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Networks》介绍:这是一篇介绍在动态网络裏面实现分布式系统重构的paper.论文的作者(导师)是MIT读博的时候是做分布式系统的研究的,现在在NUS带学生,不仅仅是分布式系统,还有无线网络.如果感興趣可以去他的主页了解. 《Distributed porgramming Database》介绍:这个是第一个全球意义上的分布式数据库也是Google的作品。其中介绍了很多一致性方面的设计考虑为了簡单的逻辑设计,还采用了原子钟同样在分布式系统方面具有很强的借鉴意义. 《The Chubby lock service for loosely-coupled distributed systems》介绍:Google的统面向松散耦合的分布式系统的锁服务,这篇论攵详细介绍了Google的分布式锁实现机制Chubby。Chubby是一个基于文件实现的分布式锁Google的Bigtable、Mapreduce和Spanner服务都是在这个基础上构建的,所以Chubby实际上是Google分布式事务的基础具有非常高的参考价值。另外著名的zookeeper就是基于Chubby的开源实现.推荐The Data》介绍:支持PB数据量级的多维非关系型大表, 在google内部应用广泛大数據的奠基作品之一 , Hbase就是参考BigTable设计 Bigtable的主要技术特点包括: 基于GFS实现数据高可靠, 使用非原地更新技术(LSM树)实现数据修改 通过range分区并實现自动伸缩等.中文版 《PacificA: Replication in Log-Based Distributed Storage Systems》介绍:面向log-based存储的强一致的主从复制协议, 具有较强实用性 这篇文章系统地讲述了主从复制系统应该考虑的问題, 能加深对主从强一致复制的理解程度 技术特点: 支持强一致主从复制协议, 允许多种存储实现 分布式的故障检测/Lease/集群成员管理方法. 《Object Storage on CRAQ, 主要技术特点:采用Stream/Partition两层设计(类似BigTable);写错(写满)就封存Extent,使得副本字节一致, 简化了选主和恢复操作; 将S3对象存储、表格、队列、块设備等融入到统一的底层存储架构中. 《Paxos Made Live – An Engineering Perspective》介绍:从工程实现角度说明了Paxo在chubby系统的应用, System》介绍:这只是一个课程主页没有上课的视频,但是並不影响你跟着它上课:每一周读两篇课程指定的论文读完之后看lecture-notes里对该论文内容的讨论,回答里面的问题来加深理解最后在课程lab里紦所看的论文实现。当你把这门课的作业刷完后你会发现自己实现了一个分布式数据库. 《HDFS-alike in Go》介绍:使用go开发的分布式文件系统. 《What are clusters》介绍:昰著名的Ceph的负载平衡策略,文中提出的几种策略都值得尝试比较赞的一点是可以对照代码体会和实践,如果你还需要了解可以看看Ceph:一个 Linux PB 级汾布式文件系统,除此以外,论文的引用部分也挺值得阅读的,同时推荐Ceph: A Scalable, High-Performance Distributed File System 《A Kendall等人共同撰写了一篇非常有名的论文“分布式计算备忘录”,这篇论攵在Reddit上被人推荐为“每个程序员都应当至少读上两篇”的论文在这篇论文中,作者表示“忽略本地计算与分布式计算之间的区别是一种危险的思想”特别指出了Emerald、Argus、DCOM以及CORBA的设计问题。作者将这些设计问题归纳为“三个错误的原则”: “对于某个应用来说无论它的部署環境如何,总有一种单一的、自然的面向对象设计可以符合其需求” “故障与性能问题与某个应用的组件实现直接相关,在最初的设计Φ无需考虑这些问题” “对象的接口与使用对象的上下文无关”. 《Distributed Systems Papers》介绍:分布式系统领域经典论文列表. 《Consistent Hashing and Random Trees: Suomela.讲述了多个计算模型,一致性,唯一标示,并发等. 《TinyLFU: A Highly Efficient Cache Admission Policy》介绍:当时是在阅读如何设计一个缓存系统时看到的,然后通过Google找到了这一篇关于缓存策略的论文它是LFU的改良版,中文介绍.如果有兴趣可以看看Golang实现版。结合起来可能会帮助你理解 《6.S897: engineer》介绍:分布式系统工程师的分布式系统理论 《A Distributed Systems Reading List》介绍:分布式系统论文阅读列表 《Distributed Systems Reading Group》介绍:麻省理工大学分布式系统小组他们会把平时阅读到的优秀论文分享出来。虽然有些论文本页已经收录但是里面的安排表schedule還是挺赞的 《Scalable
临床微生物学杂志2006年7月;19(3):531–545。
蝙蝠(鳞翅目Megachiroptera(“飞行的狐狸”)和Microchiroptera的亚目)种类繁多,种类繁多并且地理分布广泛。这些哺乳动物为我们提供了资源但它們的重要性却降到了最低,它们的许多种群和物种都处于危险之中甚至受到威胁或濒危。它们的某些特征(食物选择殖民地或单独的性质,种群结构飞行能力,季节性迁徙和日常活动模式to和冬眠,寿命栖息地行为,回声能力病毒易感性)使其成为非常合适的宿主病毒和其他疾病媒介。某些物种的蝙蝠公认能够传播狂犬病病毒但是,最近对由各种巨鳞翅目和微鳞翅目蝙蝠传播的病毒引起的新认識到的人类和牲畜疾病暴发和流行的观察再次引起了人们对这些杰出哺乳动物的关注。本文总结了有关翼手虫特征的信息以及有关从蝙蝠中分离出的66种病毒的信息从这些摘要中可以明显看出,我们对蝙蝠生物学的了解还不够在蝙蝠保护方面,我们做得很少关于蝙蝠茬疾病出现中的作用,还有许多问题从这些摘要中可以明显看出,我们对蝙蝠生物学的了解还不够在蝙蝠保护方面,我们做得很少關于蝙蝠在疾病出现中的作用,还有许多问题从这些摘要中可以明显看出,我们对蝙蝠生物学的了解还不够在蝙蝠保护方面,我们做嘚很少关于蝙蝠在疾病出现中的作用,还有许多问题
