小细胞肺癌侵袭性强，复发率高，一线化疗以铂类联合依托泊苷为标准方案。香港张文龙医生表示，方案的有效率为50%~70%，中位生存期为9~11个月，中位5年生存率低于5%，而二线化疗的有效率只有5-30%。近日，Cancer Discovery杂志上发布了小细胞肺癌令人惊喜的治疗突破：PARP抑制剂奥拉帕利联合替莫唑胺后线治疗有效率超过40%。

　　一项1/2期研究将奥拉帕利(Olaparib)与广谱口服抗癌药替莫唑胺(Temozolomide)联合起来治疗多线耐药的广泛期小细胞肺癌患者，药物方案简称“O+T”。2015年10月-2018年4月期间一共入组了50例多线耐药，脑转的难治性小细胞肺癌患者。

　　48例患者可评估疗效，经确认的ORR(客观有效率)达到41.7%(20/48)，除此还有4例未确认的患者达到部分缓解(PR)。DCR(疾病控制率)为79.2%。所有剂量组都可观察到治疗起效，其中在使用推荐剂量的2期试验中的经确认ORR为41%(16/39)。中位DOR(反应持续时间)为4.3个月，中位PFS(无进展生存期)为4.2个月，中位OS(总生存期)为8.5个月。在推荐剂量组中，患者的中位DOR为5.3个月，中位PFS为4.2个月，中位OS为6.7个月。

　　香港张文龙医生指出，奥拉帕利主要针对的靶点是PARP1/2，可以抑制DNA的修复，特别是对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应，而在小细胞肺癌的前期试验中显示虽然无BRCA突变也有一定的疗效。

　　替莫唑胺是一种新型的口服二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，为细胞周期非特异性药物，具有广谱抗肿瘤活性。该药可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，为目前小细胞肺癌可选药物之一。双药联合，相比PARP抑制剂单药，能更有效地诱导DNA损伤，抑制肿瘤增殖，达到杀伤肿瘤的目的。

　　香港张文龙医生提醒各位：若想要尝试奥拉帕利和替莫唑胺双药联合方案，小细胞肺癌病人应当在详细检查后确认肿瘤类型、突变基因、是否转移等情况，并在具有用药经验的临床肿瘤专科医生的指导下用药，切勿私下盲目尝试，以免出现严重副作用反应。

　　香港临床肿瘤科张文龙医生指出，约三分之二的小细胞肺癌(SCLC)患者为广泛期SCLC(ES-SCLC)，反映了这种肿瘤的高度侵袭性和早期广泛转移的趋势。只有不到5%的ES-SCLC患者在确诊后2年仍能存活。过去三十多年来，依托泊苷与卡铂或顺铂(EP)联合方案是标准的一线治疗方案。如今，在以铂类为基础的化疗中加入PD-1/PD-L1免疫治疗已被证明可以延长ES-SCLC患者的总生存期(OS)。

　　CASPIAN是一项随机、开放标签、多中心、全球III期研究。未接受治疗的ES-SCLC患者接受4个周期的durvalumab加EP，每3周一次，然后每4周一次的durvalumab维持治疗，直到病情进展，或者最多6个周期的EP，每3周一次。

　　PROs，用欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)生活质量问卷-核心30(QLQ-C30)第3版及其肺癌模块--生活质量问卷-肺癌13(QLQ-LC13)评估，是预先指定的次要终点。从基线到疾病进展或12个月预指定的关键疾病相关症状(咳嗽、呼吸困难、胸痛、疲劳、食欲减退)的变化采用重复测量的混合模型进行分析。研究分析了随机化后症状、功能和全球健康状况/生活质量(QoL)恶化的时间(TTD)。

　　香港临床肿瘤科张文龙医生解释，在durvalumab加EP和EP两组中，分别有261和260名患者为PRO评价。两组患者在12个月内或直到关键症状进展前，症状负担均有数值上的减轻。对于食欲下降从基线开始的改善，组间差异具有统计学意义，有利于durvalumab加EP(差异，-4.5;99% CI：-9.04，-0.04;标称p = 0.009)。

