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基因治疗指通过修复致病基因，或者导入正确基因从而达到治疗效果的一种手段，这种革命性的医疗技术为治疗肿瘤、遗传性疾病、自身免疫性疾病等带来了新的希望。截至目前，全球共有45款基因治疗药物获批上市。其中在2022年，全球获批上市了9款基因治疗药物。本文将为大家分别介绍这9款基因治疗药物。2022年全球上市的基因治疗药物大盘点
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1. CARVYKTI（ciltacabtagene autoleucel）
适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤获批时间：2022年2月获得美国FDA批准上市；2022年5月获得欧盟批准上市；2022年9月获得日本批准上市研发企业：传奇生物
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截图来源：药融云全球药物研发数据库CARVYKTI是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，使用CAR的转基因对患者自身的T细胞进行修饰，以识别和消除表达BCMA的细胞。CARVYKTI的CAR蛋白具有2种靶向BCMA单域抗体，对表达BCMA的细胞具有高亲和力，在与BCMA表达细胞结合后，CAR可促进T细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。2.Amvuttra（vutrisiran）
适应症：成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的多发性神经病获批时间：2022年6月获得美国FDA批准上市；2022年7月获得欧盟批准上市；2022年9月获得日本批准上市研发企业：Alnylam Pharmaceuticals
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截图来源：药融云全球药物研发数据库Amvuttra是一款RNAi疗法药物，每3个月皮下注射一次。该基因治疗药物是一种双链小干扰RNA（siRNA），能够靶向并沉默特定的信使RNA（mRNA），在突变型和野生型转甲状腺素（TTR）制造出来之前进行阻断，减少TTR淀粉样蛋白在组织中的沉积，促进组织中沉积的TTR淀粉样蛋白的清除，并恢复这些组织的功能。据药融云数据库显示，该药关于家族性淀粉样神经病变的适应症今年先后共在3个国家获批上市，在研的还有一项关于Stargardt病的临床试验，目前还在临床前。3. Upstaza（eladocagene exuparvovec）
适应症：芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症获批时间：2022年7月获得欧盟批准上市研发企业：PTC TherapeuticsUpstaza是一款以腺相关病毒2（AAV2）为载体的基因疗法，携带正常的编码AADC酶的DDC基因。它旨在通过一次性治疗，将功能正常的DDC基因直接递送到大脑的壳核中，提高AADC酶的水平并恢复多巴胺的生产。据药融云数据库显示，该基因治疗药物今年获批在西方国家上市，包括欧盟、英国、冰岛、挪威、列支敦士登等地区。
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截图来源：药融云全球药物研发数据库4. Zynteglo（betibeglogene autotemcel）
适应症：需要接受常规血红细胞输注的β-地中海贫血患者获批时间：2019年5月获得欧盟批准上市；2022年8月获得美国FDA批准上市研发企业：蓝鸟生物（bluebird bio）Zynteglo是一款一次性基因治疗药物，通过慢病毒载体将β-珠蛋白基因导入到患者自身的造血干细胞中，以生产正常的血红蛋白，恢复红细胞功能，从而显著降低患者的输血需求。在理想情况下，患者甚至不需要进行输血治疗。蓝鸟生物Zynteglo在今年以前已在多国获批上市。其中，最早于2019年5月底获欧盟委员会（EC）批准，进入欧盟市场。后又在同年6月初，同步在挪威、冰岛、列支敦士登上市。据了解，该药当时定价为280万美元，超过诺华的基因疗法Zolgensma（定价210万美元），一跃成为当时“史上最贵药”。Zynteglo各国研发现状
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截图来源：药融云全球药物研发数据库5. Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）
适应症：无因子VIII抑制剂史且未检测到AAV5抗体的重度A型血友病获批时间：2022年8月获得欧盟批准上市研发企业：BioMarin PharmaceuticalRoctavian是一款基于腺相关病毒5（AAV5）的基因治疗药物，通过单次输注，治疗重度A型血友病患者。该疗法通过递送凝血因子VIII的功能性基因，使患者身体能够自行产生VIII因子，从而减少持续预防性治疗（静脉输注因子VIII）的需求。该药先后获得了欧盟和美国认证的多项特殊审批，是凝血因子VIII缺乏症治疗领域的一大重点药物。
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截图来源：药融云全球药物研发数据库"全球最贵药"来袭！2022年全球基因治疗药物市场，喜迎9款上市6. Skysona（elivaldogene autotemcel）
适应症：早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）获批时间：2021年7月获得欧盟批准上市；2022年9月获得美国FDA批准上市研发企业：蓝鸟生物（bluebird bio）Skysona是蓝鸟生物第二款上市的基因治疗药物，利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中。用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变的CALD患者。该疗法由患者自身的干细胞制成，是美国第一种可用于CALD的药物。该药定价为300万美元，超越了自己的Zynteglo疗法，刷新纪录，再次成为“全球史上最贵药”！（《
全球最贵药物再次刷新！蓝鸟生物基因疗法获FDA批准，价格出炉
》）7. Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）
适应症：B型血友病（先天性因子IX缺乏症）获批时间：2022年11月获得美国FDA批准上市研发企业：uniQureHemgenix是一款基于腺相关病毒5（AAV5）的基因治疗药物，通过静脉输注一次性给药。Hemgenix由携带凝血因子IX基因的AAV5病毒载体组成。该载体将因子IX的Padua基因变体（FIX Padua）携带到肝脏的靶细胞中，产生比正常因子IX活性高出5-8倍的因子IX蛋白，提高血液中因子IX水平，从而达到治疗目的。经药融云数据库查询显示，2020年6月，uniQure BV与CSL Ltd签订合作协议，CSL Ltd获得了该药在全球的药物开发以及商业化许可权。根据协议，uniQure BV将支付uniQure BV高达4.5亿美元的首付款，以及预计20.5亿美元的总支付金额。uniQure BV与CSL Ltd关于Hemgenix的交易信息