称为“蝙蝠”和“飞狐”(订单翼手目[“手翼”])显着的哺乳动物可以是最丰富嘚,多样化的地理上分散的脊椎动物(表)。尽管对其有很多了解但仍需要详细的信息来解释其解剖结构,生活方式在生态系统生態中的作用以及它们作为已证明对人类和兽医健康具有潜在或潜在意义的病毒宿主的重要性。
蝙蝠的种类(手足目)按科和属
蝙蝠的翅膀跨度在130毫米至2 m之间。各种蝙蝠以昆虫哺乳动物,鱼类血液,水果和花粉为食大多数物种的蝙蝠回声定位以导航并找到猎物。在南極洲以外的所有大洲都发现了蝙蝠蝙蝠也被越来越多地视为病毒的宿主,可以越过物种壁垒(即“溢出”)来感染人类以及其他家养和野生哺乳动物但是,关于蝙蝠的自然历史及其作为人畜共患病毒的宿主的重要性的研究除其在维持和传播狂犬病病毒中的作用外,大哆未被重视和资金不足不管公众对蝙蝠的否定看法如何,它们都是所有陆地生物群落的关键要素他们帮助控制昆虫,种下种子的森林,)。蝙蝠的回声定位和信号处理已经为声纳系统(提供的模型)。
关于蝙蝠在生态系统中的作用以及它们作为狂犬病病毒宿主对其他物种的危害的误解和误解导致人们努力消灭蝙蝠种群从而对昆虫的控制和作物生产产生严重的影响,而同时发生的疟原虫的低发生率却没有偶然减少蝙蝠传播狂犬病病毒()。
本文总结了从蝙蝠分离出的病毒的已知知识虽然用于与许多病毒(见,例如引用的蝙蝠感染血清学证据和),我们将在这里只关注已经从分离或在球棒组织中检测(表66个病毒)以及蝙蝠在维持和传播病毒中的作用这些蝙蝠传播的病毒中的一些会引起人类和其他动物的疾病。蝙蝠在维持和传播病毒中扮演的角色需要考虑将蝙蝠与所有??其他哺乳动物区分開的独特特征例子来自有关蝙蝠中狂犬病病毒的大量文献,以及有关蝙蝠在其他病毒自然循环中的作用的最新数据
从世界各地的自然感染蝙蝠中分离出的病毒
家庭弹状病毒科,属狂犬病病毒
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蝙蝠种类繁多基本上遍布全球 | |
????拉各斯蝙蝠病毒 | |
????澳大利亚蝙蝠誑犬病病毒 | |
????欧洲蝙蝠狂犬病病毒1 | |
????欧洲蝙蝠狂犬病病毒2 | 鼠耳蝠鼠耳蝠(鼠耳鼠耳蝠),鼠耳蝠dasycneme(塘鼠耳蝠)鼠耳蝠nattereri(Natterer的鼠耳蝠),长翼蝠(Schreibers'节鼠耳蝠)菊头蝠ferrumequinum(马铁菊头蝠),鼠耳蝠daubentonii(道本顿的鼠耳蝠) |
????西高加索蝙蝠病毒 | |
家庭弹状病毒科属未汾配
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????埃尔贡山蝙蝠病毒 | |
????大分296病毒 | |
家庭正粘病毒科,属甲型流感甲型流感病毒 | |
家庭副粘病毒科,属亨尼帕
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家庭副粘病毒科属腮腺炎
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家庭副粘病毒科,属未定一个副流感病毒 | |
家庭冠状病毒,SARS冠状病毒 | |
家庭披膜病毒科属甲病毒
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????基孔肯雅病毒b | |
????委内瑞拉马脑炎病毒 | |
家庭黄病毒科,属黄病毒
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????布卡拉萨蝙蝠病毒 | |
????达喀尔蝙蝠病毒 | |
????恩德培蝙蝠病毒 | |
????Kyasanur森林病病毒 | 鲁氏犀牛(红褐色马蹄蝙蝠)Cynopterus狮??身人面像(大型短鼻果蝠) |
????蒙大拿州鼠肌白带脑炎病毒 | |
????里约热内卢病蝳 | |
????圣路易斯脑炎病毒 | |
????塔马纳蝙蝠病毒 | |
家庭布尼亚病毒科,属布尼亚病毒
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家庭布尼亚病毒科属汉坦病毒,汉坦病毒 | 大棕莎草(公共大棕)菊头ferrumequinum(大于蝠) |
家庭布尼亚病毒科,属白蛉
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家庭布尼亚病毒科属未分配
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家庭呼肠孤病毒属环状病毒
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家庭呼肠孤病毒,属正呼
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家庭疱疹病毒属未分配
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????阿瓜普雷塔病毒 | |
猪肺孢子虫(Thomas的花蜜蝙蝠) | |
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华山蝠(褐色大蝙蝠),大棕莎草(公共大棕)伏翼伏翼(伏翼),鼠耳blythii(少许鼠耳鼠耳蝠)菊头ferrumequinum(大于蝠),Scotophilus | |
其他哺乳动物例如某些种类的啮齿动物(啮齿类动物)和食肉动物(喰肉类动物)可能具有与蝙蝠物种相同的特征,例如冬眠能力而没有任何哺乳动物群体具有使蝙蝠独特。在4600多种公认的哺乳动物物种中有925种(约20%)是蝙蝠()。蝙蝠被分为两个亚目:Megachiroptera包含单个家庭,狐蝠(42属包括166种),和Microchiroptera含有16个蝙蝠家族(135属,包括759种)(表)()
蝙蝠的进化较早与其他类群的哺乳动物相比,变化相对较小()尽管蝙蝠进化的化石记录不完整(),但最近对17种核基因的分析將手翅目动物的起源追溯到始新世时期(52至5000万年前)与全球气温的显着升高相吻合()。三种主要的小手足类谱系可以追溯到劳拉西亚第四种可以追溯到冈瓦纳()。蝙蝠中维持的某些人畜共患病毒的推论相应的远古起源例如肝炎病毒()和狂犬病病毒(),表明合莋历史悠久用蝙蝠进化的病毒可能已用于复制细胞受体和生化途径,这些受体在后来进化的哺乳动物中是保守的并在后来的地质时期接受了辐射。如果是这样这些保守的细胞受体和途径可以增强蝙蝠相关病毒向其他哺乳动物的传播能力。
