，5例使用这两种药物得到缓解，其中l例CR。在&&&&Ⅱ期试验登记的复发CLL患者中，使用联合加alemtu-zumab方案，36例患者中，OR率是83％(30例)，包括11例CR(30％)、19例PR(53％)。随访3个月，16／31(53％)可评价的患者中外周血MRD阴性，所有病灶被消除，特别是在血液，骨髓和。患者可以很好耐受加alemtuzumab治疗。虽然在治疗前，80％患者的巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)IgG阳性，但仅2例治疗后出现亚临床CMV活化。一个评价加alemtuzumab与单药疗效的&&&&Ⅲ期前瞻I生随机研究正在进行。&&& alemtuzumab的主要副作用有寒战、、恶心、呕吐、、乏力、和等，减低、贫血和血小板减少，异常变化、皮疹等也常见。对症处理和减量可获缓解，必要时须停药。输注反应(、寒战和反应)最初发生在患者第一次输注过程中，且大多轻微。由于和减少而发生的是较严重的并发症，须积极预防和及时治疗。多数患者1年后可以恢复平稳的CD4﹢T计数&0．2&109／L。&&& &&&&(二)&&& CLL患者的中位发病年龄为65岁，其中40％小于60岁，12％发病时小于50岁，因此，对于高危组及低危组部分年轻患者也可考虑行。&&& 1．自体(autologous stem cell transplantation，ASCT)&&& 由于移植患者疾病本身的条件、方案的选择、动员的时机以及净化的方法等的多样性，对该方案的疗效难以进行判断。回顾性研究表明ASCT疗效优于传统，移植相关死亡率(treatment relatedmortality，TRM)为4％～10％，移植后4年OS为65％～94％，对高危患者ASCT能明显延长OS。英国医学研究会(medical research council，MRC)筛选115例初治CLL患者，65例(56％)符合ASCT条件。移植后仅1例死于移植早期合并症，CR率74％、5年OS率77．5％、5年DFS率51．5％，未发现能够预测OS及DFS的治疗前因素。可检测的20例患者中16例在移植后6个月内达分子生物学完全缓解。8％的患者发生移植后急性髓细胞(acute myeloid leukemia，AML)／(myelodysplastic syndrome，MDS)。目前研究认为，自体移植早期治疗相关死亡率较低，但移植后机会发生率较其他疾病高。该现象是由于CLL患者本身免疫功能低下还是继发于及其他治疗后的免疫抑制仍不清楚。移植后第二的发生值得重视，有研究表明，19％患者在中位35(1～138)个月时发生第二、9％在中位36(11～87)个月时继发MDS。&&& 与其他疾病相似，早期治疗和移植时负荷低的患者预后较好，故认为应在第一次CR或PR后尽早ASCT。造血干细胞的采集时机和是否应该在第一次缓解时采集后保留至治疗终末期再应用，仍有待进一步探讨。此外，部分患者采集不到足够的CD34﹢细胞，尤其对于接受大剂量前驱治疗的患者，推荐在最后一次应用等治疗后至少3个月后再采集。复发是ASCT的主要问题。应用多参数FCM及PCR对监测MRD，对移植后复发的预测及干预有重要价值。&&& 2．异基因(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)&&& allo-HSCT是目前唯一有希望治愈CLL的手段，但TRM高，包括治疗相关毒性、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)及。移植后3年OS率为40％～50％、TRM为20％～40％，移植后供体输注(donor lymphocyte infusion，DLI)对提高长期生存率有益，存活患者疾病能够得到长期控制。据欧洲骨髓移植登记处(European bone marrow trans-plant registry，EBMTR)资料统计，TRM为46％，其中GVHD死亡率20％。