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截图来源：药融云全球医药交易数据库8. Adstiladrin（nadofaragene firadenovec）
适应症：对卡介苗（BCG）无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）获批时间：2022年12月获得美国FDA批准上市研发企业：Ferring PharmaceuticalsAdstiladrin是一款基于不能复制的腺病毒载体的基因治疗药物。它将编码干扰素α-2b的转基因递送至膀胱，导致膀胱壁细胞产生大量的干扰素α-2b蛋白。这种全新的基因疗法可以将患者自身膀胱壁细胞转化为制造干扰素的微型工厂，增强机体抵抗癌症的天然防御能力。9. Ebvallo（tabelecleucel）
适应症：EB病毒相关的移植后淋巴组织增生性疾病(EBV+PTLD)获批时间：2022年12月获得欧盟批准上市研发企业：Atara BiotherapeuticsEbvallo是一款异基因EBV特异性T细胞免疫疗法，以人类白细胞抗原（HLA）限定的方式靶向并消除EBV感染的细胞。该基因治疗药物获得了FDA的突破性疗法认定和欧洲药品管理局(EMA)授予的优先药品认定(PRIME)。另外，该药还有关于淋巴组织增生性疾病、平滑肌肉瘤、肉瘤、噬血细胞综合征、鼻咽癌的临床试验已推进到临床2期试验阶段。
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截图来源：药融云全球药物研发数据库信息参考：[1] 各公司官网[2] 药融云数据库想要解锁更多药品信息吗？查询药融云数据库（vip.pharnexcloud.com/?zmt-wy）掌握药品各国上市情况、药品批文信息、销售情况与各维度分析、市场竞争格局、药企申报审批信息、最新动态与前景等，以及帮助企业抉择可否投入时提供数据参考！注册立享15天免费试用！
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慢性疾病的长期治疗，是促使肠外长效制剂（long-acting parenteral formulations，LAPFs）快速且广泛发展的主要动力。LAPFs已被证明不仅可以延长药物的半衰期，而且能提高患者依从性，积极改善治疗效果。在过去的几十年里，肠外长效制剂在临床前和临床中取得了重大进展。本文综述肠外长效制剂所取得的一系列成就，重点介绍实现药物长效的策略和潜在机制。现有的长效策略分为控制药物体内清除和控制药物释放载体系统。文&译丨塔卡拉玛干的白杨一、概
述 长效制剂（Long-acting formulations，LAFs）作为用于持续治疗的新型制剂，可持续释放药物几天，几周，甚至几个月。与常规制剂相比，长效制剂具有疗效持久、毒性降低、剂量减少和给药频率降低等诸多显著优势。这些显著的特点促使研究者进一步的开发，以满足人类需要长期治疗的需求，例如威胁人类健康的慢性疾病。 为治疗慢性病或其他严重疾病，患者经常被迫长年累月且需每天服用处方药，如艾滋病、精神疾病、癌症和糖尿病等。然而，大多数患者往往不能接受频繁和长时间的治疗方案。在这些疾病的治疗中，肠外长效制剂（long-acting parenteral formulations，LAPFs）更优于传统制剂。肠外长效制剂使药物具有的长效缓释能改善患者的依从性，从而提高治疗结果。抗病毒的肠外长效制剂可替代需每日服药的抗艾滋病药物，改善对疾病的预防和治疗；单次皮下植入长效抗病毒制剂，可提供数月、一年甚至更长时间的药物浓度保护水平。 除艾滋病药物外，创新的长效抗感染药物也已被证明可消除乙型肝炎病毒和慢性丙型肝炎病毒。同样，长效抗精神药物制剂由于其稳定的血浆药物浓度，可以有效降低疾病复发和频繁服药，改善长期预后。此外，由于较高的患病率，糖尿病在全球范围内都是一个日益严重的问题，如果对血糖管理不当会危及生命，因此对绝大多数糖尿病患者来说，达到目标血糖水平是至关重要的。即便目前已有7种长效胰岛素制剂可供选择，但日间差异性、患者依从性以及存在的微血管、大血管风险需要进一步研究，目前尚不能满足需求，需要制定和开发适合糖尿病患者的新型肠外长效制剂。除上述疾病外，肠外长效制剂还被证明可有效用于避孕，已有多种长效可逆激素避孕药被数以百万计的妇女广泛接受，因疗效好而成为青少年和年轻女性的首选避孕药。 虽然肠外长效制剂的开发已取得很大进展，已有肠外长效制剂已表明其非常有前景和市场需求，但对于满足临床需求而言仍远远不够理想。 目前，在全球医药市场中，小分子药物占据的市场份额约为90%，在新药批准方面仍处于领先地位。然而，由于结构和其他的理化特性，一些小分子药物的生物半衰期短，成药后需一天多次用药，治疗期间血药浓度波动大，存有潜在的副作用风险，这些缺点限制了该类药物的临床疗效和应用。 到目前为止，科学家已做出很多努力来改善这些药物的药代动力学，并取得了一系列重大进展，如药物聚乙二醇化或制备成基于白蛋白的纳米药物，以及制备成可注射的与壳聚糖-β-甘油磷酸凝胶合并的硫酸盐负载葡聚糖微球，可以实现长期疗效。此外，将小分子药物与配体（如长链脂肪酸）或白蛋白结合同样可以延长药物的半衰期。 目前，越来越多的研究将注意力转向具有特异性治疗作用的大分子药物，且占据的市场份额越来越大。然而，这些药物大多表现出稳定性较差、易酶解、体内清除快等缺点，为实现长效治疗必须长时间的频繁大剂量给药，且伴有一定程度的注射疼痛、身体不适以及心理和经济负担。但值得肯定的是，大分子药物的肠外长效制剂的设计和开发已取得瞩目的成绩，能长时间保持药物在体内的活性，并改善它们的药代动力学和药效学。 长效疗法的设计原则是长时间维持药物的药理活性，并提高药物在体内的耐受性。基于此，科学家通过一系列的开发策略，使药物具有缓控释、延迟清除、耐酶、增加稳定性、延长半衰期等特征，使治疗更加高效。目前已有很多肠外长效制剂获批临床应用，将给药频率降低至每天、每周、两周甚至每月，此外还有更多的肠外长效制剂在临床前和临床研究阶段。 本文综述长效制剂的最新研究进展及相应的可行设计策略。根据其潜在的机制，开发策略可分为两类：控制药物体内清除策略和控制药物递送系统释放策略。二、控制体内清除策略 肠外长效制剂通过控制药物体内清除策略实现持久疗效，包括药物化学改性、Fc/HSA融合、细胞介导的仿生策略。图1 控制药物体内清除策略1.化学修饰 药物聚乙二醇化（PEGylation）、多聚唾液酸化（PSAylation）、酯化（Lipidation）等化学修饰策略因其结构明确、杂质少、方法成熟而被认为是控制药物体内清除最有效的方法之一，并且已在临床实践中得到认可。化学修饰策略的关键在于最大限度地不影响药物生物活性的情况下延长半衰期，这需要全面了解药物的构效关系（structure activity relationship，SAR）以及精确的位点修饰方法。