NAD+与心脏功能(科普系列)“心肝脾肺肾”，心是排在首位的，从这可知，心脏的重要性。人的心脏就好比是一台车的发动机，当发动机出现了问题，车基本上就处于报废状态了，心脏的重要性是不言而喻的。随着社会经济的发展及生活水平的提高，中国心血管疾病危险因素流行趋势也越发明显，发病人数持续增加。中国国家心血管病中心发布的《中国心血管病报告2018》显示，我国心血管病患病率仍处于上升阶段，目前患病人数约为2.9亿，心血管病导致的死亡占居民疾病死亡的40%以上，居各类疾病首位。我国2.9亿心血管病患者中，脑卒中1300万例，冠心病1100万例，心力衰竭450万例，高血压2.45亿例。肥胖症和高血压的患者数量正在急剧增加，心血管疾病的急性致死性、动脉粥样硬化性表现是心血管疾病的主要致死因素。心血管疾病不仅仅是中国当代社会面临的问题，更是全世界所面临的巨大挑战。数据显示，心血管疾病是头号健康杀手，占全球总死亡人数的比例近30%，给人类社会带来了沉重的健康负担。国际权威再联手，NMN类NAD+补充剂或将成为攻克老年人心力衰竭的关键舒张性心衰作为老年人心力衰竭最常见的一种表现形式，由于发病率高，且缺乏有效的治疗手段，始终被看作是一种典型的衰老相关绝症。为了攻克这一难题，Joseph Hill教授和Eric Verdin教授等多位国际权威学者展开了强强联合，他们最终发现，NMN类物质或许就是我们攻克心力衰竭这一绝症的希望。这项重磅研究于2021年4月22日被发表在著名科研期刊《Circulation Research》上。Hill教授和Verdin教授等几位权威首先对舒张性心衰的病理特征进行了一次重新梳理，他们发现，线粒体功能的紊乱和NAD+生物合成能力的下降，正是舒张性心衰的关键发病机制。先前在缺陷线粒体功能的遗传模型中可以观察到，辅酶I(NAD+)氧化还原失衡和蛋白质高度乙酰化，也存在于人类衰竭的心脏以及具有病理性肥大的小鼠心脏中。升高NAD+水平抑制线粒体蛋白质高度乙酰化和心脏肥大，并且在应激反应中改善心脏功能。线粒体马来酸天冬氨酸穿梭蛋白的高度乙酰化损害线粒体中细胞溶质NADH的转运和氧化，导致细胞溶质氧化还原状态和能量缺乏的改变。此外，ATP合成酶复合物中赖氨酸-70对寡霉素敏感性赋予蛋白的乙酰化促进了其与亲环蛋白D的相互作用，并使线粒体通透性转换孔的开放敏感，通过遗传或药理学使NAD+氧化还原平衡正常化可以缓解。为了验证这一关键机制的正确性，研究人员通过类NMN物质对患有舒张性心衰的小鼠进行了NAD+补充，正如这套机制所预测的一样，接受类NMN治疗后的小鼠，心衰状况得到了显著的好转，而且线粒体功能得到了全面的提升。通过增加辅酶I(NAD+)来逆转衰竭心脏中的蛋白质高度乙酰化研究表明，线粒体复合物I缺乏（cKO）引起NADH /NAD+比值的增加和抑制NAD+依赖性蛋白质脱乙酰化，增加了心脏对压力的敏感性。我们在这里试图测试蛋白质过度乙酰化是否发生在心力衰竭的发展过程中。在患有缺血性或扩张性心肌病的心力衰竭患者的心脏组织中，实验观察到与未衰竭的人类心脏相比更高的乙酰化水平。此外，横向主动脉缩窄（TAC）产生的压力超负荷升高心脏NADH /NAD+比值和线粒体蛋白质高度乙酰化，进一步支持NAD+敏感蛋白乙酰化与心力衰竭发展呈正相关。NMN给药使NADH /NAD+比例正常化，并且重要的是，在TAC后对照小鼠中逆转线粒体蛋白质高度乙酰化。类似地，NAD+含量增加还减弱了cKO心脏中由初级线粒体功能障碍诱导的NAD+氧化还原失衡和蛋白质高度乙酰化。来自多个模型的数据共同表明线粒体功能障碍的衰竭心脏中存在NAD+依赖性蛋白质高度乙酰化，其可通过NAD+水平的升高和NADH /NAD+平衡的恢复而消除。蛋白质乙酰化的正常化减缓了心力衰竭的发展辅酶I(NAD+)逆转蛋白质高度乙酰化会改善心脏功能并减少压力超负荷引起的病理性肥大。TAC在对照小鼠中引起显著的心脏肥大，左心室（LV）扩张和缩短分数（FS）的下降。NMN使用改善了TAC应激小鼠中的FS，LV扩张和肥大。NAD+治疗保持收缩功能，减少心脏肥大，LV扩张和肺水肿。