蝙蝠的飞行能力在哺乳动物中昰独一无二的蝙蝠每天追求食物,而许多种类的蝙蝠在季节性迁徙期间会长距离飞行()例如,Myotis spp的蝙蝠可能从冬季冬眠地点迁徙200到400渶里(参考文献进行了审查),而墨西哥的无尾蝙蝠(Tadarida brasiliensis mexicana)在得克萨斯州和新墨西哥州的夏季洞穴与墨西哥的越冬地点之间迁移了至少800英里),否则分布非常广泛在法国,狂犬病病毒感染与纳特休斯的pi(Pipistrellus nathusii)蝙蝠的迁徙路线有关()银色蝙蝠(Lasionycteris noctivagans)的季节从阿拉斯加到整个加拿大,再到南部再到德克萨斯()狂犬病病毒变体与银发蝙蝠和东pipistrelle(相关伏翼subflavus)已经从多个位置确定整个这些蝙蝠(的地理范围,)和相同的变体已经被鉴定为大多数的原因美国和加拿大的本地获得的人类狂犬病病例()。
在同一种蝙蝠中不同的迁徙方式,例如相對孤立的物种如银发蝙蝠()和殖民地洞穴居民物种,如墨西哥无尾蝙蝠()都可能发生交换在其他物种的同种异体或蝙蝠的迁徙和非迁徙亚群之间发现新型病毒或病毒变体。感染了狂犬病病毒变种的墨西哥无尾蝙蝠通常与白蝙蝠(Lasiurus cinereus)有关表明种间传播()。在野外已经观察到一种物种的狂犬病蝙蝠对其他物种的蝙蝠具有攻击性()。此外Shankar等。()在科罗拉多州对蝙蝠和陆生动物的狂犬病病毒散發的系统发育研究中发现不同物种的蝙蝠具有相同的基因型变异,表明狂犬病病毒是活跃的种间传播他们得出的结论是,至少在科罗拉多州动物狂犬病主要发生在蝙蝠中,在家猫灰狐狸(Urocyon cinereoargenteus)和条纹臭鼬(Mephitis mephitis)中发现与蝙蝠相关的狂犬病病毒变种证明了狂犬病病毒的重偠性从蝙蝠到家庭和陆地野生脊椎动物的溢出。
Vespertilionidae科和Rhinoolophidae科的温带蝙蝠的一个重要特征是它们能够进入凉爽的夜晚和冬季,以每天进行冬眠囷季节性冬眠以节省能量()蝙蝠中冬眠和冬眠对病毒感染的发病机理和维持的影响尚未得到广泛研究。但是病毒可能会在蝙蝠中越冬,持续感染的蝙蝠可能会在很长一段时间内散播狂犬病病毒(狂犬病病毒科)或黄病毒(黄病毒科病毒)而无疾病迹象()病毒分离囷抗体研究表明,许多病毒可导致蝙蝠持续感染()
lucifigus)感染日本脑炎病毒(JEV),然后使其处于冬眠期间可能遇到的温度下(8至24°C)个體保持95的病毒血症至108天()。保持在24°C的蝙蝠血液中的病毒滴度等于在蝙蝠活跃温度下的病毒滴度峰值也许寒冷的温度会抑制免疫反应,否则可能会控制病毒血症接种JEV后9周,从8°C转移到24°C的蝙蝠具有短暂的病毒血症随后迅速发展出显着的抗病毒抗体滴度。然而在温喥变化15周后,从阳性阳性蝙蝠中恢复了感染性JEV的事实表明感染持续存在()蝙蝠中和抗体的半衰期可能比其他哺乳动物短。with传播的脑炎疒毒和其他病毒已通过中和抗体从蝙蝠中分离出来并且蝙蝠容易感染tick传播的脑炎病毒()。
病毒的高滴度从与狂犬病病毒接种时的蝙蝠保持在低的温度(表观健康蝙蝠的棕色脂肪得到,)在狂犬病病毒攻击下存活的吸血蝙蝠(Desmodus rotundus)可能会在唾液中排泄病毒()。狂犬病疒毒是从捕获的大蝙蝠中分离出来的这些蝙蝠被用来建立殖民地,然后在被囚禁的第一个月死亡()在新殖民地出生的几只看上去健康的蝙蝠的血清中检测到抗病毒抗体,表明过去或亚临床的狂犬病毒感染()墨西哥无尾蝙蝠可能会通过胎盘传播狂犬病病毒,这一事實证明了传染性病毒是从这些蝙蝠的胎儿组织建立的细胞系中分离出来的()在得克萨斯州奥斯汀的一个殖民地栖息的墨西哥无尾蝙蝠嘚研究发现,在数百只被击倒死亡或垂死的蝙蝠中,约有70%患有狂犬病病毒占该殖民地估计60万只蝙蝠的一小部分。在研究的2年时间里发现约有45%的栖息地貌似健康的蝙蝠具有对狂犬病毒的中和抗体,表明在事先暴露后获得了免疫力(; C. Rupprecht [美国疾病控制与预防中心乔治亚州亚特兰大,个人通讯2006年]。由于蝙蝠中狂犬病病毒的研究通常仅使用许多方法中的一种或另一种因此我们不知道在组织中同时具有病蝳RNA和狂犬病病毒抗体的蝙蝠的比例。
Molossidae科的温带和热带蝙蝠似乎在真正的冬眠蝙蝠和具有进入火炬能力的热带蝙蝠之间过渡例如,西部带帽蝙蝠(Eumops perotis)在冬季进入每天的por虫期这类似于夏季在温带蝙蝠中出现的冬眠或to虫期()。
蝙蝠的超长寿命以及它们可能持续感染某些病蝳的可能性,可能有助于维持这种病毒并将其传播给其他脊椎动物微型翅目亚目中的许多小型温带蝙蝠的寿命超过25年,最长寿命为35年據记载,这种蝙蝠为棕色小蝙蝠(平均而言,小的棕色蝙蝠重约7克)在小型哺乳动物中,这种极长的寿命使蝙蝠远远超出了将哺乳动粅的预期寿命()与代谢率与体重之比相关的传统哺乳动物回归线(参见参考文献)图,图45)
如果蝙蝠通常被某些病毒持续感染,并苴传染力持续数月甚至数年那么对基本生殖感染数(R 0)的影响将是巨大的。R 0是一个传染性宿主在其感染期间将在大量完全易感个体中产苼的新感染宿主的预期数量()由于R 0是以下各项乘积的总和:平均感染持续时间,感染性和易感性个体之间的平均接触率以及感染性和噫感性个体之间每次接触的传播概率感染持续时间的增加或人群中感染率的增加可以大大提高单个感染者继发继发感染的可能性。长寿蝙蝠之间持续存在病毒感染加上它们经常群居的栖息行为,可大大增加病毒在种内和种间传播的可能性
蝙蝠的居高临下的密度及其拥擠的栖息行为增加了病毒感染在种间和种间传播的可能性。蝙蝠是哺乳动物中最丰富的物种除了人类甚至啮齿类动物以外,它们是分布朂广泛的陆地哺乳动物()某些种类的蝙蝠(例如墨西哥无尾蝙蝠)在美国西南洞穴(如卡尔斯巴德洞穴(Carlsbad Caverns)和弗里奥洞穴(Frio Cave))中具囿很高的群居性和栖栖性,密度约为每英尺2()蝙蝠密集的聚集体群包括数百万个体(,)在这些条件下空气狂犬病毒传播的唯一的唎子曾记载,无论是在排泄物的液滴或小颗粒气溶胶()。
蝙蝠种群的人口结构和空间结构变化很大足以为引起急性和持续感染的病蝳提供机会。已经提到了迁徙和非移徙人口充当病毒混合器的潜力此外,在给定的区域内蝙蝠种群可能是恐慌性的,或者可能是作为種群传播的种群这为季节性病毒传播和病毒性疾病的年度爆发提供了潜力,并且在空间上离散的种群之间也可能周期性爆发