（1）聚乙二醇化和聚乙二醇化的替代法 聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）是一种中性聚醚聚合物，已成为药物递送系统不可或缺的一种辅料。PEG基团的两亲性链是由环氧乙烷聚合产生，会适当增加治疗药物（如多肽、蛋白质和纳米抗体）的粒径，能避免肾脏的过快清除，延长药物在血液循环中的滞留时间，从而赋予药物“隐形”的特性。同时，PEG在表面产生的水化层也可以发挥保护作用，从而避免生物大分子的酶降解。 Adagen（腺苷脱氨酶）是美国食品和药物管理局（FDA）于1990年批准的第一款聚乙二醇化产品，是一种用于治疗与腺苷脱氨酶缺乏相关的严重联合免疫缺陷（SCID）的修饰酶。自此，聚乙二醇化被认为是一种耐受性良好的半衰期延长方案，并已使用了近50年。值得一提的是，聚乙二醇化不仅可以直接用于药物修饰，还可以用于改善药物递送系统，例如FDA于2021年11月批准药华医药（Pharma Essentia）用于治疗真性红细胞增多症成人患者的长效干扰素α-2b注射剂P1101（商品名：Besremi），是一款超长效单聚乙二醇脯氨酸干扰素，含有被一个40kDa聚乙二醇基团共价修饰的额外N端脯氨酸，因其独特的结构使其仅需每两周给药一次，提高了患者顺应性，同时降低毒副作用提高最大可耐受剂量，大部分病人可通过提高剂量达到更好的疗效，且可明显降低肿瘤的基因负荷。图2 长效干扰素α-2b注射剂P1101 但药物PEG化后出现了“PEG困境”：PEG化后影响药物或载体与细胞的相互作用，限制细胞摄取和内体逃逸，不可避免地降低了生物利用度。因此，在特定的生理和病理条件下，连接键易断裂的PEG衍生物被设计来解决上述问题。已报道的可裂解的PEG衍生物敏感键包括肽键、二硫键、乙烯醚键、腙键、酯键以及其他类型的键。Ascendis公司结合前药和缓释模式的优点开发了TransCon技术平台，在保持药物活性的同时，可将给药频率降低到每天甚至每月。TransCon分子由三部分组成：治疗药物、保护性载体和暂时结合前两部分的可切割连接剂。其中保护性载体具有失活和屏蔽治疗药物的能力，可切割连接剂设计用于实现活性母药在特定生理环境下的可预测释放。 基于Transcon技术的几种候选药物（如TransCon PTH、TransCon hGH、TransCon CNP）已进入临床试验阶段。例如TransCon PTH（甲状旁腺激素）是一种皮下注射的非活性前药，被开发用于维持甲状旁腺激素在血流中的持续释放，从而克服短效甲状旁腺激素治疗甲状旁腺功能减退（HP）的局限性。在该设计中，甲状旁腺素通过TransCon连接子与甲氧基聚乙二醇（mPEG）瞬时结合形成TransCon甲状旁腺素。该保护载体具有失活和屏蔽甲状旁腺激素的能力，并因其减少肾清除率而延长激素的循环时间，活性甲状旁腺激素持续释放的半衰期约为2.5天，可全天提供甲状旁腺激素的生理水平，目前已进入II期临床研究阶段。图3 TransCon技术平台 即便如此，PEG的免疫原性和不可降解性不可忽视，因此开发替代聚乙二醇的聚合物已受到制药行业的高度重视。聚（2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱）（PMPC）是基于可降解聚合物合成的非PEG可降解材料，用其偶联干扰素-α-2a所形成偶联物的半衰期比PEG修饰的偶合物半衰期更长。此外，天然可降解聚合物包括聚唾液酸（PSA）、羟基乙基淀粉（HES）和透明质酸（HA）也被作为PEG的替代材料用于延长半衰期。 由Xenetic Biosciences公司开发的PolyXen技术是用于递送多肽和蛋白质药物的技术平台。PolyXen技术是将亲水性和可生物降解的PSA分子偶联到药物的特定位点，改变药物分子的表观水动力半径，影响药物的性质和生物学特性，从而提高药物在体内的稳定性，延长半衰期。此外，药物聚唾液酸后，在药物分子周围形成了一个称为“糖被”（多糖-蛋白质复合物）的碳水化合物外壳，保护药物较少暴露于免疫系统和清除系统（包括肾脏清除和血清蛋白酶降解）。基于PolyXen技术的几种候选药物，如多唾液化促红细胞生成素（PSA-EPO）和多唾液化重组因子VIII（PSA-FVIII），已被应用于临床开发，前者目前处于临床试验III期，后者处于临床试验I期。表1 已上市的部分PEG化长效制剂（2）酯化（Lipidation） 人血清白蛋白（Human serum albumin，HSA）是血浆中含量最高的蛋白质，其平均半衰期长达19天，具有运输外源性和内源性化合物的功能。在此基础上，将脂肪酸链偶联到治疗性蛋白上，可增强其在体内与白蛋白的非共价结合，从而延长半衰期。该策略已成功应用于修饰胰岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）以延长半衰期，例如FDA于2004年批准的Levemir（地特胰岛素）为一种胰岛素类似物，其中氨基侧链上的Lys29被酰胺化，从而具有更长的与白蛋白可逆结合作用时间和更稳定的疗效，修饰后的地特胰岛素在皮下给药后持续分布8小时，能充分实现每日给药一次。类似的策略同样被用于促胰岛素GLP-1类似物利拉鲁肽。利拉鲁肽的Lys26被棕榈酸链修饰，在皮下给药后的半衰期达到13小时。此外，为满足各种制剂的需要，酯化策略也被广泛应用于优化药物性质。 尽管基于酯化的前药策略有望成功用于肠外长效制剂的临床转化，但必须指出的是，这种策略并不适用于所有药物分子改性，特别是不适用于在缺乏羟基和羧基的情况下进行酯化。表2 已上市的部分酯化、核酸修饰、HSA融合和Fc融合长效制剂（3）核酸修饰 基于核酸药物的基因治疗（如ASO、siRNA、miRNA、saRNA、适配体等）能上调或下调特定细胞中的靶基因，被认为是一种很有前景的精准医疗策略。然而，天然核酸药物存在稳定性差、被RNase快速降解、被肾脏快速清除、免疫原性强、细胞摄取低等困境。为改善性能，可通过化学合成来优化核酸药物的结构。通常情况下，对核酸药物进行骨干修饰（如磷酸、肽核酸）可以增强对核酸酶的抗性，改善药代动力学特征，促进细胞摄取；而糖修饰可降低免疫原性和毒性，增强RNA结合亲和力，提高稳定性和生物利用度。 在核酸化学的蓬勃发展下，目前已有十多种核酸药物获批上市，由Alnylam制药公司开发的小干扰RNA（siRNA）产品有四款：Givlaari（givosiran）、Oxlumo（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）和Amvuttra（vutrisiran），通过结合GalNAc偶联技术和增强稳定化学修饰（ESC）技术，给药后表现出惊人的长期效果。其中Inclisiran作为全球首个siRNA降脂药物，能够通过RNA干扰机制在表达水平阻断肝脏前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）蛋白的合成，从而上调肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体，降低循环低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。