截至7月2日24时新型冠状病毒肺炎疫情最新情况

国家药监局 国家卫生健康委发布2020年版《中华人民共和国药典》的公告（2020年 第78号）

2020版药典，中药重金属检测变化一览

国家药监局发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》血液制品附录修订稿的公告（2020年第77号）

国家药监局重新发布药品注册收费标准的公告（2020年 第75号）

国家药监局发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第43号）

国家药监局发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第44号）

国家药监局关于发布医疗器械定期风险评价报告撰写规范的通告（2020年第46号）

国家药监局发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告(2020年 第41号)

国家药监局发布药品记录与数据管理要求（试行）的公告（2020年第74号）

9 个参比制剂未通过审议！已累计 42 个未通过

75个“1类新药”首次IND

下半年医药市场4大趋势

FDA发布新冠疫苗上市标准：保护效力比安慰剂至少高50%

2020上半年FDA批准的新药

FDA发布医疗器械场地检查定稿指南

FDA拟制定新冠疫苗研发和许可指南

欧盟报告全面总结沙坦类药物中亚硝胺杂质的经验教训

截至7月2日24时新型冠状病毒肺炎疫情最新情况

7月2日0—24时，31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增确诊病例5例，其中境外输入病例3例（辽宁1例，上海1例，云南1例），本土病例2例（均在北京）；无新增死亡病例；新增疑似病例1例，在北京。
　　当日新增治愈出院病例12例，解除医学观察的密切接触者453人，重症病例较前一日增加1例。
　　境外输入现有确诊病例69例（无重症病例），现有疑似病例1例。累计确诊病例1923例，累计治愈出院病例1854例，无死亡病例。
　　截至7月2日24时，据31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告，现有确诊病例409例（其中重症病例8例），累计治愈出院病例78499例，累计死亡病例4634例，累计报告确诊病例83542例，现有疑似病例6例。累计追踪到密切接触者763077人，尚在医学观察的密切接触者5589人。
　　31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告新增无症状感染者4例（境外输入3例）；当日无转为确诊病例；当日解除医学观察6例（境外输入4例）；尚在医学观察无症状感染者97例（境外输入59例）。
　　累计收到港澳台地区通报确诊病例1736例。其中，香港特别行政区1242例（出院1120例，死亡7例），澳门特别行政区46例（出院45例），台湾地区448例（出院438例，死亡7例）。

来源：国家卫生健康委员会官方网站

国家药监局 国家卫生健康委发布2020年版《中华人民共和国药典》的公告（2020年 第78号）

根据《中华人民共和国药品管理法》，2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）经第十一届药典委员会执行委员会全体会议审议通过，现予发布，自2020年12月30日起实施。2020年版《中国药典》目录见附件。

2020年新版药典新增319种，修订3177种，不再收载10种，品种调整合并4种，共收载品种5911种。一部中药收载2711种，其中新增117种、修订452种。二部化学药收载2712种，其中新增117种、修订2387种。三部生物制品收载153种，其中新增20种、修订126种；新增生物制品通则2个、总论4个。四部收载通用技术要求361个，其中制剂通则38个（修订35个）、检测方法及其他通则281个（新增35个、修订51个）、指导原则42个（新增12个、修订12个）；药用辅料收载335种，其中新增65种、修订212种（见表1）。

2020版药典，中药重金属检测变化一览

2020版新药典，即将正式实施，中药材及饮片涉及重金属检测要求的品目众多，中药企业一起快速应对新药典要求。

国家药监局发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》血液制品附录修订稿的公告（2020年第77号）

《中华人民共和国药品管理法》实施后，国家药品监督管理局按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百一十条规定，对《血液制品》附录进行了修订，现作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件予以发布。本附录自2020年10月1日起施行。

国家药监局重新发布药品注册收费标准的公告（2020年 第75号）

根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令 第27号）、《关于重新发布中央管理的食品药品监督管理部门行政事业性收费项目的通知》（财税〔2015〕2号）和《关于印发〈药品、医疗器械产品注册收费标准管理办法〉的通知》（发改价格〔2015〕1006号），国家药品监督管理局制定了《药品注册收费标准》《药品注册收费实施细则》，现予公布，自2020年7月1日起施行。

对于2020年7月1日前受理的药品注册申请，自7月1日起15个工作日内未按要求缴费的，终止药品注册程序。

根据《关于新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控期间免征部分行政事业性收费和政府性基金的公告》（财政部 国家发展改革委 2020年 第11号），在新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控期间，对进入药品特别审批程序、治疗和预防新型冠状病毒感染肺炎的药品，免征药品注册费。

以往规定与本公告不一致的，以本公告为准。

国家药监局发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第43号）

为配合《药品注册管理办法》实施，国家药品监督管理局组织制定了《生物制品注册分类及申报资料要求》，现予发布，并说明如下。

一、关于生物制品注册分类，自2020年7月1日起实施。

二、关于生物制品申报资料要求，自2020年10月1日起实施。在2020年9月30日前，可按原要求提交申报资料。

国家药监局发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第44号）

为配合《药品注册管理办法》实施，国家药品监督管理局组织制定了《化学药品注册分类及申报资料要求》，现予发布，并说明如下。

一、关于化学药品注册分类，自2020年7月1日起实施。

二、关于化学药品注册申报资料要求，自2020年10月1日起实施。在2020年9月30日前，可按原要求提交申报资料。

国家药监局关于发布医疗器械定期风险评价报告撰写规范的通告（2020年第46号）

为落实《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局 国家卫生健康委员会令 第1号）有关要求，规范并指导医疗器械注册人撰写定期风险评价报告，国家药品监督管理局组织制定了《医疗器械定期风险评价报告撰写规范》，现予以发布。

国家药监局发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告(2020年 第41号)

为进一步规范医疗器械通用名称，加强医疗器械全生命周期管理，国家药品监督管理局组织制定了《医用成像器械通用名称命名指导原则》《有源植入器械通用名称命名指导原则》和《口腔科器械通用名称命名指导原则》，现予发布。

