找肿瘤医生，找肿瘤药，解读报告可加微信：Drliaowj横纹肌肉瘤（RMS）起源于横纹肌细胞或向横纹 肌细胞分化的间叶细胞，分胚胎型、腺泡型和多形 型，全球每年每百万人约 6 人发病，多见于儿童，占所有儿童癌症病例的4. 5%，是儿童最常见的软组织肉瘤，男女比例为 1. 4～1. 7∶1，好发于头颈部、躯干、四肢及泌尿生殖系统。由于缺乏特异性临床表现，RMS 初诊时多处于临床Ⅲ～Ⅳ期，并可较早发生转移［1］。手术尽量完整的切除RMS 肿瘤或仅有镜下残留，对肿瘤较大、估计不可切除的病例，应给予 新辅助治疗，力争在肿瘤缩小后能够延期手术进而 可行广泛切除。对于手术暴露困难或重要功能区无 法完全切除的部位，术前局部放疗也是一个可以选 择的方法，同时放疗也是控制手术后或者化疗后有 镜下或肉眼残留病灶的有效方法。单纯的手术切除 或局部放疗往往难以达到长期生存的目的，只有配 合全身化疗，才能进一步降低复发率，提高生存率。随着致瘤基因的不断发现，很多靶向药物已经在临 床上起了显著作用，部分靶向药物已经纳入了RMS患者的标准治疗方案和规范。生物免疫治疗也作为 一种新兴的肿瘤治疗方案，已有部分药物运用于RMS 患者的治疗方案中，进而延长患者的生存期， 提高生活质量并抑制肿瘤恶化。现就RMS 治疗方法应用进展情况综述如下。1 RMS 的手术治疗方法 根据软组织肉瘤Enneking 切除标准，肉瘤的外科治疗应达到广泛切除，但切除的范围尚未定论。若初次手术不能完全切除，或者 RMS 病变累及眼眶、胆道、膀胱、阴道等解剖复杂的部位或器官，可施 行新辅助化疗和（或）术前放疗后再行手术，行广泛 手术过程中应切除初次手术残留的阳性切缘或原活 检部位。除腹膜后RMS 已引起肠梗阻等并发症外， 一般不建议行减瘤手术［2］。 针对头颈部RMS，最新研究建议采取综合治疗策略，即化疗、放疗和手术联用，5 年总生存率可达 91. 3%；但手术可能明显影响功能或美观时，不建议广泛切除，推荐放疗联合化疗作为主要治疗手段［3］。既往研究表明，眼眶 RMS 首选放疗联合化疗，但放疗对患者晚期影响较大，需排除禁忌后谨慎执行［3］。对于躯干及四肢原发的RMS，则应尽量采取尽早广泛切除联合放化疗的策略，但应注意术后致畸及肢 体功能影响［4］。胆道RMS 部位特殊，推荐保守性手术结合术后放化疗，便可得到较好预后［5］。对于膀胱RMS，即使予以化疗亦很少能够达到满意切缘，术后生存率难以得到保障；因此，新辅助放化疗后再 择期选择膀胱部分切除，这种治疗方式可以尽量保留膀胱功能，5 年总生存率可达 84%［6］。目前，美国儿童肿瘤协会（COG）及国际儿科肿瘤学会（SIOP）一致推荐按照RMS 危险度分级评估后再进行RMS 的多学科治疗，即新辅助化疗及放疗后再行手术［7］。睾丸旁RMS 推荐经腹股沟睾丸及精索切除术，术后结合化疗效果较好；睾丸内RMS 推荐睾丸根治性切除术及腹腔镜下腹膜后淋巴结清扫术，联合辅助性 化疗效果良好［8］。文献［1］报道，相较10 岁以下患儿， 10 岁以上的睾丸旁RMS 患者更易出现淋巴结复发， 比例为40%，进行淋巴结清扫及淋巴结区进行放疗的睾丸旁RMS 患者5 年生存率明显升高。对于青春期前的女孩和青少年的生殖道RMS，与局部肿瘤切除和辅助治疗相比，根治性手术并未表现出明显的生存优势；对于育龄期女性生殖道 RMS，由于对化疗较敏感，故采用保守的外科治疗配合根治剂量的 化疗和辅助放疗，可减少并发症，且显示出良好预后，5 年总生存率为58. 6%［9］。2 RMS 的化疗方法 对于大部分RMS，化疗是重要的治疗策略之论了A（I 阿霉素 + 异环磷酰胺）方案的可行性，该方案也被Ogilvie 等学者所报道，研究指出通过AI 方案治疗多形型RMS，可以显著提高患者的总缓解率，当联合手术及放疗时，患者2 年无病生存率和2 年总生存率分别为64%、55%［13］。