在18个月研究期间，inclisiran仅需一年两针即可实现强效、长久、平稳的LDL-C降低，降幅可达50%以上，彻底颠覆了现有的慢性疾病治疗模式。目前，Alnylam制药公司开发的数十种siRNA药物正处于临床试验阶段。 最近，科学界研究了GalNAc-siRNA偶联物的药效持久性，发现修饰后的siRNA在酸性细胞内室中的长期稳定性对其长期活性起着关键作用。siRNA可以持续地从酸性细胞内室中逃逸，这些隔室可作为长期储存库，在给药后持续甚至数周内使细胞质中的RNA干扰（RNAi）保持活性。 基因疗法在治疗多种人类疾病方面有着广阔的前景，例如遗传疾病、癌症、病毒感染等。核酸化学已被证明是提高稳定性、增强组织特异性和降低毒性的有效方法。即便最近批准基因药物的长效制剂尚不明确，但在过去二十年里，基因治疗已取得丰富的经验和重大的进展，其长期效果必将颠覆现有的治疗模式。图4 核酸药物结构化学修饰2.Fc/HSA融合 Fc融合蛋白（Fc fusion protein）是利用基因工程技术把免疫球蛋白G（IgG）的Fc片段结合到某种具有生物学活性的治疗性蛋白分子上形成的新型重组蛋白，为治疗性蛋白提供了更长的半衰期和更好的稳定性。FDA在1998年批准上市的Enbrel（etanercept）是首个Fc融合蛋白，它包含肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）的胞外区域，用于治疗类风湿关节炎。 迄今为止，已有十多种基于Fc融合蛋白的产品获得FDA的批准。一方面，加入的Fc片段能够增大治疗蛋白的体积使其大于肾滤过阈值，降低肾清除率延长循环时间；另一方面，加入的Fc片段通过CH2-CH3与新生Fc受体（FcRn）的结合并呈pH依赖性：在pH 7.4 的生理条件下，FcRn与Fc不结合；在细胞内涵体pH6.0~6.5的酸性条件下两者结合，从而避免融合分子在细胞内被溶酶体快速降解。 大多数融合蛋白都具有药物-Fc同源二聚体结构，表示为（药物-FC）2。由于两种药物-FC单体的相邻性使Fc融合蛋白表现出物理不稳定性和生物活性降低。为解决这些问题，含有两个Fc片段的蛋白质的药物-Fc2已被开发并获得临床批准，例如FDA于2014年批准上市的Eloctate（重组因子VIII Fc融合蛋白）和Alprolix（重组因子IX Fc融合蛋白）。但该方法由于杂质和低产率，并不适用于各种蛋白类药物。此外，含有的几个蛋白酶裂解位点和铰链区具有还原作用的二硫键，为融合蛋白引入了潜在的不稳定性。为了克服上述应用限制，近来开发了一种基于两条Fc链之间的长而灵活的甘氨酸-丝氨酸（GS）连接物的新型Fc融合策略，并去除铰链序列，形成单链Fc-二聚体，表示为sc(Fc)2。以sc(Fc)2修饰人生长激素（hGH），与传统的Fc融合蛋白相比，合成的新型融合蛋白具有更长的半衰期和更高的生物活性。 人血清白蛋白的半衰期长达19天，且具有无免疫原性、人体相容性好、组织分布广、无酶活等特性，使其成为非常理想的药物融合载体。近年来，基于HSA的特殊动力学特性，HSA融合技术也被用于延长治疗性蛋白的半衰期。HSA融合延长半衰期的机制与Fc融合相同。首款基于HAS融合的产品是2014年批准的GLP-1-HSA融合蛋白Tanzeum（albigutide），用于治疗2型糖尿病。天然GLP-1的半衰期仅有1~2min，而albigutide的半衰期为4~7天，大幅度降低临床给药频率。2016年，HAS融合重组人凝血因子IX的Idelvion也被FDA批准用于治疗B型血友病。 与传统治疗蛋白相比，Fc/HSA融合蛋白具有许多改进的特性，在世界范围内受到广泛关注。随着融合蛋白复杂度的提升，需要建立高精度分析和生物分析的策略来实现融合蛋白的全面表征。融合蛋白不仅能延长药物的循环半衰期，而且能获得更好的治疗效果，因此作为高效和安全的治疗蛋白，也日益受到关注。图5 Fc融合蛋白的一系列结构示意图3.细胞介导的仿生策略 迄今为止，已有一系列用于治疗恶性肿瘤、糖尿病和心血管疾病等疾病的纳米颗粒，却很少被应用于临床。这些纳米药物被机体识别为“外来异物”，因此被生理屏障抵抗而快速从体内清除。而红细胞（RBC，Red Blood Cell）递送（搭便车）技术和膜工程等仿生策略赋予纳米粒延长循环时间、逃避宿主免疫反应和特异性靶向方面的新特性。不同的细胞有不同的功能，根据对药物递送系统的不同设计要求而选择合适的细胞对纳米粒进行修饰。血小板、红细胞、肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等多种细胞被用于修饰纳米粒，其中红细胞和血小板因其特殊的性质常被用于长效制剂的研究。 红细胞直径约7毫米，具有长循环特性（在人体内约120天）。其高度延展性和灵活的双凹形使其能能从毛细血管小静脉中挤压通过，最终促进有效的气体交换。红细胞的质膜含有300多种蛋白质，其中表面受体蛋白CD-47作为一种“自我识别”蛋白，能帮助细胞避开免疫系统。将纳米粒固定于红细胞表面用于递送的技术被称为RBC递送技术（搭便车技术），被认为是具有潜力的延长血液循环时间的策略。2010年，科学家首次提出了两亲性聚合物吸附于红细胞表面，并提出了红细胞递送可能延长循环时间的想法。此后又报道纳米粒与红细胞非共价附着可显著增加纳米粒在血液系统中的循环时间和24h内在肺内的短暂蓄积，同时降低脾脏和肝脏对纳米粒的摄取。在这项研究中，红细胞递送介导的纳米粒在循环系统中滞留增加了3倍，在肺中的蓄积增加了7倍。 此外，生物膜工程已发展到可用于仿生纳米药物递送系统，保留了来自起源细胞的功能膜蛋白。2011年，首次报道了一种基于RBC膜-伪装多聚纳米粒的仿生递送系统，这项研究中显示，静脉注射仿生纳米粒72小时内血液循环系统中有显著滞留。近来又报道一种HSA结合RBC膜工程的策略，构建红细胞膜伪装的HSA纳米粒用于递送抗氧化剂，缓解阿尔茨海默病的症状，提供长期的循环和改善生物相容性。 与红细胞类似，血小板也具有逃脱巨噬细胞摄取的能力，并由于其膜上的“自我识别”蛋白如CD-47而延长体内循环时间。基于血小板的生物膜工程也已广泛应用于纳米粒的长循环递送。科学家研制了一种包被血小板膜（PM）的核壳纳米载体，用于靶向递送抗肿瘤药物。这种纳米载体在增强抗肿瘤疗效的同时，还能延长血液循环时间，有效清除循环系统中的肿瘤细胞，最终抑制肿瘤细胞的转移。 仿生材料工程策略为制备多功能药物递送系统提供了许多启示。大量基于仿生策略的长效制剂已被报道。然而，由于原材料获取困难，制备工艺繁琐，成分复杂，仿生制剂在临床转化中缺乏优势。因此，仿生技术的给药系统设计时必须考虑要将科学进步转化为临床的可扩展性和可重复性等原则。图6 红细胞递送技术和膜工程三、递送系统释放策略略 肠外长效制剂通过控制药物递送系统释放策略实现持久疗效，包括微囊化（微球）技术、DepoFoam技术、油基制剂技术、纳米晶体技术、生物矿化技术、长效水凝胶技术、长效微针技术以及长效植入系统。图7 控制药物递送系统释放策略1.微囊化 微囊化（micro-encapsulation）过程是指固态或液态原料药分散或溶解于高分子材料中形成微球，或作为内核被高分子外壳包裹形成微胶囊。首款基于可生物降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的亮丙瑞林缓释注射微球（Lupron Depot）于1986年被FDA批准上市，用于前列腺癌的治疗。