美国西雅图的Fred Hutchinson癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center，FHCRC)对25例CLL患者的allo-HSCT情况进行了统计，21例为HLA完全相合同胞供者、1例部分相合同胞供者、3例同基因供者；14例发生2～4级急性GVHD、10例发生慢性广泛性GVHD，2例复发；7例应用(马法兰)和预处理的患者非复发死亡率高达57％，而18例应用全身照射(total body irradiation，TBI)预处理的患者非复发死亡率17％；25例患者的5年OS率为32％，应用和预处理的患者移植后3年内均死亡；1992年后应用TBI预处理的14例患者5年OS率为56％，说明CLL患者移植后亦能获得长期生存。&&& CLL患者ASCT与allo-HSCT的疗效比较至今尚无定论。MD Anderson癌症中心的单中心研究结果表明异体移植疗效好于自体移植。异基因移植的最主要优点在于存在移植物抗(graft-versus-leukemia，GVL)效应，移植后DLI或停用免疫抑制剂可诱导该效应产生。研究者正在对CLL及其他血液恶性患者应用DLI时的用量及移植后的应用时机进行研究，希望能够达到最大的GVL效应而不引起GVHD。&&& 3．非清髓&&& 非清髓或降低预处理剂量的移植能够降低移植后短期死亡率，通常被称为&小移植&。主要的抗效应是GVL作用而非。在预处理时应用alemtuzumab可能降低GVHD发生率，但却能够增加复发率，进而需要应用DLI。&&& 降低预处理强度能够降低TRM，使老年患者移植成为可能、更多的患者获得移植机会。虽然进行该类移植的患者多为反复或难治眭患者，但患者的植入率及CR率均较高，移植后患者生存期延长，这说明GVL效应在CLL患者治疗中可能得到广泛应用；今后的研究重点在于移植前或移植后维持适当的免疫抑制状态使嵌合状态能够呈稳态存在。值得强调的是这项治疗正在研究过程中，尽管与大剂量预处理相比其急性病死率明显降低，但慢性GVHD相关死亡及疾病控制情况仍有待进一步研究。&&& Fred Hutchinson癌症研究中心对64例耐药CLL患者进行相关(n=44)或无关(n=20)供者非清髓移植，患者平均年龄56岁，100天和2年的TRM分别为11％和22％；中位随访24个月，39例仍存活、25例持续CR。2年OS率为60％、DFS率为52％。尽管无关供者组合并症较多，但CR率高，复发率低，说明无关供者可能存在更有效的GVL效应。&&& 总之，尽管大剂量或ASCT能够获得高CR率，一部分患者能够达到长期无病生存，甚至能够清除PCR可以检测到的MRD，但目前临床试验大多随访时间仍较短，尚不能对能否治愈CLL得到肯定结论。虽然没有进行清髓性及非清髓性移植的比较，但是考虑到CLL患者年龄偏大，与急性(acute leukemia，AL)相比疾病进展相对较慢，选择非清髓性移植似乎更合理。随着非清髓性移植的不断成熟，其可能最终取代ASCT。将来的研究方向在于使CLL患者TRM与患者治愈潜能之间达到良好的平衡。&&& &&&&(三)治疗策略的选择&&& 1．初始治疗新诊断的病例如符合治疗指征，应按照下列标准给予治疗。&&& (1)老年且症状轻微或无症状的患者给予CLB。&&& (2)年轻患者，或症状明显且全身状况良好者，应予或合并治疗，也可考虑CLB。&&& (3)准备移植的患者应给予包括在内的治疗方案。&&& 2．进展期病例的治疗主要针对的是经一线治疗无效或复发的病例。&&& (1)经低剂量CLB治疗缓解后复发的病例，可再次应用CLB，但应提高剂量。&&& (2)CLB治疗无效的病例可用或CHOP方案。&&& (3)治疗缓解如在1年后复发，可再次单独应用；1年内复发的病例给予FC方案。&&& (4)对无效或耐药的病例，如伴有明显的肿大或p53基因异常，可考虑应用alemtuzumab。&&& (5)经烷化剂治疗后复发并对耐药的病例可考虑应用Alemtuzumab。&&& (6)复发或难治性病例不推荐单独应用美罗华，但可与联合应用。&&& (7)ASCT适用于CR或接近CR病例，并且全身状况可接受大剂量和TBI。&&& (8)高危的年轻患者如全身状况良好可考虑allo-HSCT。&&& (9)并伴有压迫症状，脾功能亢进引起的血细胞减少以及存在自身免疫异常的患者可试用脾切除。&&& &&&&(四)治疗流程&&& 治疗流程见图25-4。&&& &&&&(五)疗效标准&&& 疗效标准见表25-24