　　所有治疗亚组中，PFS超过12个月亚组患者的预期2年OS率>75%。在所有患者中，PFS≥12m的患者2年OS发生率均超过75%，尽管有不良预后因素例如基线脑或肝转移。接受durvalumab+EP治疗达到长期获益的患者数量比仅接受EP达到长期获益多3倍以上。简而言之，与EP相比，在一线EP中加入durvalumab可维持QoL，并延迟患者报告的症状、功能和全球健康状况/QoL的恶化。

　　香港临床肿瘤科张文龙医生介绍，Durvalumab是一种人类单克隆抗体，阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-L1)与其受体的结合。Durvalumab已经被批准用于治疗不能通过手术切除，且经铂类化疗和放疗后病情没有恶化的III期非小细胞肺癌以及成人小细胞肺癌。

　　香港临床肿瘤科张文龙医生提醒各位患者：若想要尝试小细胞肺癌新疗法，应当在详细检查后确认肿瘤类型、肿瘤位置、肿瘤数量等情况，在具有治疗经验的临床肿瘤专科医生的指导下治疗，切勿私下盲目尝试，以免出现严重副作用反应。

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过往，小细胞肺癌以铂类联合依托泊苷为一线标准方案，但患者的临床结局没有显著改善。香港临床肿瘤科张文龙医生指出，如今免疫疗法成为小细胞肺癌治疗的一种有效的治疗手段。2019年11月15日，小细胞肺癌(SCLC)的美国国立综合癌症网络(NCCN)临床诊疗指南更新了2020年第2版，新版指南最大的更新内容就是在一线首选方案增添了PD-L1单抗Durvalumab(德瓦鲁单抗)+化疗的治疗方案，奠定了免疫疗法的一线治疗地位。

CASPIAN研究是一项关于广泛期SCLC患者一线治疗的随机、开放、全球多中心的Ⅲ期临床试验，旨在探索抗PD-L1抗体Durvalumab和抗CTLA-4抗体Tremelimumab联合化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。该研究纳入了初治的广泛期SCLC患者，使用Durvalumab±Tremelimumab(CTLA4抑制剂)联合EP方案(依托泊苷+顺/卡铂类)化疗。

3、化疗组：EP方案4-6周期。

香港临床肿瘤科张文龙医生介绍，在Durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。CASPIAN研究中，Durvalumab组和单用化疗组分别入组了268例和269例患者，与单用化疗相比，Durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。

相较于单纯化疗组的OS(10.3个月)，Durvalumab联合化疗组的OS达到了13.0个月(HR=0.73，p=0.0047)，这意味着Durvalumab联合化疗能降低27%的死亡风险。单纯化疗组的12个月OS率为39.8%，而Durvalumab联合化疗组为53.7%，提高了13.9%。单纯化疗组的ORR为57.6%，Durvalumab联合化疗组为67.9%，提高了10.3%。另外，接受Durvalumab联合化疗组和单纯化疗组18个月的两组患者存活的比例分别33.9%和24.7%，Durvalumab联合化疗方案的安全性和耐受性与药物已知的安全性特征一致，显示该方案是安全可行的。

CASPIAN研究是20年来，第一个在广泛期SCLC一线治疗上总生存期达到13个月，其中1/3患者活过了18个月的研究，它卓越的阳性结果为小细胞肺癌患者带来了新的希望，为患者带去了更多的治疗选择，同时它也能够满足小细胞肺癌患者对新药的急切需求，是一项非常具有突破性的研究。

香港临床肿瘤科张文龙医生介绍，Durvalumab是一种PD-L1免疫疗法，靶向结合细胞程序性死亡因子配体1(PD-L1)，阻断PD-L1与PD-1和CD80的相互作用，对抗肿瘤的免疫逃避策略并释放免疫反应的抑制作用。在美国、日本和整个欧盟等国家和地区，Durvalumab获批用于III期不可切除非小细胞肺癌放化疗后的巩固治疗。此外，Durvalumab已经在美国、加拿大、巴西、以色列、澳大利亚、印度和中国香港等地被批准用于经治晚期膀胱癌的治疗。

Durvalumab(德瓦鲁单抗)目前已在香港上市，患者可以在香港医院就医用药。但香港临床肿瘤科张文龙医生提醒各位患者：若想要尝试小细胞肺癌免疫联合疗法，应当在详细检查后确认肿瘤类型、肿瘤位置、肿瘤数量、突变基因等情况，在具有治疗经验的临床肿瘤专科医生的指导下治疗，切勿私下盲目尝试，以免出现严重副作用反应。