FDA最近批准的微球产品是曲安奈德（Zilretta），用于治疗膝骨关节炎（OA）疼痛，可在OA关节内缓慢释放曲安奈德3个月以上。 用于制备微球的聚合物材料包括天然材料（如明胶、海藻酸、壳聚糖）、半天然材料（醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素）和合成材料（聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物），其中PLGA是微球产品最常用的可生物降解材料，占所有市场份额的46%。药物释放过程可通过控制PLGA分子量、药物-聚合物比例、微球粒径、羟基乙酸-乳酸比例、聚合物末端和辅料的理化性质来调节。生物可降解微球的释药机制包括扩散、溶解以及聚合物的侵蚀和降解。 药物释放的机制存在如下五种可能途径：第一种是微球表面药物的初始释放；第二种是经微球中的孔隙释放；第三种是通过完整的聚合物膜屏障扩散；第四种是通过水膨胀屏障扩散；最后是聚合物的侵蚀和降解。上述机制共同作用，实现微球药物的持续释放。此外，开发了具有潜在替代PLGA的新型聚合物，用于装载与PLGA不相容的药物，例如PCPP-SA、HA、TEG-POE，都具有类似的生物相容性和持续控制药物释放的能力。 就目前的技术而言，即便微球存在粒径不均匀、可注射性差、载药量有限、稳定性差等诸多挑战，但仍是一种极具应用前景的长效制剂策略，并已成功应用于临床。图8 曲安奈德注射缓释微球示意图2.多囊脂质体 脂质体（Liposomes）因其生物相容性和普适性而被广泛应用于药物递送。脂质囊泡的不同组装方式对脂质体的药物释放有重要影响。一般情况下，脂质体的堆积方式为同心，磷脂膜组装形成单层或多层结构，因此内层脂膜的坍塌或破裂就会导致药物的堆积，随着外层脂膜的破裂而迅速释放药物。阿霉素脂质体Doxil是FDA批准的首款PEG化脂质体，提高疗效的同时降低了毒性，但并不能长效作用，因为传统的脂质体药物包载技术无法实现药物缓释。 DepoFoam技术是由Skye pharma公司开发用于制备多囊脂质体的技术平台，该平台目前已被Pacira公司收购。到目前为止，DepoFoam技术开发的三款产品Depocyt（阿糖胞苷）、DepoDur（硫酸吗啡）和Exparel（布比卡因）获得FDA批准上市，另有DepoTXA（氨甲环酸）和DepoMLX（美洛昔康）处于临床研究阶段。阿糖胞苷脂质体Depocyt是1999年获FDA批准的首款DepoFoam技术产品，作为缓释制剂用于淋巴癌性脑膜炎的鞘内治疗，可在脑脊液中延长阿糖胞苷药物浓度。DepoFoam技术还用于解决手术前后的疼痛管理，布比卡因脂质体Exparel于2011年获得FDA批准上市，作为传统布比卡因的长效形式用于外科手术部位的术后镇痛。表3 已上市的部分微囊化和多囊脂质体长效制剂 多囊脂质体的平均粒径在3~30μm，由数百个非同心和多面体的水腔室组成，每个水腔室由连续的磷脂膜网格分隔。多囊脂质体通过逐渐降解最外层的囊泡来实现持续的药物释放。内囊泡受到外囊泡的保护，避免药物的突释行为。脂质相的性质和组成、脂质与包载药物的相互作用、水相的组成和水相的渗透压等因素对药物释放速率有一定的影响。多囊脂质体的制备涉及双重乳化过程，形成水包油包水（W/O/W）乳液。 多囊脂质体由于其多腔室结构，为延长药物滞留时间提供了一种实用的长效策略。目前，DepoFoam技术已应用于神经系统疾病和癌症的治疗、术后疼痛管理以及减少手术出血，但复杂的制备工艺是多囊脂质体临床转化的重大挑战。图9 多种类型脂质体结构示意图3.油基长效制剂 油基肠外长效制剂（Oil-based LAPFs）是通过脂肪酸链的共价附着和治疗药物形成前药并存在于油相中。癸酸、庚酸和己酸常用于与原型药物形成酯键，以增加其在油相中的溶解度，并增强其在脂肪组织中的分布。肌内注射后制剂在原位形成药物储库，缓慢释放前药到周围的血液中，前药经水解作用后释放活性分子。 Lyogen Depot（氟奋乃静癸酸酯或癸酸氟非那嗪）和Haldol Depot（氟哌啶醇癸酸酯或癸酸氟哌啶醇）是两款在美国获批的经典油基长效抗精神病药物制剂。氟奋乃静癸酸酯是氟奋乃静的长效酯类化合物，为淡黄色粘稠液体或黄色结晶性油状固体，微具有酯的气味，药理作用同氟奋乃静，但作用较氟奋乃静长9~20倍，一般在注射后42~72小时发挥作用，48~96小时作用最明显，每次注射后可在体内维持2~4周或更长。氟哌啶醇癸酸酯为氟哌啶醇的长效制剂，在体内被酯化酶分解后缓慢释放出游离的氟哌啶醇，作用比氟哌啶醇长9~20倍，半衰期为3周。类似产品还有氟哌噻吨癸酸酯、珠氯噻醇癸酸酯、庚酸睾酮等。 油基长效制剂药物释放的速度不仅取决于前药从脂肪组织缓慢释放进入循环系统的过程，还取决于酯键的缓慢水解和释放原型药物的过程。此外，油相药物浓度、油相储库表面积以及组织液与油相储库之间的分配系数等参数对控制药物释放至关重要。油基肠外长效制剂既可用于全身给药，也可用于局部给药。成本效益和简单的生产工艺是油基长效制剂的主要优势。但这种肠外长效制剂因很难调整药物的释放动力学，突释行为难以避免，在临床应用和临床试验中很少使用。表4 已上市的部分油基长效制剂4.纳米晶混悬液 纳米晶（nano-crystallization）策略被广泛用于改善难溶性药物的性质，通过纳米结晶技术制备的纳米制剂具有显著的长效作用，有助于各种疾病的治疗。例如抗精神病和抗病毒治疗。多种技术用于制备纳米晶，如自上而下（top-down）、自下而上（bottom-up）和组合法，通过降低药物的颗粒粒径和增加比表面积，可以增加难溶性药物的溶解度。同时也可以将药物先修饰为疏水前药，再转化为纳米晶，最终形成纳米晶悬浮液。 经高压均质或研磨后，可得到50~1000 nm的纳米级晶体，载药量高，粒径可控，冻干后可长期保存。纳米晶肌肉注射或皮下给药后，在注射部位形成一个药物储库，药物从储库中缓慢释放。随后，纳米晶可通过以下三种途径进入体循环：纳米晶首先可以被毛细血管吸收，然后直接进入体循环；其次，纳米晶被毛细血管吸收后，被引流到胸部淋巴管，随后从淋巴系统释放到体循环；最后，纳米晶还可以被巨噬细胞吸收，然后进入淋巴毛细血管形成次级沉积物。此外，直接静脉给药后，巨噬细胞吞噬纳米晶作为药物储库，致使药物在体循环中持续释放。纳米晶的药物溶解和吸收受多种因素的影响，如水溶性、粒径大小、注射部位和深度、巨噬细胞吞噬效率、前药降解速率和淋巴吸收效率等。图10 长效纳米晶体的制备过程及机理 首款基于纳米晶技术开发用于治疗精神疾病的药物是强生公司于2009年获FDA批准的棕榈酸帕利哌酮缓释注射剂Invega Sustenna，用于成人精神分裂症的紧急救治和维持治疗，每月肌肉注射一次，该生产工艺是采用纳米晶技术先将药物研磨成约400nm的微粒，然后吸附在吐温80表面制成稳定的水性分散体；2015年，强生公司升级版的棕榈酸帕利哌酮缓释注射剂Invega Trinza获FDA批准上市，为三个月肌肉注射一次的纳米晶长效制剂，用于已接受4个月以上Invega Sustenna治疗的精神分裂症患者；2021年，再次升级版的棕榈酸帕利哌酮缓释注射剂Invega Hafyera获FDA批准上市，为六个月肌肉注射一次的纳米晶长效制剂，用于已接受4个月以上Invega Sustenna治疗且已接受一个周期Invega Trinza治疗的精神分裂症患者。