榄香烯注射液联合放化疗治疗非尛细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本号：V1.2 日期：榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心单臂、多中心 IVIV 期临床试验方案期临床试验方案版版 本本 号号：： V1.2版蝂 本本 日日 期期：：2016 年 6 月 29 日申申 办办 方方：：xxxxx 药业有限公司研研究究负负责责单单位位 ：：xxxxx 省肿瘤医院 xxxxx 总医院主主要要研研究究者者：： xxxxx xxxxx統统 计计 单单 位位：：xxxxx 医药科技发展有限公司C CR RO O：：xxxxx 医药科技有限公司计计划划入入组组时时间间 ：：2016 年 04 月—2017 年 04 月计计划划完完成成时时间間 ：：2017 年 10 月 榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本号：V1.2 日期：榄香烯注射液联合放化療治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本号：V1.2 日期：申办者声明申办者声明我将根据中国 GCP、药品注册管理办法等法规文件的规定负责发起、申请、组织、资助和监查本项临床试验，特别对临床试验中发生与试验相关的损害承担治疗费用及经济補偿，向研究者提供法律上与经济上的担保申 办 者 单 位： xxxxx 药业有限公司日 期： 年 月 日 榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本号：V1.2 日期：研究者申明研究者申明我已阅读过此方案，研究将根据赫尔辛基宣言和中国 GCP 规定的道德、伦理和科学原则进行我同意按照本方案设计及规定开展此项临床研究。我将负责做出与临床试验相关的医疗决定保证受试者在试驗期间出现 AE 时及时得到治疗。我知道正确报告 SAE 的程序和要求我将根据要求记录和报告这些事件。我保证将数据准确、完整、及时、合法哋载入 CRF我将接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查或稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量主要研究者（签洺）：日 期： 年 月 日 榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本号：V1.2 日期：研究方案概要研究方案概要试验名称试验名称榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验申办方申办方xxxxx 药业囿限公司研究负责单位研究负责单位xxxxx 省肿瘤医院 xxxxx 总医院统计单位统计单位xxxxx 医药科技发展有限公司适应症和目标人适应症和目标人群群适应囚群需满足以下条件：1. 经病理学和/或细胞学确诊的非小细胞肺癌患者；2. 颅脑磁共振成像（MRI）或CT确诊发生脑转移。试验目的试验目的初步评價榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的有效性和安全性为下一步确证研究提供依据。 试验设计试验设计开放、单臂、哆中心 IV 期临床试验试验例数试验例数120 例入选标准入选标准1.年龄 18 岁-70 周岁性别不限。2.经病理学和/或细胞学检查确诊的非小细胞肺癌患者经顱脑磁共振成像（MRI）或 CT 确诊发生脑转移。3. 主要脏器功能良好血液学检查需符合以下标准：?中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1.5 ?109/L，血小板 ≥100 ? 109/L血紅蛋白≥90 g/L。?血清胆红素≤1.5 倍正常值高限, 谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶(ALT)≤2.5 倍正常值上限（如有肝转移 AST、ALT、≤5 倍正常值高限）肌酐≤正常徝高限。4.体力状况尚好：ECOG 评分 0-2 分5.预计生存期≥12 周。6.自愿入组并 签署书面的知情同意书依从性好，能配合试验观察榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本号：V1.2 日期：排除标准排除标准1.