【并发症】并发症： &&& 1.& CLL患者死亡和病情恶化的主要原因之一是，可累及约40%的患者。低γ球蛋白血症是和病情恶化的主要原因之一。此外，还有粒细胞缺乏、T细胞功能异常等。最常见的是细菌，(尤其是疱疹)约占15%，较少见。 &&& 2.继发& 9%ｖ20%的CLL患者可继发第2，最常见的继发为、等。CLL患者发生的可能性比常人增加10倍，但二者并非起源于同一恶性B细胞克隆。CLL继发的危险并不增加。
&病程和预后
【预后】预后：CLL临床病程异质性很大，中位生存期2ｖ20年不等。许多临床和实验室特征(如临床分期、骨髓组织病理、周血计数、倍增时间、形态、细胞遗传学异常等)均可影响其预后。这就要求血液学家寻找判断预后的指标，其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数，目前公认的CLL分期标准有两个：等根据临床体征和血细胞计数提出的分期和改良的含淋巴系统受累情况的分期。1987年Rai在其原来分期标准的基础上把CLL分为三组：低危组(0期，中位生存时间＞150个月)，中危组(?和?期，中位生存时间约90个月)，高危组(?和?期。中位生存时间约19个月)。 &&& CLL可以向三个方向转变，预后均较差。 &&& 1.幼淋细胞(PLL)和CLL/PLL转变& 约10%的CLL患者可向PLL转变，这种转变可是缓慢的，亦可是进行性的。80%的CLL患者可出现较低比例(＜10%)的幼淋细胞，在整个病程中该比例可以不变。约15%的患者小和幼淋细胞可并存，幼淋细胞比例10%ｖ50%不等。这部分患者诊断为CLL/PLL，其、脾脏肿大明显。80%的CLL/PLL患者幼淋细胞比例保持稳定，生存期和典型的CLL病程无显著差异。 &&& 其他CLL/PLL患者可向PLL转变，其特点是可与鼠红细胞形成玫瑰花环的细胞比例减少，外周血幼淋细胞增多，进行性；部分病例可出现t(6；12)染色体改变(该染色体改变常见于PLL)。发生转变的患者化疗效果差，生存期缩短，平均生存期9个月。 &&& 2.Richter转变& Richter综合征包括、体重下降、快速肿大、肝、伴腹部和中枢症状、临床病情恶化。该转变可发生在CLL病程的任何时间，自诊断CLL到转变的中位时间为2年。腹膜后肿大、常见；骨髓常有幼稚细胞浸润，并可导致骨破坏。活检可确诊，受累的常显示一类较大的原始细胞：胞质丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则。治疗反应较差，中位生存期4个月；但也有报道，联合化疗可取得长生存。 &&& 3.ALL转变& CLL向ALL转变很少，原始细胞可表达很强的Ig、Ia和TdT。C-myc基因和δ链基因表达增加。&&&&CLL是一种异质性疾病，病程长短不一，有的长达10余年，有的仅2～3年，多死于骨髓衰竭导致严重、或。CLL临床尚可发生转化(Richter综合征)， 或出现类似血象，如出现大细胞病理学结构，中位生存期仅5个月。不到1%的CLL向AL转化。&&& CLL病程长短不一，存活期确诊后短者1～2年，也有长达10余年者。多年的l临床实践表明：1／3CLL患者从不需要治疗，并有很长的存活时间；1／3患者的疾病呈缓慢进展状态；还有1／3患者诊断时即为高度侵袭性，需要立即治疗。&&& CLL的分期对判断患者的预后和决定何时开始治疗有重大意义，但是，Rai分期或Binet分期仅依据CLL的临床表现，其不足之处日益明显。低危组患者中25％以上死于CLL，而且40％低危者最终因疾病进展而需要治疗，这表明仅依靠临床表现的分期，不能准确预测哪些低危患者的疾病将会进展。据文献报告，倍增时间&12个月、血清&2-MG水平升高、TK水平高和细胞表达CD38等实验室检查结果皆有助于预测疾病活动程度。1999年Hamblin等发现CLL的临床表现与细胞的IgVH基因是否发生突变有关。IgVH基因突变者的生存时间较无突变者明显延长，由于IgVH基因突变检测很难在临床普遍开展，2003年，Crespo等提出以FCM检测胞质中的ZAP-70，其高表达与IgVH基因无突变高度符合，可作为IgVH基因突变的替代指标。此外，某些细胞遗传学异常，如：11q-、+12、17p-，也与预后差有关。CLL的预后因素见表25-25。&&& 目前，很多学者正在积极地研究各种CLL的预后指标，以帮助临床医师确定CLL患者何时需要开始治疗，但是都不够成熟，需要前瞻性的临床研究加以证实。