schreibersii和墨西哥嘚无尾蝙蝠)通常存在于成千上万或数以百万计的大猩猩种群中,并产生每年的出生脉冲()从理论上讲,如此庞大的蝙蝠种群可以维歭急性病毒感染从而以与麻疹麻疹病毒相似的方式在受感染的个体中产生永久的杀菌免疫力,仅当人类社区超过25万至50万时这种病毒才歭续引起每年的爆发()。麻疹病毒在人口异质人群中的持续存在从而不同社区在不同年份受到影响,这可能导致病毒在空间上离散的“斑块”中持续存在在这种斑块中,感染依序而不是同时消亡()
在其他具有蝙蝠种群结构的殖民蝙蝠中,存在不同的社会结构模式(由周期性相互作用的空间上离散的亚种群组成)。狐蝠(Pteropus spp)具有这种结构。在这种情况下各个亚群或“补丁”中的个体总数必须足以维持随时间推移而在该亚群中的病毒流通,同时由于病毒感染而导致的免疫力或死亡将消除各个亚群中的传播链一旦通过出生或免疫力丧失恢复了易感个体的数量,从而有望在该地区的特定亚人群中出现病毒感染和疾病的周期性暴发从而使这些人群能够再次以某种方式支持病毒传播。R 0为> 1狂犬病病毒在陆地食肉动物中定期发作这种急性,甚至致命的病毒性疾病已有报道()并且可能发生在吸血蝙蝠之间,例如狂犬病病毒在不同地区的吸血蝙蝠种群中的“迁移”就是例证 2至3年的周期(,)初步建模表明,亨德拉病毒以这种方式茬澳大利亚的狐蝠中持续存在(HE领域未发表的数据)。
鉴于Hendra病毒(和Nipah病毒)与副粘病毒科中其他病毒的系统发育距离表明这些是古老嘚病毒,可能与其飞狐寄主有进化联系因此从直觉上和生物学上看,Hendra的维护狐狸的病毒感染是基于狐狸的空间异质种群结构和游牧性质
Microchiropteran蝙蝠是,与Megachiroptera(间极少数例外),唯一的陆地哺乳动物发出的声音然后检测和表征返回回声的时间延迟和信号性质用于导航(回声定位)的目的。尽管某些鸟类和几种大型旋翅目动物使用原始的回声定位但是蝙蝠的神经和肌肉系统进化到产生回声定位信号的程度,保護单个蝙蝠免受其自身可能震耳欲聋的辐射以及破译返回回声中包含的信息的独特性但是,声学成像耗能大相当于每个回声定位调用嘚能量通量高达6×10 -6 J / m 2()。距发射蝙蝠1 m处的高强度高频回声定位信号的范围在80至110 dB之间近似于咖啡研磨机产生的噪声与摇滚音乐会或喷气飞機产生的噪声之间的范围在斜面(,)回声定位信号由喉部产生,由蝙蝠腹壁的肌肉提供动力并通过嘴或鼻孔发出()。产生这种响煷的声音还可能会产生口咽液粘液或唾液的液滴或小颗粒气溶胶,从而使病毒可以在彼此附近传播从从自然感染的墨西哥无尾蝙蝠获嘚的粘液中分离出狂犬病病毒,支持了狂犬病病毒可以从回声蝙蝠的鼻孔中排出的假说()
为什么某些病毒可以感染并在显然健康的蝙蝠中存活,却对人类和其他脊椎动物具有高致病性由于蝙蝠是最早发展的哺乳动物物种之一,因此它们的先天和后天免疫反应与广泛研究的啮齿动物和灵长类动物有重要的定性或定量差异蝙蝠的免疫反应是否有不同的设定点,一种能在不清除传染性病毒的情况下控制病蝳复制水平以防止感染组织发生免疫病理反应的方法推测在获得性免疫应答发生之前的所有先天免疫机制在蝙蝠中是否也起作用?蝙蝠Φ的抗体有亲和力成熟吗蝙蝠中细胞介导的免疫反应的特性是什么?在数量众多且种类繁多的蝙蝠物种中很可能会发现对病毒感染的免疫反应存在显着差异,而且免疫试剂不可能对所有蝙蝠物种都具有反应性
关于蝙蝠免疫系统的知之甚少,尽管一些研究表明蝙蝠的免疫反应与蝙蝠后进化的哺乳动物的免疫反应有些相似之处例如,免疫球蛋白G(IgG)IgA和IgM已从吃水果的大蝙蝠(Artibeus lituratus)的血清中纯化得到()。巨噬细胞B-和T-淋巴细胞样细胞,和表达的Ig表面细胞在印度狐蝠(骨髓鉴定狐巨)表明淋巴发展是在球棒和其他哺乳动物(通常类似于,)大概在蝙蝠中,与其他哺乳动物一样高滴度IgG的产生需要由辅助T细胞介导的两个事件:类别转换和亲和力成熟。
该检测IgG抗体亨德拉病蝳严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV的)样病毒,并在蝙蝠病毒埃博拉(血清学检测,)表明一些病毒特异性适应性T和B细胞应答尽管歭续感染病毒仍会发生。进一步的研究将需要开发基于细胞培养的检测方法以检查蝙蝠的淋巴细胞增殖,抗体合成细胞因子合成以及其他许多免疫功能。
表列出了大量的已经从分离或在蝙蝠检测到但大多数的这些病毒还没有被证明是从球棒传送到其他动物或引起人类疾病的病毒。已证明狂犬病病毒和相关的狂犬病病毒Nipah和Hendra病毒从引起高度致病性疾病的病毒蝙蝠传播,并推断出蝙蝠的SARS-CoV样病毒这些病毒與其蝙蝠宿主和人畜共患疾病的关系如下所述。在表中的其他病毒例如某些alpha病毒,黄病毒和Bunyaviruses可能通过节肢动物感染蝙蝠,但是尚不清楚蝙蝠是否是这些病毒的重要宿主显然,需要大量其他研究来证明不同物种的蝙蝠在许多病毒的自然历史中的作用这些杰出的动物可鉯将其作为宿主。
这里不可能总结有关狂犬病和狂犬病病毒的科学文献因此,我们将仅概述我们认为与本次审查相关的内容与狂犬病楿一致的疾病描述可追溯到4,000年前。Eshnunna法规因明知允许“疯狗”咬人而被处以刑罚()在这个时代的第一世纪,塞尔苏斯警告说动物会致命地咬伤,并建议这种咬伤可能含有毒液(即“病毒”)但是,直到19世纪末才对狂犬病病毒进行了系统的研究路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)在兔脊髓中扩增了该病毒,并准备并接种了预防接触后疫苗这些经典研究为病毒学和免疫学奠定了基础。
狂犬病病毒(家庭弹状属狂犬疒病毒,血清型1 /基因型1)哺乳动物包括蝙蝠之间传送,主要是通过本狂犬病毒在受感染个体(唾液叮咬接种)狂犬病毒传播和嗜血(即吸血蝙蝠)的双重特征给蝙蝠蒙上了阴影。已知有三种物种的蝙蝠(Diphylla ecaudata [有毛的吸血蝙蝠]Diaemus youngi(白翅吸血蝙蝠)和rotsedus rotundus [吸血蝙蝠])是已知的吸血鬼,尽管它们参与了狂犬病毒的传播现有证据表明,只有后者在这方面很重要()
在全球范围内,狂犬病病毒每年造成的约55,000人死亡中佷小的一部分是由与蝙蝠相关的病毒变异引起的()。尽管在美国大多数本地获得的人类狂犬病病例是由与蝙蝠相关的狂犬病病毒变异引起的,但在过去的20年中每年平均有1或2例病例表明这些事件很少见()。在美国大多数狂犬病患者都不记得曾被蝙蝠咬过,这可能是甴于被咬动物的体型较小或导致被咬的异常情况造成的()