值得一提的是，纳米晶混悬液中包含水溶性差的药物晶体、稳定剂和适当的缓冲液，而棕榈酸帕利哌酮是水溶性药物帕利哌酮的难溶性前药，通过延长帕利哌酮的释放时间从而产生长效药理作用。 2021年，FDA批准Cabenuva（卡博特韦/利匹韦林）纳米晶缓释注射治疗方案上市，该长效复方制剂由ViiV Healthcare公司的卡博特韦和强生的利匹韦林组成，治疗曾接受抗逆转录病毒治疗方案且达到病毒学抑制的HIV-1感染成人患者，是第一个且是唯一一个长效完整治疗方案，属于抗病毒“鸡尾酒”疗法。Cabenuva每月给药一次或每两个月给药一次。开始注射前，患者需要服用卡博特韦和利匹韦林口服片剂约一个月，以评估药物的耐受性。注射时在臀部同一时间两次肌肉内注射给药，消除患者在口服起始阶段之后每日口服药物的需求。Cabenuva将抗艾滋病药物每年的给药次数由365天减少至12天或6天。长效抗逆转录病毒疗法的成功上市，有可能将彻底改变当前的艾滋病治疗模式。 近20年来，药物纳米晶因其注射后释放时间长的特点而受到广泛关注。然而，未来仍有诸多挑战需要克服，如给药量大、患者依从性低、组织刺激和药物残留的风险以及安全要求。在此基础上，结合临床需求，研制了具有缓释特性、载药量高、给药量小的纳米晶混悬液，以减少给药次数，提高患者依从性。未来，肌肉给药纳米晶混悬液必将被越来越多地开发和应用于临床，用于多种疾病的治疗，改善患者的用药水平。表5 已上市的部分纳米晶长效制剂5.生物矿化 直接使用天然内源性生物材料是绕过异物反应和维持药物活性的理想策略。除了细胞介导的仿生策略外，天然生物矿化过程也引起了研究者的关注。生物矿化是在生物有机体中形成具有独特功能的分级矿物的重要过程。有趣的是，大分子生物矿物复合物在体内组装和分解过程中具有包载和释放生物活性分子的能力。 受自然生物矿化的启发，科学家基于exendin-4（唾液素4，醋酸艾塞那肽）开发了纳米矿物固体，通过钙离子和肽中的酸性氨基酸残基在过饱和环境中相互作用形成。在长期有效地递送艾塞那肽后，这个仿生系统对生理性过饱和反应。 醋酸艾塞那肽的酸性氨基酸残基（每个分子1个天冬氨酸残基和5个谷氨酸残基）为螯合钙离子提供了一个“成核位点”，以增加局部过饱和。在磷酸阴离子参与下，磷酸钙在多肽周围成核形成微小晶体，并进一步有序组装成大分子生物矿物复合物。值得注意的是，这种策略对肽生物活性的影响可忽略不计。矿化醋酸艾塞那肽在被活体自发吸收后可解离并持续释放，矿化醋酸艾塞那肽的长效降糖作用已在糖尿病小鼠中得到证实。 与其他方法不同的是，基于生物矿化的长效策略具有成本效益和简单性，对蛋白质活性的影响可忽略不计。此外，生物相容性的生物矿化材料可避免严重的异物反应，在体内完全被吸收。即便这种仿生制剂在临床前研究中具有广阔的应用前景，但能否在人体中取得同样长期效果仍不可知。6.长效水凝胶 水凝胶（Hydrogels）是具有高吸水能力的交联亲水聚合物三维网状结构的凝胶，它在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持大量体积的水而不溶解。由于与细胞外基质的相似性，水凝胶被认为是应用于组织工程和药物递送的生物相容性材料。此外，水凝胶具有的多孔结构和水环境有利于药物包载，使其成为基因药物、化学药物和蛋白质等生物活性药物的可控递送系统的候选技术，水凝胶通过局部持续释放药物被广泛用作长效制剂。 水凝胶的释药机制取决于溶胀特性和药物在聚合物网格中的扩散。然而，药物的突释现象会导致不必要的副作用，进而限制水凝胶的临床应用。此外，因生物相容性不明，生物降解较难，残留微量有害溶剂，化学交联水凝胶长期使用的安全性尚不清楚。 超分子水凝胶是通过非共价（静电相互作用、疏水相互作用、范德华相互作用、氢键、金属配体、π-π叠加和砜-砜键合）相互作用由水分子自组装的分子构建块。虽然超分子水凝胶与聚合物水凝胶具有相似的功能，但它们形成的网格结构不同。超分子水凝胶是通过自组装形成纳米纤维和螺旋线，从而形成纠缠网格，而聚合物水凝胶一般是通过化学交联形成的。此外，由于超分子水凝胶的分子量较小，体内清除速率比分子量较高的聚合物水凝胶更快。 随着智能材料的发展，水凝胶被赋予响应温度、pH、光、酶、离子浓度和化学信号等环境刺激的各种功能。这些对刺激敏感的水凝胶或对环境敏感的水凝胶，随着刺激源的出现会改变水凝胶的性质，如结构、溶胀行为、渗透性、溶解度和机械强度，从而用于药物的可控性递送。这些变化可以是不可逆的，也可以是可逆的。 在过去的十年中，使用水凝胶制剂作为局部缓释药物储库已得到迅速发展，特别是在局部病理情况下。合理的水凝胶设计可以提供刺激触发的药物释放，提供更精确、长效和有效的疗效。然而，水凝胶仍存在一些具有挑战性的问题，如难以避免的药物突释和无法长期控制的药物释放动力学。7.长效微针 微针（Microneedles，MNs）是一种长度为0.2~1.5 mm的微针阵列，通过克服角质层障碍，为经皮递送提供了一种无痛途径。用于制备长效MNs的高分子材料可分为可膨胀型聚合物、可生物降解型聚合物和两者兼有的聚合物。可膨胀型聚合物常用于通过吸收皮肤间质液形成水凝胶。可膨胀型聚合物微针的主要释药方式是药物分子的扩散，其释放速率受聚合物交联度、药物溶解度以及药物与高分子材料相互作用等因素的影响。由于对皮肤组织的渗透性，基于可膨胀型聚合物的微针可以在治疗结束后完全去除，不存在残留聚合物的安全问题。 基于生物可降解型聚合物（如PLGA和PLA）的微针通过降解聚合物基质而不是药物分子扩散来控制药物释放。一些天然来源的聚合物，如丝绸、丝素和明胶，既可生物降解又可膨胀。它们各自的药物释放模式是复杂的，不仅取决于溶胀率，而且取决于聚合物的降解率。总之，可以通过改变聚合物材料的性质来调节控制微针的药物释放。 微针是一种很有应用前景的技术，因皮肤给药途径方便且无痛，将其构建成理想的药物递送系统有助于提高患者的依从性。尽管目前临床试验中基于微针的产品仅作为医疗器械用于给药，但长效微针持续给药在不久的将来也将可用。图11 长效微针的设计8.长效植入系统 基于生物相容性材料和智能器件的长效植入系统（Long-acting implantable systems）已成为局部治疗或全身给药的极具潜力的策略。根据药物释放机制的不同，长效植入剂可分为基于聚合物的植入剂、基于植入泵的植入剂、基于植入芯片的植入剂和基于纳米通道的植入剂四种类型。 根据聚合物材料的性质，聚合物基植入剂包括完全可降解的聚合物系统和不可降解的聚合物系统。经典的可降解植入剂为圆柱体固体植入棒（例如植入用缓释氟脲嘧啶SinoFuan、醋酸舍瑞林缓释植入剂Zoladex、糠酸莫米松鼻窦植入物Propel等），该类生物可降解聚合物植入剂多以熔融挤压制备。 不可降解的植入剂由药物内核和不可降解膜组成，如依托孕烯皮下植入剂Implanon、依托孕烯植入剂Nexplanon、醋酸组胺瑞林植入剂Vantas等。这些植入剂通常使用的聚合物有硅酮、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物（EVA）和聚乙烯醇（PVA）药物的释放速率受聚合物涂层的性质控制，如分子量、涂层厚度和聚合物结构，以及药物的物理化学性质（如分子量、粒径和溶解度）。 