国家药监局发布药品记录与数据管理要求（试行）的公告（2020年第74号）

为贯彻落实《药品管理法》《疫苗管理法》有关规定，加强药品研制、生产、经营、使用活动的记录和数据管理，确保有关信息真实、准确、完整和可追溯。国家药监局组织制定了《药品记录与数据管理要求（试行）》，现予发布，自2020年12月1日起施行。

9 个参比制剂未通过审议！已累计 42 个未通过

6 月 30 日，CDE 发布化学仿制药参比制剂目录第 30 批（征求意见稿），第 29 批包括 172 个药品，其中还有 9 个品规未通过审议。

9 个未通过审议的品规分别为：

1、贝美前列素滴眼液（0.03%（2.5 ml））

持证商：千寿制药株式会社（日本上市）

未通过原因：本品已发布持证商 Allergan In 原研进口的 3 ml:0.9 mg、5 ml:1.5 mg 规格（25-21、25-22）为参比制剂。企业申请千寿制药株式会社在日本上市的 0.03%（2.5 ml）作为参比制剂，经一致性评价专家委员会审议，本品与已公布的参比制剂浓度一致，仅装量不同，国内已公布参比制剂可满足需求，审议未通过。

持证商：田辺三菱製薬株式会社（日本上市）

规格为参比制剂，经一致性评价专家委员会审议，本品规格、用法用量与国内已上市产品不一致，审议未通过。

3、熊去氧胆酸片（0.1 g）

持证商：田辺三菱製薬株式会社（日本上市）

规格为参比制剂。企业申请田辺三菱製薬株式会社在日本上市的 0.1 g 规格为参比制剂，经一致性评价专家委员会审议，0.1 g 规格不符合国内批准的用法用量，审议未通过。

未通过原因：本品已发布 FerringArzneimittel GmbH 处方变更后的原研进口及欧盟上市的未进口原研作为参比制剂，企业申请处方变更前原研企业在加拿大上市的产品作为参比制剂。经一致性评价专家委员会审议，处方变更后较变更前处方有贮藏优势，不建议采用变更前处方为参比制剂，审议未通过。

第一三共株式会社（1 mg/1 ml（0.1w/v%），日本上市）

未通过原因：经一致性评价专家委员会审议，拟发布美国橙皮书中具有 RLD/RS 标识产品作为参比制剂。本品无参比制剂地位，审议未通过。

未通过原因：经一致性评价专家委员会审议。本品无参比制剂地位，审议未通过。

2020年上半年，NMPA共批准27个新药上市，包括17个进口药品和10个国产药品。从药物类型来看，包括13个化药、10个生物药、3个中药和1个疫苗产品。

注：此处所列新药，主要是指NMPA首次批准在中国上市的药品，包括新分子实体（以及包含有新分子实体的复方）、生物药、中药和疫苗。其中，新分子实体主要是化药注册分类下的1类（境内外均未上市的创新药）、5.1类（境外上市的原研药申请在国内上市）；生物药主要是生物制品注册分类下的1类（未在国内外上市销售的生物制品）、2类（单克隆抗体）。不包括生物类似物、新适应症、新剂型。

2020上半年在中国获批上市的5.1类新药中，先声药业拥有阿巴西普的中国权益，北海康城拥有奈拉替尼的中国权益，复星医药拥有阿伐曲泊帕的中国权益。另外，Asahi Kasei 公司的萘哌地尔和GSK的盐酸安非他酮缓释片属于原研首次在中国上市，国内已有多家仿制药获批。

从企业来看，2020上半年，罗氏、武田、赛诺菲和协和发酵麒麟均有2款新药在中国获批上市。其中，罗氏的恩美曲妥珠单抗为首个在国内获批上市的抗体偶联药物（ADC），阿替利珠单抗为第2个在中国获批的PD-L1药物。武田的维布妥昔单抗则为第2个在中国获批的ADC药物。

另外，2020年获批上市的17个进口药品中，有6个属于临床急需境外用药。从审批天数来看，除柏达鲁单抗为递交临床申请后直接获批上市外，其余5个药品平均审批时间为213天。其中，氘代丁苯那嗪片仅用时115天便在中国获批上市。

2020上半年获批的临床急需境外用药

注：不包括新适应症申请

以下选取部分新药做一简单介绍：

1.首个国内获批上市的抗体偶联药物

罗氏恩美曲妥珠单抗于2020年1月在中国获批，主要用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，也填补了我国HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗后未达到病理完全缓解（pCR）的治疗空白。

该适应症在美国和欧盟获批的时间分别为2019年5月和2019年12月，实现了中国和欧美国家的同步批准。

2.近10年来首个糖尿病中药新药

五和博澳的桑枝总生物碱片主要用于配合饮食控制及运动治疗2型糖尿病。该药III期临床证明疗效与阿卡波糖相似，是近10年来首个获批的糖尿病中药新药。

豪森的甲磺酸阿美替尼片主要用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。这是全球第3个三代EGFR-TKI创新药，也是首个国产三代EGFR-TKI药物。

梯瓦的氘代丁苯那嗪片主要用于治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍。这是FDA批准的首个氘代产品，也是针对与亨廷顿病有关的舞蹈病的历史上第2个药物。中国是继美国之后第2个批准该药物的国家，这也是中国首个获批的氘代药物。

5.首个国产BTK抑制剂

百济神州的泽布替尼是首个获得美国FDA批准的本土研发抗癌新药，也是国内首个上市的国产BTK抑制剂。目前，百济神州已经在欧盟提交泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症患者的上市许可申请。

6.首个特应性皮炎靶向生物制剂

赛诺菲Dupilumab注射液是全球首个获批治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物制剂。Dupixent是一款靶向IL-4R的单克隆抗体药物，于2017年3月首次获得FDA批准，2019年全球销售收入即达到20.74亿欧元，赛诺菲计划将其打造为年销售额过100亿欧元的重磅炸弹。

75个“1类新药”首次IND

2020，在全人类生命健康受到严重威胁及全球经济受到重创的大环境下，我国药品行业扛住了这波寒流，且在创新方面大放异彩！2020上半年近75个中国1类新药，以首次注册申报状态获得我国CDE受理，同期超过2019、2018年；在品种数量方面，正大天晴、豪森、重庆复创相对领先，而恒瑞、贝达、歌礼、恩华、上药所、上海医药、辉诺生物、石家庄智康弘仁等紧随其后。