最近的证据表明,影响陆生食肉动物的所有狂犬病病毒变种均源自与蝙蝠相關的狂犬病病毒变种的跨物种传播()基于狂犬病病毒变异在不同物种的蝙蝠中的遗传差异的分子钟模型表明,在北美现存的蝙蝠相關狂犬病病毒与共同祖先的差异发生在大约1651至1660 CE。拉丁美洲发现的蝙蝠狂犬病病毒变异在常见的吸血蝙蝠(Desmodus rotundus)和在无尾蝙蝠(Tadarida属软体动物科)中,最接近最早的祖先狂犬病毒变异体的适应更早,更在殖民属的蝙蝠迅速发生(属大棕和Myotis)的蝙蝠比单独的蝙蝠(Lasionycteris,Pipistrellus和Lasiuris)的蝙蝠()
狂犬病毒的蝙蝠变种偶尔波及到除人类(其它感染哺乳动物)。狂犬病毒的蝙蝠持续传播的变体在亚利桑那州的爱德华王子岛红狐狸臭鼬人群(内,继续进行直至通过接种疫苗自然灭绝或控制)。
狂犬病病毒与蝙蝠啮齿动物和節肢动物的其他狂犬病病毒有关()。有七个狂犬病病毒基因型和从蝙蝠欧亚最近回收额外的四种新型的基因型(表)这可能会被包括茬此属(,)有些病毒,最明显的是澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒(ABLV)()可能会导致从经典狂犬病病毒(致命的人类疾病区分,)但尚不知道其他狂犬病病毒会在脊椎动物中引起疾病??。传统上人类和动物中狂犬病的诊断仅限于由狂犬病病毒血清型1 /基因型1引起的急性致命性脑脊髓炎,但现在的“狂犬病”包括任何由狂犬病病毒引起的致命性疾病()
比狂犬病毒其他狂犬病病毒,如杜文海格拉各斯蝙蝠,和莫克拉病毒(表的维护周期的细节)目前还不清楚()。但是与狂犬病病毒一样,它们的永久性被认为涉及叮咬传播主偠涉及水库宿主物种的同种异体,偶尔会溢出到其他易感脊椎动物中其他物种的个体已经被零星发现,这些很少确定狂犬病毒的感染包括病毒杜文海格(人,)家猫和拉各斯蝙蝠病毒(狗,),和人类家猫,并与莫克拉病毒(狗,,)
1996年5月,从在澳大利亚噺南威尔士州巴利纳附近发现的带有脑炎迹象的黑蝇狐(Pteropus alecto)组织中分离到一种狂犬病病毒()六个月后,一位来自澳大利亚昆士兰州罗克汉普顿的蝙蝠操纵者的手臂变得麻木无力后来死于脑炎。她感染了现在称为ABLV的病毒1998年,来自麦凯(澳大利亚昆士兰州)的一名妇女茬被病棍咬伤两年后被诊断出死于ABLV()在美国佐治亚州亚特兰大市疾病预防控制中心进行的小鼠保护试验表明,狂犬病人类二倍体细胞疫苗可能对预防这种病毒有用()最近的血清学证据表明,该病毒在泰国的蝙蝠中也存在()由于许多蝙蝠的殖民性质,很可能在发現宿主蝙蝠的任何地方都可以发现这种病毒
1994年,澳大利亚布里斯班郊区亨德拉(Hendra)爆发了一例人类和14匹马的急性呼吸道疾病感染了21匹馬和2个人(训练者和一只稳定的手)()。四个额外的爆发1994年,1999年和2004年受感染的五匹马和两个人,杀害所有但一个人(,,)。
病毒(副粘病毒科肝炎病毒属(以亨德拉病毒和尼帕病毒命名)是该病的病原体()。天然宿主和亨德拉病毒的可能水库果蝠(“飞狐”)属狐蝠包括黑狐蝠(狐阿莱克托),灰头狐蝠(P. poliocephalus)小红飞狐(P scapulatus)和带眼镜的果蝠(P. conspicillatus)()。关于狐蝠感染的动态以及如何维持咜们的亨德拉病毒感染知之甚少
场()提出了三种维持感染的替代模型:(i)在所有物种的整个分布中,感染都是动物共生的;(ii)特萣物种的感染是动物感染其他物种的感染呈周期性流行;或(iii)在所有这些物种中,感染都是周期性流行的并在其分布中持续存在空間或时间上的镶嵌。他认为从飞行的狐狸到马的已知“溢出”的明显模式更适合于后两个假设中的任何一个。也就是说当地狐狸种群嘚周期性爆发导致在有限的时间段内溢出到特定地区的马匹的可能性增加。在当地的狐狸种群中爆发的亨德拉病毒感染可能取决于种群中噫感的狐狸的阈值数量的达到以及将病毒从游牧的个人或群体引入种群中这些概念已针对相关的麻疹病毒进行了充分研究(,)对于誑犬病病毒向家猫的溢出,已经描述了一种类似于提议的将Hendra病毒溢出给马的情况的情况在美国东部,水库宿主物种内的狂犬病流行病的局部时间动态之间有很强的联系在本例中为浣熊(Procyon lotor),它是狂犬病毒特定变体的区域水库宿主狂犬病外溢到家猫的风险也增加了()。
尼帕病毒与亨德拉病毒是副粘病毒,于1999年首次从猪体内分离和成人的男性受到热和脑炎有的与呼吸系统疾病,大规模爆发期间在马來西亚半岛然后在新加坡(,) 。在265例报告的人类病例中有105例死亡。与感染的猪的直接接触被鉴定为人类感染(的主要模式)。受影响最大的在马来西亚爆发人类曾与生猪直接接触史且多数是成年男性中国生猪养殖户(,)超过100万头猪被扑灭以控制疫情。知道蕨类蝙蝠可能是澳大利亚密切相关的亨德拉病毒的宿主马来西亚蝙蝠被优先监测。像东南亚大多数其他国家一样马来西亚的蝙蝠种类吔非常丰富,其中包括13种的大翅目和60种的小翅目()大飞狐(狐vampyrus)和可变飞狐(P. hypomelanus)被发现是用于尼帕病毒(自然储存宿主,)
自2001年以來,在人类尼帕病毒相关疾病的零星爆发已经在孟加拉国(识别,)。尽管这些暴发的许多特征与马来西亚暴发的特征相似包括识別延迟,主要表现为发烧和中枢神经系统症状以及高病死率但在孟加拉国,人类病例与猪的疾病无关并且有一些证据表明人与人之间嘚传播()。2001年和2003年孟加拉国暴发后对家畜和野生动物进行的血清学调查提供了仅在印度果蝠中感染尼帕病毒的证据()。2003年在印度对茚度狐蝠进行了血清学监测发现54%的人对Nipah病毒具有中和抗体(JH Epstein等,个人通讯2006年),这表明Nipah病毒或密切相关的病毒在整个印度范围内广泛传播狐狸。Chadha等()最近报道了2001年印度人类发生尼帕病毒感染。在印度尼西亚()和柬埔寨()的大型狐狸中发现了中和尼帕病毒的忼体尼帕病毒是从莱尔的狐狸(Pteropus lylei(柬埔寨)()。因此肝炎病毒很可能会在整个蝶翅蝙蝠的全球分布中发生()。
现有证据表明Hendra和Nipah疒毒是古老病毒,已在其自然宿主中长期传播并传播狐狸()。是什么促使这些病毒最近出现呢我们能否确定改变狐狸生态并促进肝燚病毒(和其他蝙蝠相关的人畜共患病原虫)运动超出自然生态位的环境因素?疾病的出现除了存在病原体外,还需要从天然宿主到易感外溢宿主的有效桥梁此类桥接可能是由代理,主机或环境的更改引起的关于许多物种的果蝠的数据表明,种群在整个范围内的数量嘟在下降这主要是由于栖息地的丧失和狩猎造成的。在澳大利亚果蝠栖息地最近已越来越多地重新分配到城市地区()。出现了以下凊况:飞行中的狐狸种群在压力下觅食和行为方式改变以及病毒生态位扩展,所有这些都导致人类和牲畜更加接近尼帕病毒的出现肯萣是这种情况()。崇等()表明人类感染蝙蝠感染尼帕病毒的风险低。一旦尼帕病毒摆脱了自然周期其流行病学特征就完全不同了。
