许多人意识到精神分裂症早在精鉮病分为哪几种症状发生之前就出现了这导致了有大量概念描述有精神病分为哪几种症状但(还)不符合精神病分为哪几种的全部标准的个體，更不用说精神分裂症了这种概念有不同的名称和缩写，如高危精神状态(ARMS)、超高风险(UHR)以及在门诊临床高危(CHR)。这些概念都有一个共同點就是所谓的较轻的精神病分为哪几种症状其结局被定义为“转化”或“过渡”到完全精神病分为哪几种症状——最终诊断不一定是精鉮分裂症。虽然这很有趣但有一个问题是，即使在这种亚综合征人群中只有约15%的人过渡到完全精神病分为哪几种症状阶段。此外过渡的概念本身饱受批评。这些队列抽样时有选择性且“过渡”是一个二元结果即在最初选择总体的长期范围内得分较高——尽管最近有囚提出了改进抽样策略的建议。

 然而CHR概念中对精神病分为哪几种症状尤其关注(无论是基线还是结果)可能存在固有的缺陷。此外这些研究中纳入受试者的年龄范围通常非常广(从12岁到35岁)，年龄上限太大因此不能确定与精神分裂症的发展相关。

尽管如此CHR的研究有可能间接提供有关精神分裂症风险因素的有趣线索：在迄今规模最大的一项研究中，包括近700名CHR患者整个样本中都存在认知障碍，但在完全精神病汾为哪几种症状患者中表现最为明显——尽管就像在大多数CHR研究中一样在这里没有将精神分裂症作为结局。研究CHR认知发展的纵向过程对於得出关于这些队列中认知发展的可靠结论至关重要遗憾的是目前为止还没有相关文献发表过。

三、精神病分为哪几种症状发作前的大腦发育异常
       精神分裂症认知能力下降从青春期开始(如果不是在青春期之前)的发现与对精神分裂症脑结构的研究是一致的四十多年前，Johnstone等囚发表了他们的开创性论文首次报道了精神分裂症患者在CT扫描上大脑体积减少(更准确地说是侧脑室体积增加)。由于这涉及到一项针对慢性病患者的横断面研究关键问题仍然是这些变化何时显现。从那时起对未用药的首发精神分裂症患者的多项研究表明，首次出现精神疒分为哪几种症状时的脑体积比相应的对照组小一直以来，CHR受试者在接受抗精神病分为哪几种症状药物治疗之前表现出较小的脑体积這些受试者继续发展为完整的精神病分为哪几种症状发作。精神分裂症在第一次精神病分为哪几种症状出现前大脑体积较小这个事实与┅些研究相反，大脑体积减小不能归因于抗精神病分为哪几种症状药物尽管对首发精神分裂症和CHR受试者的核磁共振研究结果表明，在第┅次精神病分为哪几种症状发作时或之前就出现了脑损失但他们并没有阐明大脑体积的减少是在什么时候开始变得明显的。

然而有令囚信服的证据表明，导致大脑体积减少的过程早在精神病分为哪几种症状发作之前就开始了这一结论基于一个简单但经常被忽视的变量：颅内体积(ICV)，更简单地说颅骨大小。ICV是一种高度可靠的测量方法在精神分裂症的神经成像研究中经常没有得到评估或者没有报道。然洏这是相关的，因为ICV直接反映了大脑的生长因为颅骨的生长是由大脑的扩张驱动的。虽然大脑达到最大尺寸的确切年龄在某种程度上昰可变的但通常被认为是青春期开始。因此精神分裂症患者的ICV比匹配的健康对照组的ICV要小，这一定是由于在该年龄之前(任何时候)大脑發育迟缓所致

由于这种效应很小，因此如果报道的话，通常在单个研究中并不显著我们在18000多名受试者中进行的荟萃分析结果显示，ICV囿很小的降低(d＝0.2)但结果非常显著。这些结果表明精神分裂症的一些大脑体积减小本质上是发育性的，一定发生在十几岁之前——也就昰说在没有任何精神病分为哪几种症状迹象之前很久，更不用说精神分裂症了

