免疫债这个概念也许对幼童可能适用，过去3年内免疫系统没有得到病菌、病毒的足够刺激，导致免疫能力下降了，但是多更多的人，尤其是成人，这个概念并不成立。很多研究论文表明，新冠感染后，免疫系统是受到严重损伤的，所以近期网上有句话，叫做“新冠破甲，百鬼夜行”，实际上就是反映了这个问题。复旦大学附属中山医院的专家于2023年刊登在《中国实用内科杂志》2023年第43卷第9期的论文也表明，COVID-2019会显著抑制免疫系统。特别是感染COVID-2019后，T细胞会大量耗竭。部分内容摘要如下：T淋巴细胞（简称T细胞）　CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞在应对SARS-CoV-2感染的免疫反应中起着关键作用。活化的CD4+T细胞产生细胞因子，进一步诱导其他免疫细胞，特别是CD8+T细胞和B细胞的活化，从而杀死病原体；CD8+T细胞则表现出直接杀死病毒感染的靶细胞的潜力[36]。然而，COVID-19免疫失调最显著的特征之一是与疾病严重程度相关的CD4+和CD8+T细胞的大量耗竭[37-38]。T细胞耗竭标志物程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）和T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，Tim-3）的表达明显升高，且外周CD8+T细胞会被优先耗竭，这种淋巴细胞的减少是COVID-19住院患者继发感染的重要危险因素[38-41]。在重症患者中，CD4+T细胞向Th17表型极化，而通过分泌IFN-γ、TNF-α和IL-2发挥抗病毒免疫的Th1型淋巴细胞的活化则被抑制[36]。此外，顶刊Cell上的最新研究论文更是给人们以“警示”：重症新冠肺炎可引发先天性免疫系统的长期性变化！具体来说，在重症新冠病毒感染后的数月至1年内，免疫系统中造血干细胞和祖细胞（HSPC）的先天免疫表型和表观遗传程序发生着持续的改变，从而导致不同转录因子（TF）的激活、炎症程序调控的改变以及骨髓细胞的持续增加。而HSPC表观遗传学上的改变又会通过分化传递给后代的先天性免疫细胞，从而影响整个免疫功能。先天性免疫系统是身体对抗病原体的初始屏障，而该系统的改变或许能够解释“为何新冠病毒会致使多器官受损，以及部分长新冠患者的全身炎症水平持续升高”。因此，新冠感染之后出现组织修复变慢、抵御其他感染能力下降、慢性炎症以及长期后遗症等诸多情况，也正是因为免疫系统遭到了“重创”！图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.019为探究康复期新冠重症患者的HSPC和成熟免疫细胞的分子特征，研究者从四类人中收集来血液样本，包括：早期康复患者（新冠感染者且在2-4个月内恢复）、晚期康复患者（新冠感染者且在4-12个月内恢复）、非新冠重症康复患者（非新冠感染者且住过ICU）以及健康人群，用于血浆和表观基因组分析。研究者观察到，重症新冠患者在“阳康”后，无论是早期还是晚期，单核细胞的表观遗传景观均处于“持续改变”的状态。同时，在新冠急性感染后的1年中，编码细胞因子（如IL10和IFNG）、粘附分子（如ADAM9和ITGAL）、分化因子（如KLF13和FOXP1）的基因的染色质可及性依然增加。重症新冠肺炎后单核细胞的可持续表观遗传改变进一步的snRNA/ATAC-seq分析显示，“小阳人”的CD14+单核细胞的基因表达与健康组大相径庭，可见这些寿命较短的循环细胞具有先天性免疫记忆。于是，研究者将目光聚焦于CD14+单核细胞。果不其然，研究者在重症康复者的CD14+单核细胞中，观察到了炎症基因模块的转录上调，这其中就包括了与急性炎症和抗病毒反应相关的基因。而在晚期康复者中，虽然有部分的炎症基因恢复到了基线水平，但与炎症（比如S100A8和S100A9）以及抗原递呈（比如CD74和B2M）相关基因仍处于上调水平。可见，晚期CD14+单核细胞表型的分化程度更高。新冠感染后CD14+单核细胞的表观遗传和转录特征的改变，自然会体现在功能的差异上。与健康组相比，感染新冠病毒后的单核细胞分泌的IL-6、GM-CSF和肿瘤坏死因子α（TNF-α）明显更多，这也与上述分化程度更高与反应更强的分子表型相一致。简单来说，你以为自己已经“阳康”了？但免疫系统的抗病毒能力远没有恢复如初。感染新冠病毒之后，单核细胞表观遗传的改变，可导致炎症反应的增强以及活化血管组织中病理改变的持续存在，所以“阳康”后的免疫系统依然很脆弱。新冠感染后CD14+单核细胞的超响应性而这一切的“始作俑者”还要归结为IL-6。IL-6是一种多效应细胞因子，它能够激活免疫细胞、促进细胞因子分泌和细胞聚集，以及增强HSPC的维持和分化。在感染新冠之后，IL-6R信号通路被激活，进一步对不同的成体干细胞群进行编程，介导持久的造血功能以及先天免疫记忆的改变。为了验证IL-6的“重要地位”，研究者让新冠感染初期的小鼠和人群接受抗体治疗，而这些抗体正能够阻止IL-6与细胞结合。结果显示，与未接受抗体治疗的个体相比，阻断IL-6信号后的小鼠和患者的HSPC基因表达变化、单核细胞生成以及炎症细胞因子生成的水平明显更低。此外，接受抗体治疗的小鼠肺部和大脑中，单核细胞数量明显较少，且器官受损也较轻。研究者认为，在重症新冠患者中，IL-6水平升高会导致组织损伤、免疫细胞聚集/激活，甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生。相反，如果对新冠重症患者使用IL-6R阻断抗体，则可以适度地改善预后。感染后IL-6R信号通路情况综上所述，感染新冠后切莫大意，尤其是重症患者！在感染病毒的数月至1年后，免疫系统中HSPC的先天免疫表型和表观遗传程序的改变持续存在，进一步影响了新冠后机体的免疫力及康复情况。事实上，在IL-6的介导下HSPC的表观遗传被重编程，甚至能够传递给后代细胞，进而引发这一持续性的改变。}