原位成形植入剂（In situ forming implants，ISFI）是基于可生物降解聚合物的液体或半固体制剂，能够在注射部位实现自发凝胶化/固化。原位成形植入剂是由生物可降解的水不溶性聚合物（如PLGA）、水可溶的有机溶剂（NMP和DMSO）以及溶解或分散在均相溶液中的药物三部分组成。肌肉注射后，这种基于聚合物的可生物降解系统在有机溶剂扩散后于原位形成固体药物储库，可提供数周甚至数月的药物释放。根据制剂处方组成，原位成形植入剂的形成方式包括原位沉淀、原位胶凝或聚合物链交联等。其中，溶剂萃取（solvent extraction，SE）和相分离（phase separation，PS）是诱导临床实践中原位沉淀法形成长效原位植入剂的常用方法。表6 已上市的长效植入剂 基于植入泵的植入剂，其药物释放动力取决于植入泵，根据动力源的不同可分为渗透泵、蠕动泵和输液泵，可根据疾病类型、植入部位和药物释放周期来选择。 植入式渗透泵由药物储库、渗透发动机和活动活塞组成。采用半透膜将渗透液与外界分离，并设计微孔将药物储库与外界连接。渗透发动机中流体静压的增加是药物释放的动力。Taris公司基于渗透泵开发的TARIS系统是一种硅酮药物递送装置，使用微创方法植入体内改善了膀胱内药物递送。这些膀胱内渗透泵目前正在进行临床试验，其优点包括高包载效率，以及减少副作用和给药频率。但是，植入泵的意外破裂会导致药物过量，此外，如果不进行膀胱镜检查，该装置可能很难从体内取出。 Medtronic（美敦力）公司开发的SynchroMed II泵是一种经FDA批准的植入式蠕动泵系统，已用于硫酸吗啡、曲前列尼、齐可诺肽等的药物的递送。这种泵可以通过程序编辑来控制药物释放速率，从而为每个患者提供个性化的药物剂量。然而，它需要相对较大的体积来装载电池，导致药物的装载效率低下。 植入式输液泵分为三个部分，包括推进剂，可折叠波纹管和药物储库。推进剂在体温下体积变化较大，导致可折叠波纹管压缩，随后释放药物。Codman & Shurtleff公司开发的Codman 3000植入式输液泵是一款已上市的用于鞘内注射硫酸吗啡以减轻疼痛的输液泵，同时也被批准用于肝动脉灌注化疗到目标部位。该输液泵可以在体温下实现恒定的药物释放速率，也可通过自密封的硅胶中心端口经皮充注，但是其较大的体积限制了装载效率。 基于植入芯片的植入剂是利用电子电路和远程控制单元之间的射频通信，触发覆盖的储层膜的程序性溶解，以控制药物释放。每个微芯片都有一个300~600 nL的药物储层阵列，且可以随着时间的推移单独打开，遵循脉冲给药原则。基于植入芯片植入剂的机制是通过对金薄膜施加电势以打开单个储层，引起膜完全溶解后触发药物释放。 近来开发了圆柱形瘤内装置，该装置的一端是纳米通道递送系统（nanochannel delivery system，nDS）膜，另一端是硅胶帽，可以便捷地覆盖药物储层，实现药物从储层的零级动力学释放，从而增加免疫细胞浸润。图12 长效植入系统的设计 长效植入药物系统可在特定部位控制药物释放长达数年，且血浆浓度无显著的峰谷波动，具有不可替代的优势。然而，长效植入药物系统的主要问题是，如果材料不能完全降解并引发炎症，则需要手术移除植入剂；此外，复杂且功能化的设计增加了植入剂研究难度和开发成本。源于此，长效植入药物系统仍具有广阔的发展空间，相信在不久的将来，使用更智能、完全可生物降解的材料，以及更小更温和的植入设备将有助于长效植入系统的临床转化。四、展望 即便已有众多肠外长效制剂的成功案例，但在长效制剂的应用领域仍然存在挑战，已有所发展的技术仍需进一步改善当前策略中存在的潜在问题。微球和纳米晶体作为传统且普遍使用的长效策略，产业化难度相对而言较为成熟，应继续用于创新制剂的临床产品转化。此外，基于内源性物质策略设计的肠外长效制剂具有良好的生物相容性和体内安全性，将得到更多的开发。 随着聚乙二醇化技术的发展，衍生出了用于偶联技术的HA、脂肪酸、PSAylation、GalNAc和融合蛋白等内源性分子。Fc/HSA融合和核酸修饰技术已广泛应用于大分子药物的融合或修饰。近年来已有多款RNAi药物获批上市，更多通过核酸修饰策略设计的候选药物已获批准进入临床前和临床研究阶段。内源性大分子作为一种体内安全性较高的修饰剂，有逐渐取代PEG修饰药物和控制体内清除的趋势。这些改进策略有望成为未来几年肠外长效制剂发展的热点。此外，以HA、葡聚糖和丝蛋白为代表的内源性聚合物作为可溶性微针结构材料是长效微针的发展趋势。 基于内源性物质的RBC递送技术和膜工程技术，由于它们的个体差异、载药过程中对细胞或细胞膜的损伤以及储存等一系列问题，在转化过程中存在一定的挑战。随着这些方向研究的增加和深度，上述问题终将被逐一解决，采用RBC递送技术和膜工程策略设计的肠外长效制剂势必得到极大发展。同时，随着功能化赋形剂的不断完善和给药装置的不断创新，将开发出集医疗器械与药物为一体的长效植入系统。 此外，随着电子技术、精密仪器技术和微芯片技术的发展，智能释药系统将为创新型肠外长效制剂的设计提供许多启发。在这些肠外长效制剂中，药物的动态释放将响应于人体生理指标的变化。随着更多新材料和新制剂技术的应用，新型肠外长效制剂将被设计用于精确控制剂量、控制毒副作用和避免药物相互作用。简而言之，研究人员将继续寻求开发创新型肠外长效制剂的新策略，为市场提供更多的治疗选择。 参考文献 A review of existing strategies for designing longacting parenteral formulations: Focus on underlying mechanisms, and future perspectives关于浩微生物苏州浩微生物医疗科技有限公司是一家以“药物输送”技术为核心的科技型企业，旨在通过持续不断的研发和创新为临床提供新的产品和治疗解决方案。可提供缓释微球制剂开发（曲安奈德、利培酮、亮丙瑞林、奥曲肽等多种药物），具有丰富的微球设计、单体筛选及改性、成型及聚合体系构建、药物缓释评价等全流程的产品开发经验。返回搜狐，查看更多
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基因治疗指通过修复致病基因，或者导入正确基因从而达到治疗效果的一种手段，这种革命性的医疗技术为治疗肿瘤、遗传性疾病、自身免疫性疾病等带来了新的希望。截至目前，全球共有45款基因治疗药物获批上市。其中在2022年，全球获批上市了9款基因治疗药物。本文将为大家分别介绍这9款基因治疗药物。2022年全球上市的基因治疗药物大盘点1. CARVYKTI（ciltacabtagene autoleucel）适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤获批时间：2022年2月获得美国FDA批准上市；2022年5月获得欧盟批准上市；2022年9月获得日本批准上市研发企业：传奇生物截图来源：药融云全球药物研发数据库CARVYKTI是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，使用CAR的转基因对患者自身的T细胞进行修饰，以识别和消除表达BCMA的细胞。CARVYKTI的CAR蛋白具有2种靶向BCMA单域抗体，对表达BCMA的细胞具有高亲和力，在与BCMA表达细胞结合后，CAR可促进T细胞活化、扩增，继而清除靶细胞。