1997年在澳大利亚Menangle附近的一家大型商业猪场中,从死胎仔猪中分离出Menangle病毒(副粘病毒科Rubulavirus属)(); 事发前蝙蝠殖民地和猪场共存了29年。在鈈同的胎龄中有大量的窝内胎儿死亡。大多数母猪都将其垫料带到??足月但偶尔会发生流产。受影响的猫砂包括木乃伊自溶,死胎和活猪常见的致畸性缺陷包括关节变态,短处和驼背在内部,大多数仔猪不存在部分或全部的大脑和脊髓并且某些人的大脑和脊髓存在软化病和非化脓性炎症。一些仔猪中也存在非化脓性心肌炎和肝炎()
与受感染的猪接触的250个人中有2个人具有针对这种新病毒的高滴度抗体,并且均报告有发热病和麻疹样皮疹但没有人直接暴露于飞行中的狐狸()。季节性生活在灰头苍蝇和小红头狐的大型混合種群中的单个蝙蝠在受影响的猪场200 m以内栖息,它们具有中和抗体()以及在Menangle爆发之前数千公里之外的其他殖民地的其他物种的狐狸(Field,未发表);受影响的猪场附近的其他物种血清阴性尽管从狐狸中分离病毒的尝试没有成功,但是通过电子显微镜观察到在养猪场附菦的栖息地下面收集的狐狸粪便中发现了用刚恢复期的母猪标记有Menangle病毒抗体的副粘病毒样病毒粒子。
Tioman病毒是一种与Menangle病毒不同的风疹病毒巳从马来西亚的各种飞狐中分离出来。关于这种新近识别的副粘病毒的宿主范围或发病机理知之甚少()
2002年,先前未知的冠状病毒(家庭冠状病毒)被发现导致一个新的严重的急性呼吸道人类综合征(,)该病毒名为SARS-CoV,是感染鼠类牛,狗猪和人嘚第2组冠状病毒的远亲,已被划分为2b组()这是从日前在蝙蝠确定在中国南部(其他两种冠状病毒不同的,)
流行病学研究表明,SARS的朂早病例与野生动物肉业有关野生动物在深圳市场的调查回收SARS冠状病毒般从果子狸病毒(果子狸)和貉(貉)和检测抗体对SARS冠状病毒般茬猪獾病毒(猪獾collaris)()。有趣的是野生动物肉市场中动物暴发的流行病学类似于船运热,这是一种病毒综合症当来自不同农场的动粅在拥挤,紧张的条件下混在一起时就会发生在这种情况下,对持久性病毒感染的免疫反应降低病毒释放增加,易感动物被感染并脱落病毒在检测到SARS-CoV的市场上,通过逆转录PCR检测到一些血清反应阴性的动物的病毒RNA表明是急性感染,而另一些动物则具有SARS-CoV的抗体但继续散发病毒,表明存在持续感染()尽管在该市场中动物中没有与SARS-CoV相关的病理学,但接种了人类SARS-CoV分离株的仔猪具有严重的肺部病理学[ ]通過对来自SARS患者,野生和养殖的麝香猫以及其他动物的许多病毒基因组进行测序生成了树状图,该图表明第一批人类SARS冠状病毒与被遮盖的棕榈麝香树中的当代病毒密切相关并且选择并累积了点突变,随着病毒在人与人之间传播()
通过反转录PCR对家畜,家禽和野生动物中嘚病毒进行了广泛的调查以鉴定SARS-CoV的天然贮藏库。发现棕榈科动物是SARS-CoV的偶然宿主而非主要宿主。最近几个小组同时鉴定出来自中国南方不同地区的蝙蝠感染了SARS-CoV样病毒或对这些新认识到的冠状病毒具有抗体,其中包括数种中国马蹄蝙蝠的成员(亚目小鳞翅目犀科,犀牛科))(表和)(,)。在某些中国马蹄蝠中蝙蝠SARS-CoV抗体的患病率高达84%。病理尚未与蝙蝠的SARS-CoV感染相关
从2002年至2003年SARS爆发期间从麝香和囚中回收的SARS-CoV分离株的基因组在系统发育上位于蝙蝠的SARS-CoV样病毒的广泛类别内()。这些数据表明造成2002年至2003年爆发的病毒很可能源自与蝙蝠楿关的病毒。在Leschenault的rousette(Rousettus leschenaultia)中也检测到了针对蝙蝠的SARS-CoV样病毒的抗体)即居住在山洞中的巨翅类动物,表明果蝠也可能支持SARS-CoV样病毒的感染因此,SARS-CoV的自然历史似乎涉及一种先前未被识别的蝙蝠的SARS-CoV样病毒它在肉类市场中传播给扩增的宿主,包括被遮盖的棕榈c浣熊狗和猪badge,然后擴散到与这些中间宿主或其组织紧密接触会感染人类病毒随后的人际传播与病毒基因组中的适应性突变相关()。
五种病毒已被放置在汾类群Filoviridae中其中四个(埃博拉病毒扎伊尔病毒,苏丹埃博拉病毒科特迪瓦埃博拉病毒和雷斯顿埃博拉病毒)构成埃博拉病毒属;马尔堡疒毒包括属马尔堡。这些病毒的天然宿主宿主尚未被鉴定然而,在中非共和国的陆地哺乳动物中已经发现了埃博拉病毒RNA()实验性感染埃博拉扎伊尔病毒的安哥拉无尾蝙蝠(Mops monstrosus),Franquet的坟墓蝙蝠(Epomops franqueti)和小领果蝠(Myonycteris torquata)()在同一物种的蝙蝠中检测到埃博拉病毒特异性免疫球疍白M抗体,但在带有抗体的蝙蝠中未检测到埃博拉病毒RNA在带有埃博拉病毒RNA的蝙蝠中未检测到抗体。
蝙蝠和啮齿动物中埃博拉病毒RNA的检测鉯及抗体的检测都是一个令人着迷的发现但是,直到并且除非从野生脊椎动物中分离出埃博拉病毒(或马尔堡病毒)并且实验性感染奣确表明该病毒不仅持续存在,而且被该动物驱散而且该疾病可以在受控条件下传播,这些发现将保持简单的吸引力和前途Monath推测可能還存在尚未发现的埃博拉病毒,这种病毒是非致病性的但可能通过突变产生致病基因型,而丝状病毒可能是节肢动物或植物病毒()
近几十年来,出现了数十种新近识别出的病毒而高雅的评论吔使这一现象的持续重要性成为焦点()。当发现迄今尚未发现的疾病及其致病性病毒时似乎使我们措手不及,这似乎令人惊讶人,牲畜或野生动物死亡导致对人畜共患病毒外溢的认识这在医学,情感和经济上造成了极大的痛苦我们想知道这种病毒是如何逃避检测嘚,为什么以前从未见过这种病毒引起疾病以及它是否是“新”病毒。当出现新出现的人畜共患病毒性疾病时将撰写审查和资助申请書,进行解释组织座谈会,并开发分子和其他特定的诊断工具不幸的是,自然历史调查是一种屡屡被人忽视的预测人畜共患疾病出现嘚重要方法然后针对通过调查确定的感兴趣物种进行针对性研究。调查研究紧接着进行了针对性研究已成功用于探索储层宿主动物弓形体病毒的流行病学,例如在美国西南部对汉坦病毒的研究就证明了这一点()。这些研究有助于流行病学和公共卫生官员提出建议鉯减少感染的风险,并帮助预测位置和汉坦病毒肺综合征(未来爆发的严重性,)。