同时也有学者指出，针 对多形型的RMS 也可以通过VAC 方案进行全身化疗，进而减缓肿瘤进展［14］。此外对于产生化疗耐药 性的多形型RMS 患者也可通过注射PD-1 抗体进行化疗，进而减缓肿瘤转移进程［15］。可以看出，未来多 形型RMS 的化疗方案仍有待进一步探索。 根据国际RMS 协作组（IRSG）对患者危险度分层方法：病理亚型胚胎型、TNM 分期 1 期、IRS 分期Ⅰ～Ⅲ期或病理亚型胚胎型、TNM 分期2～3 期、IRS分期Ⅰ～Ⅱ期为低危组；病理亚型胚胎型或多形型、 TNM 分期2～3 期、IRS 分期Ⅲ期或病理亚型腺泡型或多形型、TNM 分期1～3 期、IRS 分期Ⅰ～Ⅲ期为中危组；病理亚型胚胎型、腺泡型或多形型、TNM 分期4 期、IRS 分期Ⅳ期为高危组；病理亚型胚胎型、腺泡型或多形型、TNM 分期3～4 期、IRS 分期Ⅲ～Ⅳ期且伴有颅内转移、脑脊液阳性、头颅底侵犯或者颅神经 麻痹的任意一项者为中枢侵犯组。低危患者应在保 持高生存率的同时降低化疗引起的并发症；目前，低 危患者一般采用VAC 方案化疗24 周，并减少单次化疗剂量和缩短化疗疗程，进而减轻化疗毒性。中危患者VAC 化疗 42 周。另一项研究显示，中危 RMS一。目前新辅助化疗正逐渐成为一种趋势，新辅助化疗的实施可使原发肿瘤缩小甚至可使转移灶得到较为理想的控制，外科治疗可在有效控制后再择期进行。研究提示，经病理明确诊断的RMS 患者均应根据危险度分级接受化疗［1］。 近年来，围绕着非多形型RMS 化疗方案的比较展开了广泛深入的探索。SIOP 研究比较了VAC（长春新碱 + 更生霉素 + 环磷酰胺）、VAC + ADM（阿霉素）+ CDDP（顺铂）、VAC + ADM + CDDP + EPEG（依托泊苷）方案，结果显示上述方案中新增的化疗 药物并没有显示出比单独VAC 方案更好的疗效［10］。研究［11］还发现，仅用 VA（长春新碱 + 更生霉素）方案的5 年无失败生存率为85%，与VAC 方案相似，对预后无明显影响，但 VA 方案的应用可以减少因环磷酰胺引起的患儿成年后不育/不孕症和继发性恶 性肿瘤等相关并发症。另一项研究显示，标准 IVA （异环磷酰胺 + 长春新碱 + 阿霉素）方案基础上加用大剂量阿霉素，患者3 年无事件生存率为67. 5%， 与标准IVA 方案相比并不能显著改善RMS 患者预后［12］。目前，对于多形型RMS 的化疗，NCCN 指南讨在VAC 基础上增加V（I 长春新碱 + 异环磷酰胺），患者4 年无进展生存期和总生存期分别为 59%、72%， 与VAC 方案相比并未有明显改善，但 VAC/VI 方案具有较轻的血液学毒性和较低的环磷酰胺累积剂 量，未来或成为中危RMS 的替代标准治疗［16］。对于高危组患者，多采用 VAC 与IE（异环磷酰胺 + 依托泊苷）方案，每两周交替化疗［17］。由于 IE 易引起骨髓抑制，故应对使用该方案的患者给予长效粒细胞 集落刺激因子进行预防性升白细胞治疗［1］。对于侵
犯中枢的患者，化疗前25 周应用卡铂和异环磷酰胺为主进行密集治疗，进而达到更为显著的中枢渗透 作用［18］。 研究报道，至少 1/3 的RMS 患者可出现治疗后进展或复发，从确诊到进展/复发的中位时间为 13 个月［19］。目前，针对复发性RMS 的治疗尚无明确的指南推荐，部分复发病例经二次手术和放化疗后仍可获得一定程度的缓解，但 5 年的总生存率仅为17%［19］。复发病例的治疗策略已成为 RMS 治疗的瓶颈。