&最新进展和展望
&&& 目前，正在进行临床研究且有可能用于复发CLL患者的药物有：细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂：Flavoperidol、UCN-01；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂：缩酚酞；蛋白激酶C调节剂：Bryostatinl；反义寡核苷酸：Oblimersen和小分子棉子酚等。大量的单克隆抗体，如HLA-DR、CD40、CD23、坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducingligand，TRAIL)受体DR4和DR5单抗正在研究中。一些已被证明在其他疾病有效的药物如雷利度胺(1enalidomide)也被试用于CLL的治疗。&&& 在未来诊断和治疗概念的发展(表25-26)是：&&& 1．遗传学参数将可以更准确的判断预后和治疗的反应。例如，alemtuzumab可能成为具有17p缺失和(或)p53突变患者的最佳治疗选择。&&& 2．在治疗之前对患者进行基因芯片分析或单一核苷多态的研究很可能添加信息并提高我们对于哪个患者对何种治疗起反应的预测能力。&&& 3．维持或巩固治疗效果将通过MRD的敏感技术监测。&&& 4．今天的CLL一线治疗方案可以理解为患者赢得一些宝贵的时间，而不是以立刻的、强大的治疗为目标，例如ASCT可能最终治愈一些患者，但也使许多患者的生活质量恶化。
&&& 1．诊断&&& 根据临床表现、血象、骨髓象、肿大以及免疫表型特征可以明确诊断，CLL诊断的积分系统见表25-19。CLL的诊断标准如下。&&& (1)外周血中绝对值&5&109／L，持续4周以上，以成熟的小为主。典型CLL：不典型&10％；混合型：CLL伴幼稚淋细胞增多(chronic lymphocytic leu-kemia with prolymphocytosis，CLL／PL)，外周血幼稚淋细胞占11％～54％；不典型CLL：外周血中有不同比例不典型，但幼稚淋细胞&10％。&&& (2)细胞表面标记为CD19﹢，CD20﹢，CD23﹢，CD5﹢，sIg弱阳性，呈单克隆轻链&型或&型。&&& (3)至少进行一次骨髓穿刺和活检，涂片显示增生活跃或明显活跃，&30％；活检呈弥漫或非弥漫浸润。&&& 诊断时应做的其他实验室检查包括血清免疫球蛋白水平、蛋白电泳、Coombs试验等。&&& 2．临床分期&&& 临床分期有助于选择治疗方案及预后评估。有关CLL的分期，以Rai分期系统(Rai等，1975年)(表25-20)和Binet分期系统(Binet等，1981年)(表25-21)应用最为广泛。诊断步骤&&& 诊断步骤见图25-3。&&& &&&&一、国内诊断标准&&& 诊断参照中华医学会血液学会50位知名专家2007年共拟标准。&&& &&&&(一)诊断条件&&& 1．临床表现：&&& (1)可有疲乏、体力下降、消瘦、低热、或。&&& (2)(包括头颈部、腋窝、腹股沟)、肝、牌肿大。&&& (3)少数人可有结外侵犯，如、乳腺、眼附属器官。&&& 2．实验室检查：&&& (1)外周血：WBC&10&109／L，比例I&50％，绝对值&15&109／L，形态以成熟为主，可见幼稚和不典型。&&& (2)骨髓象：增生明显活跃及以上，成熟型I&40％，活检浸润情况可分3种类型：结节型、间质型、弥漫型。&&& (3)免疫分型：B&CLL，SigM或IgM和IgD呈弱强性，呈K或 单克隆轻链型；CD5、CD19、CD79a、CD23、CD43阳性，CD20、CD22、CD1lc弱阳性，CD10、Cyclin D1阴性。&&& (4)遗传学：B&CLL，&80％患者有下列染色体畸变：13q14．3，11q22～23，6q21，17p13．3缺失；三体12。P53基因表达见于15％CLL，多为晚期或临床进展。