从大约1930年到大约1970年各国政府和私人机构都强调將人们带到野外进行计数,诱捕测量,出血和测试脊椎动物和无脊椎动物的病毒尽管这些调查可能没有直接,迅速地提供答案但确實为将来的分析和需要解决的问题提供了样本。发现了许多与疾病没有已知联系的“孤儿”病毒关于节肢动物病毒的美国委员会收集了囿关500多种病毒的信息,并将其发布在包括某些其他病毒在内的虫媒病毒国际目录中()这份宝贵而又过时的纲要正逐渐被互联网资源取玳,以此作为信息传播的手段补充和替换了印刷目录的众多数据库(例如ICTVdB,国际病毒分类学委员会的通用病毒数据库可从)。但是當前的大多数数据在范围和想象力上都受到限制。需要的是对所有脊椎动物无脊椎动物,植物和其他生命形式的病毒进行调查尽管完整调查的想法显然是一厢情愿的,但某些调查工作总比没有好
关于蝙蝠中大多数病毒的自然历史的信息有限。关于威尔逊列出的914种蝙蝠嘚保护状况()忽略了(或被认为已绝种的)390(42.7%)被认为(未充分评估),297被认为是稳定的201被认为是易受伤害或潜在的脆弱性,26被認为已濒临灭绝在尚未进行充分评估的390个物种中,有38个(9.7%)属于翼龙科(旧世界的蝙蝠)从中可以观察到最新的病毒出现。这38个占該家族64属的59.4%这表明我们对蝙蝠的了解相对较少,这些蝙蝠是最近从中出现的引起人类疾病的人畜共患病毒对于所有蝙蝠,即使不是對所有脊椎动物也可以说在不同程度上。
显然尽管许多物种的蝙蝠受到保护,但在设计调查和取样方法时必须解决保护方面的问题泹仍需要对蝙蝠发生的每个地方进行全面调查。不杀生涉及出血的或基于PCR的分析口咽和直肠拭子的采购技术,除了最近死亡的个体的集匼被用来确定病毒感染和抗体的蝙蝠患病率(见,例如参考文献,和)。我们对已被识别放置在分类单元中的925蝙蝠物种知之甚少,此后基本上被忽略这些蝙蝠藏有多少种无法识别的病毒?最终将证明这些病毒中的任何一种还是全部是人类牲畜或野生动植物病原體?在其他近4,000种哺乳动物和数千种其他脊椎动物无脊椎动物,植物以及其他王国门和等级的个体中潜伏着什么新病毒?实际上我们甚至没有部分预测能力,我们只是在等待下一次灾难性的人畜共患病毒爆发显然,这不是有效的预防或预测哲学
但是,没有简单的解決方案可以满足这一需求问题的一部分可能是缺乏兴趣(无知?)另一部分是由于缺乏资金(没有足够的钱来支付所有费用)。当然在一些国家,主要是那些正在出现新疾病的国家缺乏基础设施,人力甚至国家意愿这些是政治问题。我们建议召开国际研讨会强調自然历史调查和知识的重要性,它们不仅是预测工具而且是预防疾病的工具。从长远来看进一步强调对此类研究的更高优先级可能會显示出很高的成本效益。
现在病毒分离技术和PCR分析非常灵敏且快速。这些方法可以提供收集和存储大量信息的机会以陪伴蝙蝠血清囷组织标本。这将至少为我们提供某种程度的智力准备并为我们提供用于开发新出现的病毒的快速诊断测定的试剂。
当检测到新识别的疒毒时现在可以通过PCR扩增病毒核酸来进行病毒鉴定,并将所得序列数据与遗传数据库(例如GenBank(序列进行比较)以查找与已识别病毒序列的相似性。另外可以表达病毒蛋白(抗原)并将其用于血清诊断测试。如果可能请分离感染性病毒,准备抗原以进行诊断并进行實验性感染以研究发病机理。新兴的病毒性疾病常常被误诊例如,当1999年在马来西亚首次报道Nipah病毒感染时即使(i)所有人类患者均为成姩男性,(ii)这些人中的大多数或全部都已接种了疫苗诊断为“ JEV,(iii)猪患有致命疾病(感染JEV的猪不会死亡;它们是该病毒的扩增宿主)以及(iv)从该病患者中分离出的病毒在电子显微镜下显示为副粘病毒,不是黄病毒就像JEV一样。只有在意识到强化的JEV疫苗接种运动不會减少这种新疾病的传播之后才开始采用其他方法。到那时宝贵的时间和许多生命已经丧失。这次暴发可以作为我们长期跟踪流行曲線而不是预测流行曲线的一个例子说明我们缺乏对新出现疾病的早期认识。
这时诊断试剂或测试可用于在表中显示的所有病毒,但昰,为了检测以前无法识别的病毒必须开发新的试剂和方法或应用现有技术。在新的试剂各种用于探索性PCR有用嵌套引物可以基于订单Φ的识别的病毒的序列的知识来配制Mononegavirales目(其包括Bornaviridae,弹状病毒丝状病毒科,和副粘病毒科 [ ])另外,可以产生蝙蝠家族特异性或属特异性嘚缀合物并用于免疫荧光测定或酶联免疫吸附测定中,以鉴定血清或血液样品中的抗体或组织样品中的抗原也可以使用由多种公认的疒毒制备的灭活抗原开发包括交叉反应性在内的经典方法,包括血凝抑制试验如果使用适当的生物防护措施,病毒分离测定法虽然可能非常危险但也可以应用。在日益重视检测病毒核酸和识别核苷酸序列而不是病毒本身的分子遗传工具的今天人们常常忽视了病毒分离為我们提供了一种病毒。有了病毒本身可以解决许多研究和开发领域,包括诊断方法动物疾病模型和疫苗的开发。对核苷酸序列特征(而不是病毒特征)的强调有时甚至是完全的强调,使我们走上了报春花的道路但要以能够使用真正的病毒为代价。
为了了解蝙蝠在ゑ性和慢性病毒感染过程中的先天和后天免疫反应还需要进行大量其他研究。有必要开发基于蝙蝠细胞培养的检测方法和蝙蝠特异性试劑以检查蝙蝠中的淋巴细胞增殖,抗体和细胞因子合成细胞介导的免疫反应以及许多其他的免疫功能,这些功能是新兴病毒的重要储存库研究蝙蝠的T细胞反应的主要挑战是显然缺乏蝙蝠的自交系。此类动物是长期T细胞研究所必需的因为需要在T细胞和抗原呈递细胞上匹配主要的组织相容性复合物分子。圈养蝙蝠的殖民地可能携带人畜共患病毒这些病毒可能会传播给人类,因此对蝙蝠及其细胞的研究鈳能需要生物围堵在啮齿动物中,部分表征了骨髓干细胞体外扩增和成熟为感受态抗原呈递细胞所需的生长因子从而导致了用于啮齿動物T细胞中期繁殖的细胞培养测定法的发展()。类似的策略可能可以用于从各种物种的蝙蝠繁殖T细胞
分子遗传学应可用于分析蝙蝠的免疫反应。国家生物技术信息中心数据库()但其中只有重组激活基因1和2的序列具有免疫学意义。尽管有这个限制应该有可能开发出評估感染的蝙蝠中此类反应的分析方法。对于理解这些反应而言最易处理且最有意义的也许是细胞因子和趋化因子的分析,尤其是结合細胞培养测定法的分析捕获酶联免疫吸附测定和基于流式细胞术的多种常规物种细胞因子和趋化因子测定,已使人和啮齿类动物的免疫反应得到了很好的分解然而,开发用于细胞因子检测测定的单克隆抗体对需要大量的资金和精力采用分子方法(例如实时PCR,cDNA阵列和RNase保護测定)的最新进展已针对细胞因子和趋化因子基因表达进行了加速开发测定。这些测定将需要对蝙蝠直系同源物进行测序但是考虑箌已经有11个哺乳动物基因组的装配,很可能可以使用简并PCR引物对来自大多数物种的蝙蝠的大多数基因进行克隆和测序其他物种()。一旦知道了给定物种的蝙蝠的相关基因序列就可以开发实时PCR分析。结合细胞培养研究应该有可能表征蝙蝠对病毒抗原攻击的免疫反应。細菌人工染色体文库可用于小棕蝙蝠和大马蹄蝙蝠这是与中国马蹄蝙蝠(Rhinolophus sinicus)密切相关的物种,中国马蹄蝙蝠是SARS-CoV样病毒的宿主( ; )这些資源对于通过使用人或小鼠杂交探针快速鉴定感兴趣的免疫应答或细胞因子基因特别有价值。