2020年上半年--中国1类新药IND整体走势

通过药智数据查询，2020年上半年国家CDE受理承办的中国1类新药IND申请号数量≈250条，品种＞100个；而首次注册申报并获得承办的IND品种共75个，数量明显＞2019和2018年同期水平。

在这75个品种当中，获受理数量相对较多的企业为正大天晴、江苏豪森、重庆复创，均有3个品种申报IND；而恒瑞、贝达、歌礼、恩华、上药所、上海医药、辉诺生物、石家庄智康弘仁均有2个品种获得受理。

截止6月19日，CDE共有一致性评价受理号2123个（562家企业的512个品种，按补充申请计，下同），其中有593个受理号已过评，近两周（6月5日至6月19日）又有10个品种通过一致性评价；4个品种审批完毕，过评在即；24个品种申报获受理；多品种重磅品种集聚。

10个品种过评，苯磺酸氨氯地平片第28家

近两周（6月5日至6月19日），一致性评价扎堆过评，11家企业的10个品种通过一致性评价，其中热门品种苯磺酸氨氯地平片过评企业达28家，3个品种3家满员，此外还有2个品种首家通过。

下半年医药市场4大趋势

2020年下半年即将启程。

医药行业一向是政策市场，2020年上半年，医院终端市场在逐步恢复中，有的地方已出现报复式消费，但整体销售端数据承压。另一方面，研发端的技术要求也不停地在提高。

政策密集出台让2020年下半年将会成为多个政策执行启动期。那么政策影响下，医药市场的发展趋势是怎样的？

1.价格篇：降价依然是大趋势

1）第三批仿制药一致性评价带量采购：主要影响近期通过一致性评价的仿制药

2）2020年医保谈判：主要影响近期获批的新药和2018年进入医保谈判目录的产品

3）省级带量采购：主要影响未通过一致性评价的各省销售额排名前列的产品。

若2019年医保谈判产品的续约率，31个续约药品中27个品种谈判成功，为87%，价格降幅平均达到26.4%。2018年医保谈判目录共纳入17种抗癌药，预计约有15个产品中标。2019年119个新增品种中70个谈判成功，未谈判成功的49个产品非常有可能又一次出现在谈判桌前。

其中PD-1/PD-L1的药品会不会再一次同台PK值得关注，除了进入医保的信迪利单抗，后来上市的且具有经典型霍奇金淋巴癌适应症的卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。非小细胞肺癌的竞争有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和度伐利尤单抗。PD-1每个产品每年的销售额都是十亿的规模，而且都有对应的赠药机会，医保能不能成功谈判，仍待观望。

带量采购此前多次采购量和实际量有一定差距，随着多次的培训，并且引入去年的采购量保持一定的增幅，各地医疗机构的报量也越来越接近实际采购量，这也意味着厂家估算利润也越来越清晰。生物类似药和原研的厂家数未超过3家，本次带量采购不参与，但不排斥明年就会进入国家带量采购名单。

医疗机构使用中标产品对应的配套激励惩罚政策下，医疗机构会倾向使用中标产品。这会进一步迫使企业降价竞标，价格战恐怕会更激烈。

杂质不再是是否列入采购产品的思考范围，缬沙坦和二甲双胍进入采购目录。暂不清楚如果万一中标的厂家发现不达标后风险管控将如何处理。

国家级的带量采购的数量毕竟有限，即使本次共有86个品规进入带量采购，实际上三批下来，进入带量采购的产品毕竟是少数，全国常用的招标品规近20000个，依赖国家级通过一致性评价的带量采购短期内解决不了目前临床需求，各省仍需要动态的招标，因此，需要关注的是省级带量采购的模式试点，非常有可能就会成为国家带量采购的样本。目前升级带量采购主要是以抗生素、消化系统质子泵抑制剂、重点监测产品、大水针等未通过一致性评价但销售额排名前列的产品。一些不需要进行一致性评价的产品非常有可能成为省级招标的必备名单，例如成分确定疗效确定的大水针。

按病种付费影响的主要还是手术前后整个过程的打包费用。药品的费用难免就会成为成本，这意味着医生会选择性价比高的药品，但是这个药品的安全性和有效性必须在线，否则医生的手术成果不能被巩固的话，也是会被市场弃用。

在大环境都是降价的主旋律下，如何提高运营效率将会是医药企业必修的功课。

1）《药品注册管理办法》：利好创新药和中药研发，仿制药的研发更规范化

2）注射剂一致性评价：注射剂的带量采购即将来临

3）原辅料关联审评：资料不全CDE不接受申报

目前化学药、中药和生物制品相关的注册配套文件还未正式发布，预计将影响国内药品的注册申报格局。

新药和国内未上市国外已上市的进口药是近期药品注册申报较多品类的产品，认可了进口药的境外临床数据政策更是加快进口药的上市，进口药的加快上市会对仍在3期临床的同类适应症的国内新药进行竞争上的冲击，以PD-1为例，即使国内的药品采取有条件上市，但是进口新药的上市仍早于国产的第一家PD-1上市时间。

无论是原料药不能委托生产，还是仿制药原料可以直接研发申报，都意味着原料药厂商在整个仿制药的生产供应链里占据非常重要的环节。制剂生产企业自己拥有或控股原料药厂已经成为一种流行。短期内，原料药-制剂一体化的企业更能抗衡政策风险。

临床价值明确但无法确定参比制剂的化学药品注射剂仿制药无需开展一致性评价，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等。上述的产品由于临床用量大，产品市场规模常常位居销售市场的前列，例如氯化钠全国市场接近180亿元，葡萄糖全国市场接近80亿元。预计上述产品会在各省挂网采购或带量采购。

注射剂一致性评价的启动意味着注射剂生产企业的洗牌。除了特殊制剂这类有门槛的产品可能会相对竞争压力较少外，普通注射剂过往享受单独定价待遇的产品有可能要面临价格和业绩双双滑铁卢。