&&& 患者具备实验室检查第(1)+(2)或第(3)中&项即可确定为CLL。&&& &&&&(二)形态学分型根据幼及不典型在中所占的比例可将B细胞型分为3种亚型。&&& 1．典型CLL：90％以上为类似成熟的小。&&& 2．CLL伴随幼增多(CLL／PL)：幼稚&10％，但&54％。&&& 3． 昆合细胞型：有不同比例的不典型，但幼&10％。幼体积大、核／浆比例减低，胞浆有不同程度嗜碱性染色，有(或)无嗜天青颗粒。&&& &&&&(三)临床分期&&& 1．&&&&Ⅰ期：增多，可伴有肿大。&&& 2．&&&&Ⅱ期：&&&&Ⅰ期+或或血小板减少(&100x 109／L)。&&& 3．&&&&Ⅲ期：&&&&Ⅰ期／或&&&&Ⅱ期+(Hb&110g／L)&&& &&&&二、国外诊断标准及分期标准&&& &&&&(一)诊断标准1988年，美国NCL CLL协作组(NCI)及1989年CLL国际工作会议(IWCLL)及WHO采用的标准。&&& 1．外周血绝对值增加：&5&109／L，经反复检查，至少持续4周以上(NCI)，或&10&109／L，持续存在(IWCLL，WHO)。&&& 2．以成熟的小为主，形态分型：典型CLL；不典型&10％。CLL／PL：外周血幼淋细胞占11％一54％。不典型CLL：外周血中有不同比例不典型，但幼淋细胞&10％&&& 3．B&CLL免疫分型：SMIg+／一，呈K或 单克隆轻链型；CD5+,CD190-,CD20-,CD23+、FCM7+/-、CD22+/-。&&& 4．骨髓：至少进行一次骨髓穿刺和活检，涂片显示增生活跃或明显活跃，&30％；活检呈弥漫或非弥漫浸润。&&& &&&&(二)临床分期 国外普遍采用Binet或Rai的分期标准。&&& 1．Bient分期标准&&& A期：Hb&100g／L；血小板&100&109／L；头颈部、腋窝、腹股沟淋巴(单侧或双侧)、肝、脾共5个区域累及3个以下。&&& B期：Hb&100g／L；血小板&100&109／L；和肝脾累及区域&3个。&&& C期：出现(Hb&100g／L)或(和)血小板减少(PLt&100 X 109／L)。&&& 2．Rai分期标准见表11&8。
&疗效判断标准
疗效判断标准&&& &&&&一、国内疗效标准&&& 根据国内报告归纳修订如下：&&& &&&&(一)治愈标准完全缓解，临床症状消失，受累和肝、脾回缩至正常。外周血WBC&10&109／L，绝对值&4&109／L，Hb和血小板正常。骨髓中&40％。&&& &&&&(二)好转标准部分缓解，症状减轻，累及、肝、脾的区域数和(或)肿大体积比治疗前减少50％以上，且无新的累及区域出现。外周血WBC、绝对值和骨髓中比例降至治疗前50％以下。Hb和血小板正常或较治疗前增加50％以上。&&& &&&&(三)无效标准临床及实验检查未达到上述&部分缓解&标准或反而恶化。&&& &&&&二、国外疗效标准&&& &&&&(一)NCI标准&&& 1．完全缓解：无临床症状及、肝、脾肿大。血象正常，&1．5&109／L，&4&109／L，Hb&1mg／L，Pit&100&109/L；&30％。&&& 2．部分缓解：或(和)肝或脾缩小&50％。血象：&1．5&109或疗前增加50％以上，绝对值较疗前减少50％，Hb&110g／L或疗效前增加50％以上。Pit&100&109／L或较疗前增加50％以上。&&& 3．稳定：未达到部分缓解标准。&&& 4．恶化：至少以下一项。&&& &&&&①至少2个较治疗前增大50％以上，或有新的肿大。&&& &&&&②肝或脾较治疗前增大50％以上。&&& &&&&③绝对值增加50％以上。&&& &&&&④转为幼淋或非霍&&& 奇金(Richter综合征)。&&& &&&&(二)IWCLL标准&&& 1．完全缓解：没有疾病证据(临床症状或CLL克隆消除)。&&& 2．部分缓解：由B期转为A期或由c期转为A或B期。&&& 3．无变化。&&& 4．恶化：从A期转为B或c期；从B期转为c期。
内科学（第7版），陆再英、钟南山，人民卫生出版社，2009年血液疾病诊断流程与治疗策略临床疾病——诊断与疗效判断标准
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