挽救性化疗对于复发性RMS 患者具有重要作用，已有研究提示可采用 CEV（卡铂 + 表柔比星+ 长春新碱）/IVE（异环磷酰胺 + 长春新碱 + 依托泊苷）或 VI ± T（长春新碱 + 伊立替康 ± 替莫唑胺） 作为复发性RMS 患者手术前的新辅助化疗方案，其3 个月的无进展生存期为 23%，在一定程度上改善了复发性RMS 患者的预后［20］。3 RMS 的放疗方法 放疗也是RMS 治疗的重要手段，对于手术切除风险大的患者，术前局部放疗能够降低RMS 细胞活性，缩小肿瘤体积和手术范围。术后放疗适用于可疑肿瘤残留、切缘阳性、淋巴结转移及病理类型为腺泡型的患者［21］。SIOP 研究报告，对于非脑膜旁头颈部RMS 是否放疗是影响5 年无事件生存期（EFS）的独立预后因素［1］。化疗后同期放疗，已经成为不可切除RMS 的标准治疗方案。 关于RMS 放疗的时机、靶区和剂量设计，循证资料主要来源于IRSG 的系列研究结果。RMS 放疗通常在化疗2～3 个月后进行，但对于有颅内侵犯及脑膜旁RMS 患者，一经发现应立即实施局部放疗［3］。COG 最新放疗方案推荐，低危、中危、高危RMS 患者宜分别在化疗的第13 周、第4 周、第20 周开始放疗。放疗期间可联合化疗，但建议化疗剂量减半，并避免 使用更生霉素、阿霉素及放疗增敏剂，以降低放化疗 不良反应［6］。放疗范围通常为原发肿瘤、残留病灶 和受累的区域淋巴结，通常应包括受累淋巴结在内的病灶边缘2 cm，而放疗剂量取决于术前RMS 病灶范围和残留病灶的数量，并根据正常组织的耐受程 度进行调整［22］。COG 最新方案建议的放疗剂量如下：对于临床分组为Ⅰ组、病理亚型为胚胎型、葡萄
簇型或梭形细胞型的患者，不推荐放疗；临床分组为 Ⅰ组、病理亚型为腺泡型的患者，推荐总放疗剂量为36Gy（1.
8 Gy/次）；临床分组为Ⅱ组、切除的淋巴结阴性的患者，推荐总放疗剂量为36 Gy（1. 8 Gy/次）； 临床分组为Ⅱ组、切除的淋巴结阳性的患者，推荐总
放疗剂量为 41. 4 Gy（1. 8 Gy/次），如果首次切除后淋巴结病变持续存在，放疗剂量建议采用 50. 4 Gy（1. 8 Gy/次）；对于临床分组为Ⅲ 组、眼眶 RMS 患者，推荐总放疗剂量为45 Gy（1. 8 Gy/次）；对于临床分组为Ⅲ组、非眼眶 RMS 患者，推荐总放疗剂量为50. 4 Gy（1. 8 Gy/次）。此外，需注意长期放疗所导致白内障、视网膜病变、内分泌失调、发育障碍和继发性肿瘤等并发症。 为降低术后复发风险及可能存在的并发症，采用立体定位放疗可以适形地覆盖病变范围，提高靶区放疗效率，减少周围正常组织和重要器官的放射暴露。头颈部RMS 患者立体定位放疗的效果要显 著优于普通放疗，对局部复发亦有明显的抑制作 用［3］。对于脑膜旁 RMS 难以扩大切除的患者，有学者推荐手术联合适形放疗，其3 年局部控制率和3 年总生存率分别为 72. 7%、47. 1%，远期效果满意［23］。此外，近距离放射疗法、精准增强放疗技术及质子重 离子放疗适用于眼眶、泌尿道及脊髓等特殊解剖部 位，可不同程度地减少急性及迟发性副反应及晚期 毒性。一项对于既往外照射放疗后复发性RMS 患者的研究显示，挽救性 AMORE 治疗的局部控制率和5 年总生存率分别为67%、54%，是一种可行且有效的局部治疗方案［24］。这些放疗技术的发展也为RMS 的治疗提供了更多的手段。4 RMS 的分子靶向治疗方法 随着RMS 分子机制的探索及靶向药物的研究深入，RMS 分子治疗逐步进入了一个新时期。相关研究表明，PAX-FOXO1 融合蛋白可通过扰乱肌细胞生成素的功能，进而导致 RMS 中成肌细胞失分化［25］。MYCN 基因以及GLI1/MDM2/CDK4 基因的扩增出现在PAX 融合基因阳性的腺泡型中，并促进了 RMS 的 进 展 ［26］ 。 抑 制 MYCN 基 因 及 GLI1/ MDM2/CDK4 基因的扩增为抑制RMS 的进展提供了有力靶点。