普通注射剂的研发压力主要来自药学部分，生产成本而言，注射剂对原料药的依赖度更高，原料-制剂一体化的企业更有可能在竞争中胜出。

已上市的注射剂获批一致性评价的产品最快也要下半年。目前注射剂能获批的产品依然是按新注册分类注册申报后获批的（视同一致性评价），预计第一批注射剂一致性评价通过的产品最快也要第四批带量采购目录才能启动。

仿制药可能需要关注随着专利越来越与国际挂钩，挑战专利越来越难。仿制药可以引用国外已上市原研的临床数据，新3类的注册申报预计会有所上升。

然而随着国际知识产权的合作深入，国内仿制药挑战专利的难度有可能加大。除非是重大疾病和罕见病、特殊人群等市场动力不足的临床用药需求，并进入了鼓励仿制药品目录。

中药近期成为了新的研发关注热点，中药的并购交易开始频繁，特别是古方、医疗机构的院内制剂、生产厂家多家但实际上没有在生产的产品都会是标的。

3.生产篇：质量最关键

1）《药品生产监督管理办法》

2）2020年版中国药典

3）《已上市药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》

MAH全国推行已经是大势所趋，无论全生命周期管理还是MAH的整个管理体系都是与质量相关的。

药品上市许可持有人的变更更是需要对接前后有合规的质量体系并且保持质量是一致。

药品追溯成了药品上市许可持有人的职责，其职责主要在于不良反应的监测。

从过往的药品追溯系统的推进发现，终端不大愿意配合，如果药品追溯系统给企业自行填报，那统一码如何编制并在一套体系运行将会是难度，当渠道方并不理会药品上市许可持有人的需求时，药品许可持有人的追溯体系管控力较低，医疗机构对不良反应的监测将成为追溯体系的关键数据，并且很有可能作为真实世界的数据。

随着MAH制度的推进，药品上市许可持有人的变更，新设药品生产企业成为委托加工企业的补充申请预计会增多，全国的生产资源有可能会随着MAH制度的推进短期被盘活。但整体而言，产能过剩的生产线可能面临被淘汰。

4.市场篇：合规中寻找多渠道的机会

1）医药代表备案管理办法

2）开展门诊费用跨省直接结算试点

医药代表备案方法再一次出台征求意见稿，再一次重申了医药代表不得承担药品销售任务，收款和处理购销票据，未经备案不得在医疗机构开展学术推广活动，不得参与统计医生个人开具的药品处方数量等并且药品上市许可持有人对医药代表的行为负责，要求其对医药代表进行必要的培训。禁止药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构在药品购销中给予、收受回扣或者其他不正当利益。随着黑名单机制的建立并且挂钩带量采购，行业回归学术是大势所趋。

合规下，价格下行，医药市场营销需要找新的机会点突破。

门诊共济保障机制已经启动，全面落实高血压、糖尿病门诊用药保障机制，规范简化门诊慢特病保障认定流程，预计这个流程确定之后才能开展跨省结算。门诊费用跨省直接结算意味着病人可以选择过期原研药中标的省份购买药品了。

互联网诊疗工作有可能逐步放开。对于药企而言，供应链的互联网+改革也值得关注，这是互联网+医疗后，如何让药品更快地送到患者手里而减少接触的路径。商业公司预计会深度参与互联网诊疗后药品配送的改革，药店和医疗诊所渠道完善的商业公司更有可能在改革中赢得新增长。

FDA发布新冠疫苗上市标准：保护效力比安慰剂至少高50%

6月30日，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）发布了《行业指南：COVI9-19预防性疫苗的开发及许可》文件，为帮生物医药企业进行COVID-19预防性疫苗的临床开发和监管机构注册批准提供帮助。

在指南文件中，CDER与行业交流了对COVID-19预防性疫苗在CMC（化学、生产与质量控制）、非临床数据、临床试验、上市后安全性评价等方面的一些考虑。其中最核心的一点是：FDA要求上市的COVID-19预防性疫苗在保护效力上要至少比安慰剂高50%。

目前业内对SARS-CoV-2免疫原性以及疫苗免疫应答的认知还比较有限，这个认知还处于不断积累中。评价免疫原性是疫苗临床开发中非常重要的一部分工作，当前临床试验的目标应该是获取疫苗可以保护接种者免受感染的直接证据。

关于试验人群，FDA要求在临床前数据足够充分后，首个人体临床试验（FIH）和早期小型临床试验（暴露人群10~100人）应当在重度COVID-19风险较低的健康成人中进行。申请人应当收集和评估每个剂量、每个年龄组的初步临床安全性和免疫原性数据，以支持在更大规模和更高COVID-19风险人群中开展临床试验。为获得满足BLA批准的足够充分数据，后期的有效性验证临床试验可能需要招募数千例受试者，包括足够多的伴有其他医学病症等重症COVID-19风险因素的受试者。尽管评估疫苗对无SARS-CoV-2感染史受试者的安全性和效力很重要，但FDA认为评估疫苗对一些无症状的SARS-CoV-2感染阳性受试者的安全性和效力同样重要。

关于试验设计，早期试验主要是通过对受试者随机分组确定候选疫苗和/或接种程序，不要求安慰剂对照、双盲试验。后期试验（包括有效性试验）应采用随机、双盲、安慰剂对照设计。 对试验受试者的随访时间应足够长，最好是至少1~2年。

关于疫苗疗效性，实验室确认的COVID-19 或实验室确认的SARS-CoV-2感染均是可以接受的试验终点事件。FDA同时也推荐了一些主要终点或次要终点（有的未经过假设性验证），定义为出现以下一个以上症状可视为病毒学确认的SARS-CoV-2感染，包括发烧或发冷、咳嗽、呼吸急促或呼吸困难、疲劳、肌肉或身体酸痛、头痛、新的味觉或嗅觉丧失、喉咙痛、淤血或流鼻涕、恶心或呕吐、腹泻。

在统计学方面，为了保证广泛使用的COVID-19疫苗足够有效，FDA要求安慰剂对照试验下的疫苗保护效力在主要终点上要优于安慰剂至少50%。

对于疫苗上市后安全性评价，FDA认为疫苗上市初期会在短时间内被大规模人群集中接种，因此要求申请人应在疫苗上市前就做好药物警戒计划（Pharmacovigilance Plan，PVP)并随着疫苗的BLA一起提交。