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化型（NAD+）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸还原型（NADH），是胞内一对核心的代谢产物，在能量代谢过程中发挥着重要的作用。在线粒体功能缺失模型，人心力衰竭和鼠心肌肥大中，发现NADH/NAD+的比例和蛋白乙酰化程度明显升高。通过刺激NAD+补救途径提高NAD+浓度，能明显抑制线粒体蛋白乙酰化水平，心肌肥大以及有效改善心脏功能。通过乙酰化水平分析，发现有一组线粒体蛋白亚群，对NADH/NAD+比例的变化非常敏感，线粒体苹果酸-天冬氨酸穿梭蛋白的超乙酰化，损害了胞内NADH在线粒体中的转运和氧化，导致胞内氧化还原状态和能量代谢的紊乱。此外，ATP合成复合体中寡霉素敏感的相关蛋白第70位赖氨酸的乙酰化，促进它与亲环素D的相互作用，并激活线粒体通透性转换孔的开放。通过基因或药物的手段，提高NAD+氧化还原平衡能明显缓解上述情况。这一研究让研究人员首次看到了治愈心力衰竭这一衰老相关绝症的曙光。而在2020年，Eric Verdin教授（科学家、巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）所长）《自然》子刊Nature Metabolism的最新一期上，同时发表的两项研究，为我们揭示了NAD+水平为什么会随着衰老而下降。虽然已知NAD+水平会随年龄增长而下降，但在Verdin教授看来，有一个重要的问题没有搞清楚：下降的原因主要是产量减少，还是消耗增大？他用水槽里的水变少来打比方：到底是水龙头里放出来的水变少了，还是水槽漏水导致排水变多了？“我们的数据表明，至少在某些情况下，问题是水槽漏水引起的。”他说，“因此我认为，补水可以是措施中的一部分，但如果不处理漏水，是无法最终解决问题的。”在此次研究中，两篇论文背靠背地找到了“漏水”的原因并提出解决方案。研究人员分析了老年小鼠的内脏脂肪和肝脏，发现这些代谢组织呈现出慢性炎症状态，其中的免疫细胞得到广泛激活，尤其聚集了很多促炎性巨噬细胞。这些巨噬细胞大量表达CD38分子。而具有胞外酶活性的CD38，会以NAD+为反应底物参与核苷酸代谢，从而消耗组织内的NAD+。进一步分析显示，CD38阳性免疫细胞的增多与衰老细胞（senescent cell）密切相关。衰老细胞的产生是老化的一个重要特征，它们停止了生长和分裂，也不再正常行使功能，但是会分泌出多种促炎蛋白。这种现象被科学家们称为衰老相关分泌表型（简称SASP）。随着衰老细胞的积累，SASP会引发轻度慢性炎症。“我们发现，这些促炎蛋白会诱导巨噬细胞增殖，并使其表达CD38，进而消耗NAD+。”第一项研究的主要作者Anthony Covarrubias博士说道，“因此，靶向SASP或CD38的药物，或可作为应对NAD+下降的方法。”▲老化的代谢组织中，衰老细胞激活免疫细胞的CD38，增加NAD+消耗，引起NAD+水平下降在第二篇论文中，研究人员同样表明，免疫细胞表达的CD38介导了NAD+下降与慢性炎症之间的关系，并且通过实验验证，在年老动物中阻断CD38活性，可以恢复特定组织中的NAD+水平。这支研究团队使用了Teneobio公司一种特异性靶向CD38的抗体，以阻断CD38的胞外酶活性。研究表明，老年小鼠体内NAD+及其前体烟酰胺单核苷酸（NMN）的水平得以升高，恢复能量代谢水平。参与这项研究的Teneobio公司首席科学官Wim van Schooten博士表示：“恢复由炎症引起下降的NAD+水平，或许是一种有效的策略，治疗纤维化、代谢紊乱等老化相关疾病。”他们计划在2021年将这种新型抗CD38抗体用于临床试验。NAD+水平对正常心脏功能和损伤后的恢复至关重要。NMN主要用于提高NAD +水平，从而快速增强心肌能量供应。总结就是：摄入NMN→增加NAD+水平→改善心力衰竭在这个老龄化的时代，衰老给社会带来了极大的负担。我们期待科学家们对衰老机制的理解可以转化为抗衰老疗法，最终真正帮助我们阻挡衰老对健康的破坏。}