强力致癌基因的间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的畸变常发生于腺泡型中，在胚胎型中与疾病的进展和预后相关，ALK 阳性的患者整体生存率较差，其过表达成为 RMS 预后不良的独立指标［27］。联合应用 ALK 抑制剂色瑞替尼（LDK378）和达沙替尼或索拉菲尼，可诱导 RMS 细胞死亡，并显著减少肿瘤克隆细胞的形成，进而明显改善RMS 患者的预后，具有一定的临床推广潜力［28］。 血管内皮生长因子（VEGF）可诱导血管生成， 促进肿瘤细胞的增殖和生长。基础研究显示VEGF 抑制剂贝伐单抗通过短暂恢复RMS 血管功能异常， 改善肿瘤氧合，进一步增加肿瘤对放疗的敏感性［28］。然而最新研究表明，RMS 患者在化疗的基础上加用贝伐单抗虽提高了客观缓解率，但并未显著 改善患者的预后［29］。另外一项抗血管生成素恩杜抗RMS 血管生成的作用在基础研究也得到了相应的证实，但仍需进一步临床研究［28］。 研究显示，在 RMS 中可能存在经典 Wnt/β - catenin 信号通路的激活，亦有望成为新的治疗靶标［27］。一项关于Hh 信号通路抑制剂维莫德吉的研究显示，该药已用于晚期或转移性肉瘤、软骨肉瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，并将成为 RMS 治疗的另一个潜在研究方向［30］。帕唑帕尼作为酪氨酸激酶抑制剂， 其在RMS 的异种移植瘤实验中未出现客观反应，但与对照组相比EFS 明显提高［27］。这些新型药物为RMS 患者的治疗提供了新这些新型药物研究和开发为RMS 患者的治疗提供了新的方向，但其药物剂量的安全性及临床疗效仍需进一步研究。5 RMS 的生物免疫治疗方法目前生物免疫治疗作为肿瘤治疗的新兴方案之一，在协助杀伤肿瘤细胞的基础上，还可以调节患者的免疫耐受状态，目前主要包括免疫接种、抗原介导治疗及免疫检查点等不同技术，可以显著改善肿瘤患者的生存期。表观遗传学修饰目前是肿瘤领域的热点与难点问题。新发现的肿瘤抑制基因— 原钙黏连素 4（PCDHA4）的功能受 DNA 甲基化抑制，进而引起RMS 的发病。当使用疫苗时，肿瘤抗原暴露于机体的免疫系统中，进而导致T 细胞活化，产生抗体。之前一项研究发现，在小儿实体肿瘤中 PD-L1 表达频数较低，并发现表达较高的患者多属于预后差的类型，故通过封锁 PD1/PDL1 来治疗小儿实体瘤具有一定的临床潜力。对于复发性RMS，检查点抑制剂、免疫调节剂及嵌合抗原受体 T 细胞疗法的作用正在评估中，疗效尚未确定［19］。随着RMS 发病机制不断深入探索，相信今后将会有更多相关的研究成果应用于临床。综上所述，外科手术、化疗、放疗、靶向治疗在RMS 治疗方面都取得了一定成果，综合治疗模式的实施为RMS 患者提供了新的策略选择。对于不同部位的RMS，外科手术方法尽可能做到R0 切缘。结合患者危险度分层方法，制定有效的化疗方案。探 索并应用新型放疗技术，尽可能实现局部良好控制 的前提下减少对周围正常组织的辐射伤害。相关靶 向药物的研究也显示出了众多的具有潜在治疗希望 的有效靶点，为RMS 的治疗提供了新的可能。针对RMS 的分子生物学和免疫学的相关研究，也显示出了在其治疗方面的巨大潜能。随着对RMS 深入研究，使得研究者对RMS 发生发展有了更加深刻的理解，为 RMS 的早期诊断提供了理论依据和实验基础，为其治疗提供了广阔的思路和新的方向。新的 诊断、治疗方法不断出现，给高危患者带来了新的希 望，同时也使得RMS 的治疗方案也逐步趋向于分子化、个性化和综合化，各种治疗的联合应用使患者的 治愈率明显提高。成功治疗RMS 需要肿瘤学家、放射学家、外科医生及康复专家等多方面的密切配合。}