FDA指出：基于目前对COVID-19的认知，证明COVID-19疫苗效力最有说服力的方法就是在临床试验疗效终点上证明可以保护接种者免受SARS-CoV-2病毒感染。随着大家对SARS-CoV-2免疫原性的了解加深，特别是在掌握了疫苗产生的免疫应答能够合理预测可以产生足够保护效力时，也可以在现行法案下基于替代终点对申请人提出的上市申请予以加速批准。至于如何设置替代终点，要考虑到疫苗的抗原结构、递送特性、接种后的抗原呈递等因素。因为SARS-CoV-2是一类新型抗原，申请人应就可能使用的临床替代终点与FDA沟通并达成一致。

2020上半年FDA批准的新药

2020上半年，FDA共批准25个新药上市，包括19个新分子实体和6个新生物制品。从获批个数来看，上半年虽然新冠疫情全球流行，但FDA批准的新药数量较去年同期的14款增幅不小。

FDA发布医疗器械场地检查定稿指南

美国 FDA 于 6 月 26 日发布有关医疗器械场地检查的定稿指南，建立了对器械场地检查的标准时间表，并介绍了检查过程中的标准化沟通方法，以及检查人员和器械场地为促进检查的连续性而需要做的事情。

2017 年《FDA 重授权法案》（FDARA）要求 FDA 发布指南，规定其如何实施适用于对国内外器械场地进行检查的统一流程和标准（不包括追因检查）。此次发布的指南是在 2019 年 3 月指南草案基础上的定稿指南。

根据 FDARA，器械场地检查的预先通知应在“合理时间内”。指南明确指出，国内检查将在检查之前至少提前 5 个日历日通知，而国外检查将通常会在检查之前 5 个日历日之前通知。指南表示，国内外检查的通知都应“包括有关检查类型和性质的信息，例如检查是定为监督检查还是批准前检查。”

根据指南，检查的“合理估计的时间范围”通常为 3 至 6 个连续工作日。检查持续时间将根据监督检查的类型和批准前检查所要求的覆盖范围而定；其它因素，例如操作的复杂性、人员是否可供检查员访谈以及所观察到的缺陷的性质，也会影响检查持续时间。

指南表示，检查可能会“由于多种原因”而延长，其中可能包括需要跟踪上市后安全性信息。但是 , “除非检查人员或公司确定了需要额外时间的原因，并将原因口头传达给另外一方，否则对国内外器械场地的检查应在标准时间范围内执行 , 并且检查应在连续的工作日内进行。”检查员应在检查过程中向企业代表口头告知这些时间范围的任何例外情况。

通常，检查人员在检查期间应与接受检查的企业的代表保持定期的口头沟通。“在时间和环境允许的情况下 , 检查人员应尽一切合理努力与器械场地的所有者、操作员或代理在发现之时或每天讨论所有观察项，以最大程度减少错误和误解。”

FDA拟制定新冠疫苗研发和许可指南

美国 FDA 生物制品审评与研究中心（CBER）于 6 月 24 日发布了 2020 年指南制定计划的修订版本，增加了一些计划发布的指南，其中包括《开发和许可预防 COVID-19 的疫苗》可能会吸引广泛兴趣。但目前尚不清楚该指南将何时发布。

这份指南制定计划在 2 月份发布的初版基础上的修订版本。我们先来看看 CBER 对于原计划发布的指南的完成情况，自上次初版发布以来，CBER 仅发布了两份计划中的指南：

﹒降低输血传播疟疾风险的修订建议

﹒血液和血浆机构的生物制品偏差报告行业指南

但在原计划发布指南的基础上，FDA 在新的计划中增加了几篇指南，其中很多已发布，部分指南与新冠（COVID-19）疫情相关：

﹒COVID-19公共卫生紧急事件期间血液和血液制品的替代程序（2020.04 发布）

﹒降低血液和血液制品传播人类免疫缺陷病毒风险的修订建议（2020.04 发布）

﹒用于筛选血液和血液成分捐赠者的可接受的完整且简短的捐赠者历史问卷和随附材料的实施（2020.05 发布）

﹒用于筛选捐赠者源血浆的可接受的完整且简短的捐赠者历史问卷和随附材料的实施（2020.05 发布）

﹒基于梅毒筛查检测的献血者、血液和血液成分的筛查、检测和管理建议

﹒开发和许可预防 COVID-19 的疫苗行业指南

其中“开发和许可预防 COVID-19 的疫苗”这篇指南可能备受期待，美国众议院的一些主要民主党成员就在 6 月 18 日致函 FDA 局长 Stephen Hahn，要求其做员工简报介绍 FDA 计划如何制定有关 COVID-19 疫苗的开发、审评和部署决定，以增强公众对 FDA 许可的任何 COVID-19 疫苗的信心。

他们在信中表示，“Hahn 博士，当你面对有前景的候选疫苗时，你将面临部署疫苗的巨大压力。为了你，以及为了公众的信心考虑，必须立即制定规则。这样，如果你不得不拒绝某个疫苗，那么公众将理解原因。而如果你认可了某个疫苗 , 那么公众也将信任你的决定。”想必 CBER 新增进计划中的这份指南也有着类似的作用。

信中主要建议 Hahn：

﹒声明任何候选疫苗都必须在至少 3 万名志愿者的完整 3 期临床试验中证明安全性和有效性；

﹒设计临床试验，包括受试者的人口统计数据，以确保 FDA 拥有适当的数据来权衡最终候选疫苗的风险和获益以及如何部署；

﹒向疫苗和相关生物制品咨询委员会等独立科学家提供有关疫苗安全性和有效性的数据 , 并致力于寻求他们的意见；

﹒公共卫生机构之间合作，例如与公共卫生紧急医疗对策企业联盟的合作 , 联盟将从一开始就参与进来，以确保所有方面的力量都为成功的疫苗计划做出贡献。

报告的第一部分照样是讲了EMA在2019年面临的挑战和获得的成绩，包括成功迁移至阿姆斯特丹，以及提出“面向2025的监管科学策略”，提出大数据药品监管的建议，以及应对亚硝胺事件。