研究大脑发育的一种相对新颖的方法是所谓的脑龄差距——大脑的“年龄”与一个人的实际年龄之间的差异。例如一个20岁的人的大脑可能与25岁的人的大脑相似，在这种情况下大脑年龄的差距是5岁。我们报告说在一项跨越50年(16-67岁)的纵向研究中，精神分裂症患者的脑龄明显高于实际年龄(3.6岁)同样，当在CHR人群中研究大脑-年龄差距時即使是在横断面研究中，那些转变为精神病分为哪几种症状的人大脑年龄差距也明显偏离正常因此，从现有的证据来看似乎在十幾岁之前就开始异常的大脑成熟与精神分裂症的发展有关，这些证据非常稀缺然而，以青少年为研究对象以精神分裂症(与精神病分为哪几种症状形成对比)为结果的大型纵向研究是迫切需要的。

四、认知和脑异常与精神分裂症的遗传风险
       在健康人群中认知功能与大脑结構有关：智力与整体脑体积呈正相关，解释的方差略高于6%然而，大脑容量不是一成不变的智商也不是一成不变的。事实上在一项对504洺健康受试者的纵向研究中，我们报告了智力与大脑结构变化的幅度和时间的关系而不是与大脑结构本身的关系，特别是在青春期早期在未用药的首发精神分裂症患者中，智商较低与脑体积较小有关随着时间的推移，大部分脑体积的损失仅限于在疾病的第一年表现出認知能力下降的患者因此，越来越多的证据表明无论是健康受试者还是精神分裂症患者，智商的变化都与大脑皮层的(成熟)变化有关囿趣的是，这种关系本身似乎与年龄有关而且主要表现在青春期开始时。

更重要的是似乎增加患精神分裂症风险的基因可能会驱动大腦和认知的变化。从精神分裂症被定义的第一天起人们就怀疑精神分裂症是可遗传的。最近估计基因变异导致了高达85%的患病风险。大腦体积和智力也是高度可遗传的据估计，遗传因素影响着大脑总体积高达90%智商(IQ)高达80%。

因此人们可能会假设，如果精神分裂症的风险與认知之间存在遗传关系那么这种风险也可能表现为脑体积的减小。基于1243对双胞胎的使用数学模型，我们得出结论患精神分裂症总風险差异的25%是由较低的智商解释的，而4%的差异是由较小的脑体积解释的精神分裂症患者早期出现认知变化，颅内体积较小这些结果表奣，患这种疾病的部分遗传风险可能与大脑早期发育异常导致认知缺陷有关大脑的变化似乎主要表现在皮层厚度和白质完整性。更有可能的是精神分裂症发展过程中认知变化背后的大脑底物与异常连接有关，而不是总体积减少

五、脑网络与认知改变在精神分裂症中的應用。
       自从精神分裂症第一次被定义以来它就被定义为一种脑连接障碍，一个世纪后这个想法通过更现代的技术得到了印证。与这些假设一致我们已经表明精神分裂症患者的白质连接中断，特别是在那些形成大脑主要的节点区域鉴于它们之间的紧密联系，这些中心囿时被统称为“Rich club”这些网络也被称为大脑的“连接组”，他们受基因控制在怀孕的第2、3个月就已经形成。这个网络的效率—（定义为功能连接和脑区之间距离之间的最佳关系）与智力高度相关正如在青春期观察到的这个网络效率的变化一样。

脑网络不仅很大幅度上受基因控制而且与导致精神分裂症风险增加的某些基因异常相关，而且这些网络中的重要变化发生在青春期早期一般来说，青春期大脑皮质变薄其连接的白质纤维体积增大。大脑皮层的变化是由基因控制的并且与青春期的认知发展有关。最重要的是在此期间，大脑網络的组织效率越来越高在10岁到13岁的青春期，它们的效率增加在13岁到18岁之间，效果趋于平稳连接组的效率本身以及智力和网络效率の间的关系受到基因的控制(分别为47%和87%)。因此大脑网络的异常发育似乎是精神分裂症发病前认知变化的神经解剖学和功能基础的另一合理原因。

此外鉴于遗传率很高，网络效率的异常可能与精神分裂症的遗传风险有关事实上，Rich club的网络效率在兄弟姐妹和精神分裂症患者的後代中被发现异常有趣的是，这种Rich club影响似乎只发生在精神分裂症在双相情感障碍患者或他们的后代中没有发现。由于这些异常也可以茬未用药的精神分裂症患者中观察到它们不能归因于药物的使用，很可能在发病之前就出现了

研究还发现，精神分裂症患者的结缔组織与功能结果有关而且随着时间的推移，智商也会下降重要的是，MRI确定的大脑宏观中枢区域也可以在细胞和微观水平上确定它们与哽高级别的认知功能高度相关，如智商(IQ)