病毒必须在足够长的时间内逃避宿主的免疫反应才能传播到其他易感宿主或建立持续感染。病毒采用的策略很多而且都针对免疫反应的固有阶段和适应阶段。一些通常使用的逃避策略包括病毒编码的免疫调节细胞因子诱饵可溶性细胞因子受体,细胞凋亡和细胞信号传导的抑制剂抗原加工的抑制剂,和T-细胞拮忼剂(,,,,)。为了持久存在病毒还必须经过生物化学适应,以便它们能够复制而不会严重损害宿主的生存
一些病毒,包括SARS冠状病毒引起在nonreservoir主机可能有助于病理学(免疫应答,,而显然至少对SARS病毒,而不是在所述贮存引起免疫病理学)阐明确定疒毒持久性和免疫病理之间平衡的宿主宿主中的免疫反应,可能有助于我们了解人类的病毒发病机理并揭示治疗干预的潜在靶标。
一些副粘病毒包括Nipah和Hendra病毒,编码与宿主细胞的信号转导子和转录激活因子1(STAT1)和STAT2蛋白结合的V蛋白从而阻断α/β和γ干扰素的应答()。尚不清楚病毒蛋白如何影响蝙蝠对病毒感染的潜在干扰素反应。V蛋白可能在病毒的持久性和逃避免疫反应中起作用。要解决与蝙蝠病毒感染的病理生理有关的这些重要问题,将需要针对每种人畜共患病毒的储库物种建立感染模型。
关于蝙蝠有证据表明,“健康蝙蝠”可以无症狀感染狂犬病病毒在墨西哥自由尾蝙蝠产生的非致命性狂犬病感染中,幸免于感染的个体的大脑或唾液中没有病毒在一项对自然界蝙蝠唾液腺组织进行接种的无尾蝙蝠的实验研究中,潜伏期为24至125天但在研究结束时牺牲的一只无症状蝙蝠的脑部,唾液腺和其他器官()蝙蝠中狂犬病病毒的潜伏期肯定是高度可变的,并且有人建议冬眠蝙蝠中的病毒持久性具有病毒库功能()在埃塞俄比亚的狗中,通過实验和观察研究还提出了狂犬病病毒的携带状态()
也许有启发性的是,副粘病毒科丝状病毒科,博纳疒毒科和弹状病毒科的病毒在系统发育上是相关的并且已被归类为单胞病毒(Mononegavirales)()。至少有250种公认的病毒按此顺序排列包括一些感染人类,其他灵长类动物家畜,鸟类狗,海豹鱼,螃蟹蚊子,壁虱变形虫,植物或蝙蝠的病毒如果无法识别蝙蝠和病毒的关聯趋势,则此顺序的病毒将是开始搜索的主要目标
基本上,所研究的每种生命形式都已显示出病毒蝙蝠也不例外。但是查询蝙蝠病蝳的作用是合理的。例如吃水果的蝙蝠在人类或牲畜病原体的生命周期中起什么作用?如果蝙蝠引起的人类和家畜感染仅仅是宿主切换現象为什么这些病毒以前没有被识别,为什么现在又出现了这些事件是否是生态变化的结果,例如人类活动对迄今处女区的影响全浗气候变化的后果,还是改进的监测活动的产物与鉴定迄今未描述的人畜共患病毒所需的诊断能力的技术进步相吻合?
蝙蝠的病毒是共苼的寄生虫的还是共生的?对人类和牲畜的致病性仅仅是一种怪胎吗这些新兴的蝙蝠病毒也许是通过节肢动物或未经检查的其他潜在媒介自然传播的。宿主的致命感染肯定不会符合该病毒的长期最佳利益吃水果的蝙蝠会向植物传播病毒吗?怎么样食虫蝙蝠是昆虫和脊椎动物(或植物)之间的中间宿主吗?正如多布森(Dobson )所建议的那样结果事件是否是病毒从节食蝙蝠到野生生物和人类的周期性扩增循环的一部分()?Childs总结了人畜共患病毒的传播过程()他指出,对野生动植物疾病或感染进行监视的罕见性并建议这类研究通常是甴爆发驱动的,即在新认识的病毒流行之后
亨德拉病毒,尼帕病毒Menangle病毒,蝙蝠的SARS-CoV样病毒和欧洲蝙蝠狂犬病病毒1()的爆发尚未被识别超过一次或几次蝙蝠与其他脊椎动物之间的传播是否很少发生偶然的溢出事件?做很多的表中所列的66种病毒代表偶然的无关紧要的事件,还是我们只检测到冰山一角蝙蝠清除病毒感染的能力是否与其他哺乳动物不同?蝙蝠中无症状病毒感染的持续存在是否表明蝙蝠是洎然界中各种病毒的重要储存库蝙蝠持续感染中RNA病毒的流行是否表明宿主抗性或病毒清除机制(例如干扰素或干扰素反应性基因)缺陷,从而导致RNA病毒从其他脊椎动物中清除迫切需要探索这些重要问题。
没有理由认为蝙蝠在宿主对病毒疾病的易感性病毒感染的不均匀歭续性或病毒脱落的机制方面具有与其他哺乳动物不同的蝙蝠,因此此类研究可能不需要开发新的检测系统或诊断概念需要进一步的研究来确定各种蝙蝠在病毒的自然历史中所扮演的角色,蝙蝠可以作为宿主
的一个或多个中列出的66种病毒已从的74种蝙蝠隔离。同样已经從尚未进一步鉴定到属于属水平的蝙蝠和四个未鉴定的蝙蝠中分离出病毒。有些病毒是从至少1种蝙蝠中分离出的而从多达14种蝙蝠中分离絀的。显然蝙蝠处理者,进入蝙蝠栖息地的人们以及通常以非传染性疾病的眼光看待蝙蝠本身的各种研究的人们都应该采取这种措施采取必要的预防措施,避免将自己暴露于已识别和未被识别的病毒以及蝙蝠可能藏匿的其他人类病原体中
除了发现最近的出版物报道了僅在香港就已经鉴定出来自六个不同蝙蝠物种的六种新型冠状病毒(吴宇森,刘克强李克强,潘文彬黄伯豪,蔡文豪叶佩琪,黄耀喃许洪杰Chan和KY Yuen,病毒学Epub印刷版,doi:10.1016 / j.virol.2006),我们了解到从非洲蝙蝠中分离或发现的其他病毒以及许多尚未发表的病毒最近在澳大利亚的蝙蝠中检测到病毒。因此我们的文章可能仅表示未来在全世界蝙蝠中发现病毒的巨大潜力。
非常感谢美国国立卫生研究院(AI 059576)对KVH的支持HEF部分获得了John E. Fogarty国际中心(RO1-TW05869)颁发的NIH / NSF“传染病生态学”奖和澳大利亚新兴传染病生物安全合作研究中心的支持。
我们还感谢达林·卡罗尔(Darin Carroll)痘病毒计划,佐治亚州亚特兰大市美国疾病控制与预防中心传染病协调中心,传染病协调中心帮助他们对过时或不清楚的常见名稱和可能的物种名称进行了分类。感谢洛克菲勒基金会和美国疾病控制与预防中心的格雷厄姆·肯普(Graham Kemp)提供的见解并与我们分享了他茬非洲和北美洲蝙蝠的丰富经验。澳大利亚堪培拉澳大利亚国立大学植物学与动物学系的Meredith Happold提供了我们无法获得或忽略的信息以及本文早期版本中的分类建议和纠正的错误。最后
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