第二部分总结了EMA 主要监管程序和活动的统计数据，以及近年所观察到的趋势和变化。

以下是其中检查章节摘录内容

年欧盟官方GMP检查次数分别为：567、672、397、416和497次。其中2019年有16次检查签发了GMP不符合报告，意味着这16个场所生产的药品不能在欧盟销售。

按国家分布情况如下。2019年欧盟签发GMP证书2626份，不符合报告16份。

中国共有4家被签发GMP不符合报告（EUGMDP数据库可见为浙江海正东厂、浙江海正岩头、江西东风、NCPC河北华民），印度有1家（然而在EUGMDP数据库里看到的是3家，不解为何，分别为MEHTA、ACHARYA、LANTEC），欧盟地区有11家。

GCP检查次数如下图：

下图为2019年GCP检查中所发现缺陷分类图

来源：Julia法规翻译

欧盟报告全面总结沙坦类药物中亚硝胺杂质的经验教训

欧盟药品管理局（EMA）于 6 月 23 日发布题为《从沙坦类药物出现亚硝胺杂质事件学到的经验教训》的报告，这可能是自 2018 年夏天在缬沙坦中发现致癌性亚硝胺杂质以来由监管部门发布的最为全面详细的一份报告。

报告长达 98 页，对整个事件进行了回顾，总结的建议旨在阐明参与药品生产的公司的角色和职责，并修订了有关控制杂质和 GMP 的指南。建议还涵盖了一旦发现杂质的管理，与患者和医护人员的沟通以及国际合作。这些建议有助于监管机构和企业在未来更好地预防和减轻亚硝胺杂质和其它杂质的风险。尽管审查工作的重点是沙坦类中的亚硝胺，但这些建议适用于所有药品，有助于减少其它药物中存在杂质的风险，并确保监管者为应对未来非预期杂质的出现做好准备。

根据动物研究，亚硝胺被归类为可能的人类致癌物。欧盟监管机构在 2018 年中期首先发现这些杂质出现在某些沙坦类药物中。这一发现导致了迅速的监管行动，包括召回药品和停止使用某些制药商生产的原料药等措施。欧盟于 2019 年 4 月完成了后续审查，确定了亚硝胺的来源，并规定了针对沙坦类药物的新生产要求。

报告列出的建议包括对指南的若干修订或澄清，以及在实施过程中可能对立法进行的修改。建议所涵盖方面的更多详细信息单独发布在“技术背景”文档中。在实施建议时，监管机构可以参考“技术背景”中的详细信息。下面我们一起来看看建议采取的措施以及“技术背景”内容的目录。报告全文可登录识林或 EMA 网站阅览。

上市许可持有人（MAH）和生产商职责指南

为确保 MAH 和生产商履行其产品质量方面的法律责任，经验教训总结小组建议欧洲监管网络采取步骤，更新质量、生产和 GMP 方面的指南。对指南（和适用法律）的审查应：

1）在药品的整个生命周期中，明确MAH、成品制剂生产商、API生产商、ASMF持有人和API CEP持有人的责任，包括质量、安全性和有效性的责任。需要澄清的责任领域包括质量管理体系、人员、文件、供应商资质、合同和技术协议以及质量缺陷、投诉和产品召回的管理。

2）改善CEP或ASMF持有人与MAH之间关于API生产、生产工艺和生产中使用的物料中杂质形成的信息交换，以便MAH可以对包括API在内的产品质量负全部责任。

3）提高生产和进口许可持有人、MAH、CEP和ASMF持有人对于进行彻底的开发研究的重要性的意识以及对工艺和产品知识的了解，以加强对整个供应链的监督。

4）加强MAH和API生产商之间的质量协议；要求对API和中间体生产商进行更有效的审计；提高质量授权人声明系统的可靠性，以便MAH可以对API和中间体生产商进行有效的监督；并改善成品中API的供应链可追溯性。

5）审核欧盟变更指南中有关与添加或变更API生产商和生产工艺（包括ASMF和CEP中记录的变更）相关的变更条件/文档的要求。

6）要求MAH在其申报资料中包括API生产商提供的杂质数据和信息，这一要求与原料药文件的提交方式无关（例如，通过ASMF或CEP）。

7）如果不能适当确保产品质量，请确保MAH以及生产和进口许可持有人受到有效、相称和劝戒行的处罚（根据第2001/83 / EC号指令第111条第8款）。

关于控制杂质的指南和相关立法，经验教训总结小组建议：

8）监管网络发布有关N-亚硝胺杂质和其它同类相关化合物的潜在来源的详细信息。

9）欧洲药典委员会继续修订其有关药用物质的总则，增加新的要求，以降低N-亚硝胺的风险。

10）监管网络审查欧盟关于活性物质化学的指南，以期就如何防止产生同类相关化合物并采取充分的污染风险降低措施提供建议。可能会要求MAH作为监管申报的一部分提交拟议生产工艺和缓解措施的理由。

关于ICH指南，经验教训总结小组建议ICH考虑进一步澄清以下指南的必要性：

11）ICH M7，以阐明如何控制杂质，实施缓解措施并为相关同类化合物设定限制，以及考虑将指南追溯应用于较旧的产品。

12）ICH Q7，包括对可能是相关同类杂质来源的试剂或回收工艺的使用以及所需的缓解措施的澄清。

13）ICH Q9，就什么构成风险评估以及如何进行评估提供澄清和/或培训材料。

关于现有指南以及 GMP 和检查领域的相关立法，经验教训总结小组建议监管网络更新或准备更多指南以：

14）明确对技术转移和供应商资质的监管期望。

15）明确对原料药生产设施、设备、公用系统和工艺的确认和验证的监管期望。

16）确保在给定药品批次生产过程中使用的原料药和辅料样品的保存和可用，并考虑加强原料药取样法律依据的可能性。

17）确保API和成品制剂之间具体到批次的供应链可追溯性。

关于取样和检测，经验教训总结小组建议监管网络审查现有程序、指南以及适用的立法和可用资源，以便：

18）在处理重大事件时，加强欧洲药品质量管理局在检测工作（协调，检测和沟通的优先排序）的中央管理中的作用。

19）确保官方药物控制实验室拥有足够的检测资源，并且配备有现代化的仪器，可以分析痕量的诱变杂质。

20）支持欧洲药品质量管理局集中收集参照材料，以处理重大事件，并通过紧急基金为这项活动提供资金。

21）在行业采取纠正措施后，促进对可能含有N-亚硝胺杂质的产品进行协调的市场监督。

关于与公众（包括患者和医疗专业人员）的交流，经验教训总结小组建议监管网络中的沟通团队：

22）实施沟通的最佳实践，并使用更多沟通工具（例如社交媒体）来改善沟通的内容、清晰度、表达方式、时间安排和传播。改进措施可能包括，根据出现的问题类型，提供更具体的细节（例如，受影响的药品批号，如果适用），在解释风险时提供更多背景信息，以及促进沟通团队和其他利益相关者之间的合作。