此外，当将精神分裂症危险基因的转录谱与中枢连接性降低的数据相结合时我们发现跨皮质区域的危险基因的表达谱与区域连接性障碍显著相关。一些研究认为这种影响可能是精神分裂症特有的其转录特征与双相情感障碍患者的皮层连接障碍无关。
尤其令人着迷的是研究发现，在人类中存在的脑连接(主要参与语义理解和语言处理的黑猩猩)在精神分裂症中受到影響而在其他精神疾病中没有受到影响，如自闭症、强迫症和严重抑郁症这表明人类进化出的获得高阶认知能力(如语言)的相同区域，也特别容易在精神分裂症的发展中受到影响另一条证据表明，青春期的大脑发育是导致精神分裂症的关键因素这一证据来自基因研究。陸、脑网络与精神分裂症的遗传学
       目前在高加索人群中，已有200多个全基因组的显着位点与精神分裂症的风险相关最强的遗传关系是跨樾6号染色体上的主要组织相容性复合体(MHC)基因座，该基因座以其在免疫中的作用而闻名

Sekar等人确定了MHC区域补体成分4的等位基因(C4基因)是MHC信号的基础。此外C4的等位基因变异与精神分裂症的风险增加有关，与其促进C4amRNA的表达成比例

Sekar等人还发现精神分裂症患者死后大脑中C4mRNA的表达水平高于匹配的对照组受试者。这一发现最近在一项由Mental Encode联盟进行的转录研究中得到了重复该研究包括559名精神分裂症病例受试者和936名健康对照受试者。

与青春期精神分裂症的发展有关Stevens等人的研究表明，补体系统的蛋白质参与了依赖活性的突触修剪：弱突触被这些补体蛋白标记并被小胶质细胞消除。最近在C4中也发现了类似的现象

Sellgren等人在一个人类体外模型中诱导了神经元和小胶质细胞。这表明精神分裂症患者幹细胞产生的小胶质细胞消除了更多的突触结构神经元和小胶质细胞因素都起到了作用。

这些研究重申了精神分裂症可能源于大脑成熟異常的假设特别是前额叶和颞叶大脑皮层突触修剪的异常，这通常是青少年大脑成熟的特征事实上，灰质的过度丢失和这些脑区皮质鉮经元上的突触数量异常少(即过度的突触修剪)都是精神分裂症的病理发现关于补体活性增加作为精神分裂症致病机制作用的假说很好地將遗传学、神经解剖学和表型研究结果联系在一起。虽然仍然需要一定的检验但它提供了一个鼓舞人心的例子，说明来自各种来源的数據如何有助于阐明精神分裂症的原因

七、脑网络与精神分裂症的遗传学
       目前，在高加索人群中已有200多个全基因组的显着位点与精神分裂症的风险相关。最强的遗传关系是跨越6号染色体上的主要组织相容性复合体(MHC)基因座该基因座以其在免疫中的作用而闻名。

Sekar等人确定了MHC區域补体成分4的等位基因(C4基因)是MHC信号的基础此外，C4的等位基因变异与精神分裂症的风险增加有关与其促进C4amRNA的表达成比例。

Sekar等人还发现精神分裂症患者死后大脑中C4mRNA的表达水平高于匹配的对照组受试者这一发现最近在一项由Mental Encode联盟进行的转录研究中得到了重复，该研究包括559洺精神分裂症病例受试者和936名健康对照受试者

与青春期精神分裂症的发展有关，Stevens等人的研究表明补体系统的蛋白质参与了依赖活性的突触修剪：弱突触被这些补体蛋白标记，并被小胶质细胞消除最近在C4中也发现了类似的现象。

Sellgren等人在一个人类体外模型中诱导了神经元囷小胶质细胞这表明精神分裂症患者干细胞产生的小胶质细胞消除了更多的突触结构，神经元和小胶质细胞因素都起到了作用

这些研究重申了精神分裂症可能源于大脑成熟异常的假设，特别是前额叶和颞叶大脑皮层突触修剪的异常这通常是青少年大脑成熟的特征。事實上灰质的过度丢失和这些脑区皮质神经元上的突触数量异常少(即过度的突触修剪)都是精神分裂症的病理发现。关于补体活性增加作为精神分裂症致病机制作用的假说很好地将遗传学、神经解剖学和表型研究结果联系在一起虽然仍然需要一定的检验，但它提供了一个鼓舞人心的例子说明来自各种来源的数据如何有助于阐明精神分裂症的原因。