2.Amvuttra（vutrisiran）适应症：成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变的多发性神经病获批时间：2022年6月获得美国FDA批准上市；2022年7月获得欧盟批准上市；2022年9月获得日本批准上市研发企业：Alnylam Pharmaceuticals截图来源：药融云全球药物研发数据库Amvuttra是一款RNAi疗法药物，每3个月皮下注射一次。该基因治疗药物是一种双链小干扰RNA（siRNA），能够靶向并沉默特定的信使RNA（mRNA），在突变型和野生型转甲状腺素（TTR）制造出来之前进行阻断，减少TTR淀粉样蛋白在组织中的沉积，促进组织中沉积的TTR淀粉样蛋白的清除，并恢复这些组织的功能。据药融云数据库显示，该药关于家族性淀粉样神经病变的适应症今年先后共在3个国家获批上市，在研的还有一项关于Stargardt病的临床试验，目前还在临床前。3. Upstaza（eladocagene exuparvovec）适应症：芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症获批时间：2022年7月获得欧盟批准上市研发企业：PTC TherapeuticsUpstaza是一款以腺相关病毒2（AAV2）为载体的基因疗法，携带正常的编码AADC酶的DDC基因。它旨在通过一次性治疗，将功能正常的DDC基因直接递送到大脑的壳核中，提高AADC酶的水平并恢复多巴胺的生产。据药融云数据库显示，该基因治疗药物今年获批在西方国家上市，包括欧盟、英国、冰岛、挪威、列支敦士登等地区。截图来源：药融云全球药物研发数据库4. Zynteglo（betibeglogene autotemcel）适应症：需要接受常规血红细胞输注的β-地中海贫血患者获批时间：2019年5月获得欧盟批准上市；2022年8月获得美国FDA批准上市研发企业：蓝鸟生物（bluebird bio）Zynteglo是一款一次性基因治疗药物，通过慢病毒载体将β-珠蛋白基因导入到患者自身的造血干细胞中，以生产正常的血红蛋白，恢复红细胞功能，从而显著降低患者的输血需求。在理想情况下，患者甚至不需要进行输血治疗。蓝鸟生物Zynteglo在今年以前已在多国获批上市。其中，最早于2019年5月底获欧盟委员会（EC）批准，进入欧盟市场。后又在同年6月初，同步在挪威、冰岛、列支敦士登上市。据了解，该药当时定价为280万美元，超过诺华的基因疗法Zolgensma（定价210万美元），一跃成为当时“史上最贵药”。Zynteglo各国研发现状截图来源：药融云全球药物研发数据库5. Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）适应症：无因子VIII抑制剂史且未检测到AAV5抗体的重度A型血友病获批时间：2022年8月获得欧盟批准上市研发企业：BioMarin PharmaceuticalRoctavian是一款基于腺相关病毒5（AAV5）的基因治疗药物，通过单次输注，治疗重度A型血友病患者。该疗法通过递送凝血因子VIII的功能性基因，使患者身体能够自行产生VIII因子，从而减少持续预防性治疗（静脉输注因子VIII）的需求。该药先后获得了欧盟和美国认证的多项特殊审批，是凝血因子VIII缺乏症治疗领域的一大重点药物。截图来源：药融云全球药物研发数据库6. Skysona（elivaldogene autotemcel）适应症：早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）获批时间：2021年7月获得欧盟批准上市；2022年9月获得美国FDA批准上市研发企业：蓝鸟生物（bluebird bio）Skysona是蓝鸟生物第二款上市的基因治疗药物，利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中。用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变的CALD患者。该疗法由患者自身的干细胞制成，是美国第一种可用于CALD的药物。该药定价为300万美元，超越了自己的Zynteglo疗法，刷新纪录，再次成为“全球史上最贵药”！（《蓝鸟生物第2款基因疗法价格公布！再刷新高，成为"全球最贵药物"》）7. Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）适应症：B型血友病（先天性因子IX缺乏症）获批时间：2022年11月获得美国FDA批准上市研发企业：uniQureHemgenix是一款基于腺相关病毒5（AAV5）的基因治疗药物，通过静脉输注一次性给药。Hemgenix由携带凝血因子IX基因的AAV5病毒载体组成。该载体将因子IX的Padua基因变体（FIX Padua）携带到肝脏的靶细胞中，产生比正常因子IX活性高出5-8倍的因子IX蛋白，提高血液中因子IX水平，从而达到治疗目的。经药融云数据库查询显示，2020年6月，uniQure BV与CSL Ltd签订合作协议，CSL Ltd获得了该药在全球的药物开发以及商业化许可权。根据协议，uniQure BV将支付uniQure BV高达4.5亿美元的首付款，以及预计20.5亿美元的总支付金额。uniQure BV与CSL Ltd关于Hemgenix的交易信息截图来源：药融云全球医药交易数据库8. Adstiladrin（nadofaragene firadenovec）适应症：对卡介苗（BCG）无应答的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）获批时间：2022年12月获得美国FDA批准上市研发企业：Ferring PharmaceuticalsAdstiladrin是一款基于不能复制的腺病毒载体的基因治疗药物。它将编码干扰素α-2b的转基因递送至膀胱，导致膀胱壁细胞产生大量的干扰素α-2b蛋白。这种全新的基因疗法可以将患者自身膀胱壁细胞转化为制造干扰素的微型工厂，增强机体抵抗癌症的天然防御能力。9. Ebvallo（tabelecleucel）适应症：EB病毒相关的移植后淋巴组织增生性疾病(EBV+PTLD)获批时间：2022年12月获得欧盟批准上市研发企业：Atara BiotherapeuticsEbvallo是一款异基因EBV特异性T细胞免疫疗法，以人类白细胞抗原（HLA）限定的方式靶向并消除EBV感染的细胞。该基因治疗药物获得了FDA的突破性疗法认定和欧洲药品管理局(EMA)授予的优先药品认定(PRIME)。另外，该药还有关于淋巴组织增生性疾病、平滑肌肉瘤、肉瘤、噬血细胞综合征、鼻咽癌的临床试验已推进到临床2期试验阶段。截图来源：药融云全球药物研发数据库信息参考：[1] 各公司官网[2] 药融云数据库想要解锁更多药品信息吗？查询药融云数据库（vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）掌握药品各国上市情况、药品批文信息、销售情况与各维度分析、市场竞争格局、药企申报审批信息、最新动态与前景等，以及帮助企业抉择可否投入时提供数据参考！注册立享15天免费试用！<END>}