经验教训总结小组建议监管网络采取措施，扩大与包括主要出口国在内的世界各地监管机构之间的国际合作。为此，监管网络应：

23）一旦发现重大事件，应考虑例行成立战略小组（就像在沙坦案中一样）。

24）促进监管网络与其他监管机构之间交换商业机/密信息。

25）交换信息，协调和共享与评估、GMP检查、采样和检测、专家建议、监管决策、与患者的沟通和建议有关的工作。

26）在发生需要国际合作的重大事件时，在EMA委员会全体会议上让国际合作伙伴系统地参与相关讨论（如EMA审查沙坦类期间所做的那样）。

经验教训总结小组建议监管网络改进或填补现有数据库，并在必要时开发或获取欧盟范围的数据库和信息技术解决方案。监管网络应：

27）开发或获取用于致突变性评估的数据工具，供国家主管部门和EMA的审评人员使用。

28）使用成品制剂和原料药生产商的信息填补用于集中和国家授权产品的现有数据库或链接的存储库，以便在所有欧盟市场中建立API和成品生产商以及医药产品之间的联系，将ASMF和CEP的潜在使用考虑在内。

29）在处理需要采取统一方法的欧盟范围内的质量事件时，建立在EMA和国家主管部门之间捕获和共享信息和决策的工具。

30）建立与国际伙伴共享信息的工具。

关于监管网络内的培训，经验教训总结小组建议监管网络：

31）为质量审评人员提供有关诱变杂质（尤其是同类化合物）的鉴定和化学、控制策略和非临床方面的培训。

32）提供有关快速警报网络（Rapid Alert Network）和事件审查网络（Incident Review Network）的功能和作用的培训，并确保对被视为“危机”的案件管理有共识了解。

33）向审评人员提供培训，以确保在审评较旧产品的未决许可或变更申请时，将有关控制杂质（尤其是N-亚硝胺杂质）的未来指南考虑在内。

经验教训总结小组还提出了其他建议，以改善监管流程和操作程序。小组建议监管网络考虑以下方法：

34）开发基于风险的模型，以触发API生产商的批准前检查。

35）制定统一的操作程序，以在GMP检查期间对原料药进行采样。

36）为GMP检查员准备指南，以在API生产商检查期间验证为减少非预期杂质的存在而采取的措施。

37）制定更好的策略 , 以便在处理质量缺陷时识别平行进口/经销的产品。

38）修订现有程序，以建立一个供快速警报网络和检查员在管理关键质量缺陷案件期间需要检查时共享反馈的程序。

39）确保对监管网络中的“质量缺陷”一词达成一致且统一的定义。

40）改进为欧洲网络中涉及事件管理的各个小组维护一个联系人列表的系统。

根据经验教训小组的建议，欧洲药品监管网络将考虑采取措施 , 保护欧盟药品的质量免受N-亚硝胺和其他杂质的影响。这些建议还将纳入其它与N-亚硝胺相关的举措，例如于2019年9月开始执行的第5条第3款程序 , 以向MAH和含有化学合成原料药的药物生产商提供指导。这些其它举措的结果也可以补充这项工作的建议。

对于那些影响国际指南或与国际伙伴开展的活动的建议，监管网络将考虑在适当的论坛上进行讨论。

这次经验教训的建议是欧洲药品监管网络的建议。鼓励其他利益相关者进行类似的演练，并考虑他们应采取的行动。

2. 防止诱变杂质的存在

2.1 控制诱变杂质的现行指南

2.2 N-亚硝胺的化学性质

2.3 沙坦和其它药物中的 N-亚硝胺存在的根本原因

3.1 当前事件管理框架

3.2 对 N-亚硝胺存在的应对

4.1.1 当前取样和检测框架

4.1.2 沙坦事件应对中面临的挑战

4.1.3 取样和检测措施的结果

4.2.2 沙坦事件应对面临的挑战

4.2.3 应对沙坦事件所执行的检查

5.1 欧盟和国家沟通策略

5.4 公众和媒体应对

6.1 交换机/密信息和策略

6.2 应对沙坦事件的国际合作

6.3 协调应对 N-亚硝胺污染的挑战

金融界12月7日消息 据Nature杂志介绍，熊去氧胆酸（UDCA）可以预防小白鼠SARS-CoV-2感染，理论上也可以提高人体对SARS-CoV-2的抵抗力。目前已有的数据表明，因肝脏疾病服用UDCA的患者罹患COVID-19重症比例的可能低于未服用UDCA的人群。研究成果显示，熊去氧胆酸(UDCA)作为一种用于治疗肝病的常见药物，或将能够完全终结新冠病毒的流行。

公司的熊去氧胆酸胶囊（中国）已获得批

公司的消炎利胆片、胆石通胶囊对标产品为熊去氧胆酸片、熊去氧胆酸胶囊

公司募投产品双降醇在下游的黄体酮、熊去氧胆酸、植物源胆固醇及维生素D3等市场具有广阔的应用空间

公司于2022年获得熊去氧胆酸生产许可证。

公司拥有的仿制药研发项目含熊去氧胆酸胶囊

公司在研的创新药物包括治疗胆囊炎胆结石药物牛磺熊去氧胆酸衍生物

公司维乐药业曾与铨福发展有限公司就牛磺熊去氧胆酸胶囊签订《总经销协议》但已于2020年终止

公司的研发计划有牛磺熊去氧胆酸胶囊

公司子公司北京君元药业有限公司生产能去氧胆酸片产品

公司在城市零售药店、全国县级以上公立医院的品种销售主要有:化学药熊去氧胆

公司研发植物源胆酸，此前募投的项目含熊去氧胆酸制剂

公司有尚未开展临床试验的项目，其中包括牛磺熊去氧胆酸胶囊

公司在研的化学原料药产品有熊去氧胆酸

公司拟购买瑞泰来拥有的“熊去氧胆酸胶囊制剂的全部技术及相应资料及全部权益及相应全部技术资料”

公司的在研新药奥贝胆酸镁片可与熊去氧旧酸联合使用

公司的体外培育熊胆粉研制目的是替代天然能胆粉，其中也含熊去氧胆酸，其功效除保肝外还有抗菌、抗病毒等其他功效

公司注册受理产品的药品名称有牛磺熊去氧胆酸

公司的熊去氧胆酸片已经获得生产批件

控股子公司伊犁的经营范围含有能去氧胆酸

公司收购的美国本土医药企业的主要产品含熊去氧胆酸胶囊

全资子公司上海中西三维药业有限公司的GMP证书认证范围含原料药（能去氧胆

公司获得临床批件的药（产）品有牛磺能去氧胆酸及胶囊

最近看到一个令人振奋的好消息，英国剑桥大学的科学家发现，源自熊胆的一种药物“熊去氧胆酸”，可以阻断新冠病毒进入人体细胞的关键途径，或能预防性地治疗新冠感染。

病毒要攻击人体必须进入细胞，在人体大部分细胞表面都存在一种叫ACE2受体的酶，新冠病毒的刺突蛋白就是通过和它勾结，冲进人体细胞大吃大喝的。

ACE2受体在II型肺泡细胞、肠道和心血管等组织中特别丰富，这意味着新冠病毒除了攻击肺部外，还会对身体各种部位进行突袭。

剑桥大学的科学家们希望找到一种药物来遏阻病毒攻击ACE2的能力，然后他们就发现，在不同种类的胆汁组织之间，ACE2水平似乎存在巨大差异。

关闭新冠病毒进入人体的通道

为了研究ACE2的功能以及它如何影响病毒感染，剑桥大学团队使用人类细胞在实验室中创建了类器官（一种体外生长的、部分与人体器官具有相同功能的3D组织结构），来模拟不同的器官。通过类器官实验，剑桥大学团队偶然发现阻断一种名为法尼醇X受体（FXR）的胆酸敏感蛋白，减少了细胞表面ACE2的量。FXR在肝脏中大量存在，也存在于身体的其他部位。

随后，剑桥大学团队用一种名为熊去氧胆酸（UDCA）的药物处理类器官，发现它可以阻断FXR5并用于治疗一些肝脏疾病。UDCA降低了人肺、肠和肝类器官模型中细胞的ACE2水平，减少了SARS-CoV-2感染。

接下来，为了在活体动物中证实以上发现，剑桥大学团队将UDCA用于仓鼠。研究发现，用熊去氧胆酸治疗的仓鼠得到了保护，免受当时出现的新变种Delta的侵害。

下一步，为了验证熊去氧胆酸是否对暴露于新冠病毒的人类肺部有效，剑桥大学团队取了一对不适合移植的捐赠肺，用呼吸机让它们在体外呼吸，并用泵让类似血液的液体在肺中循环，以保持器官的功能，同时可以对它们进行研究。研究团队让两个肺都暴露于 SARS-CoV-2中，其中一个肺被给予熊去氧胆酸。结果与研究团队的预期相符：接受熊去氧胆酸的肺没有被感染，另一个肺被感染了。

为了进一步验证熊去氧胆酸在预防人体感染新冠病毒中的作用，剑桥大学招募了8名健康的志愿者，对他们的鼻拭子进行分析时，发现病毒进入体内的主要入口点——鼻细胞中的ACE2水平降低了。这说明UDCA在理论上增加了人们对新冠病毒的抵抗力。

鉴于UDCA在临床中被广泛使用，剑桥大学团队查询了现有数据，以比较服用UDCA治疗肝脏疾病的人与未服用UDCA人感染COVID-19的可能性。数据表明，服用UDCA的人比未接受该药物的人患严重COVID-19的可能性较小。

研究团队乐观地认为，UDCA已被广泛使用，易于获取，非专利且易于制造和存储，有望成为一种安全、低成本的新冠疗法。由于它不针对免疫系统或病毒本身，因此对免疫系统较弱的人也有效。此外，由于ACE2是许多此类病毒的门户，它也可能在未来的冠状病毒大流行中有效。他们建议将UDCA与疫苗接种一起使用，而不是取代疫苗。

当前，市场对熊去氧胆酸预期打满，有点过于乐观了。毕竟，剑桥大学的研究，不是临床实验，只是基于临床前的一个小尝试。

这意味着，偶然性不可避免。只有经过大规模的前瞻性临床实验，才能证明熊去氧胆酸是否真的具有预防新冠的潜力。

也就是说，其效果目前并不能确定。也正因此，在A股涨停潮之下，药企们不得不大辟谣。

比如，12月8日，宣泰医药公告表示，公司熊去氧胆酸胶囊产品不涉及新冠病毒预防及感染的治疗。

而在疗效之外，熊去氧胆酸还有一些亟需验证的事项。

其一，FXR、熊去氧胆酸和炎症之间，存在复杂相互作用。所以，研发人员需要仔细考虑FXR激活，在新冠感染和炎症方面的收益平衡。

其二，ACE2受体在很多细胞表面都有所表达。所以，组织细胞上ACE2的长时间表达下调，对机体生理状态具体会带来哪些影响，也尚需要进一步的研究来探索。

种种因素来看，熊去氧胆酸在成为一款新冠预防用药之前，还有很长的路要走。但不管怎么说，剑桥大学的研究人员依然给我们提供了一个方向。

目前，研究人员正在推进相关临床试验的启动，以希望得到准确答案，期待他们能够持续传来好消息。

文章来源： 氨基观察，上观新闻，徐德文科学频道