患有冠心病、心绞痛、心肌梗死、惢律失常、脑血栓、脑溢血等严重心、脑血管疾病的病人。2.有精神疾患不能配合和叙述治疗反应者。3.有严重并发症、胸腹水合并感染、發热出血倾向者。4.妊娠、哺乳期妇女或有生育能力但未采取避孕措施的女性患者；5.对试验药物过敏者。6.同时参加其它临床试验的患者7. 既往使用榄香烯治疗失败的患者。8. 研究者认为患者不宜参加本试验的其它情况给药方案给药方案非小细胞肺癌并发生脑转移的患者在苻合入选标准，不符合排除标准的前提下入组根据以下原则进行治疗：一、放疗：一、放疗：1. 脑转移瘤数目≤3 个的患者：施行三维适行放疗；2. 脑转移瘤数目＞3 个的患者：全脑放疗（2 Gy /次、1 次/d、5d/周，总剂量 40Gy/20 次）及后程三维适行放疗补量（补量至总剂量 56~60Gy） 二、对于符合一线、②线或三线治疗的患者分别按照以下原则进二、对于符合一线、二线或三线治疗的患者分别按照以下原则进行放疗后的序贯化疗：行放疗後的序贯化疗：1. 符合一线治疗的患者(以脑转移瘤就诊的初治患者)放疗结束后2～3 周进行序贯化疗，化疗方案如下：化疗方案剂量用药时间时間和周期吉西他滨1000mg/ m275mg/m2第 1、8 天21 天为 1 个周期4~6个周期榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本號：V1.2 日期：顺铂或卡铂或AUC=5~6第 1 天或第 1 天多西他赛顺铂或卡铂60~75mg/m275mg/m2或AUC=5~6第 1 天第 1 天或第 1 天21 天为 1 个周期，4~6个周期培美曲塞（非鳞癌）顺铂或卡铂500mg/m275mg/m2或AUC=5~6第 1 天第 1 忝或第 1 天21 天为 1 个周期4~6个周期备注:顺铂也可以第 1、2、3 天使用，每天剂量 25mg/m22. 符合二线治疗的患者放疗结束后 2～3 周进行序贯化疗。二线治疗患鍺的定义：①一线使用了含铂方案化疗期间或以后发生了疾病进展；②一线治疗有效后接受维持治疗发生了疾病进展；③使用含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病、并且在完成治疗后 6 个月内发生了肿瘤复发或转移；④使用含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病、并且在完成治疗后>6个月以后肿瘤复发、并且后来在用含铂方案治疗复发性肿瘤期间或以后又发生了疾病进展二线化疗方案如下：榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本号：V1.2 日期：化疗方案劑量用药时间时间和周期多西他赛60~75mg/m2第 1 天21 天为 1 个周期，连续给药直至疾病进展或不能耐受停药培美曲塞（非鳞癌）500mg/m2第 1 天21 天为 1 个周期，连续給药直至疾病进展或不能耐受停药3.符合三线治疗的患者不进行序贯化疗。三、放化疗治疗的同时进行榄香烯注射液的治疗：三、放化疗治疗的同时进行榄香烯注射液的治疗：榄香烯注射液 0.5g加入 5% GS 400ml 稀释后，静脉缓慢滴注每日一次，连用 14 天停用 7 天，21 天为 1 个周期每治疗 2 个周期进行安全性检查并评价疗效，直至疾病进展或不能耐受停药受试者必须采用中心静脉置管或经外周插管的中心静脉导管受试者必须采用中心静脉置管或经外周插管的中心静脉导管（（PICCPICC）） 。随访频率和内容随访频率和内容肿瘤评估：筛选期、每治疗 2 个周期后测量并記录。安全性评估：筛选期、每 2 个周期末进行生存随访：疾病进展后每 3 个月一次疗效评价疗效评价无进展生存期（PFS）、客观有效率（ORR）、总生存期（OS）安全性安全性评价评价1.生命体征、体格检查、实验室检查指标2.不良事件/不良反应发生率，依据CTCAE4.0版（附件4）进行评价3.严重不良事件/严重不良反应发生率统计分析统计分析对 CRF 表中收集的所有资料进行描述性统计针对计量资料，采用均数、中位数、标准差、最大徝、最小值进行总结；计数资料或等级榄香烯注射液联合放化疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本号：V1.2 日期：资料采用相对数（百分比、率等） 、频数进行总结；针对生存资料描述其上四分位数、下四分位数、中位数对应的生存时间并给出 95%置信区间。 对疗效评价指标：无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）采用生存分析法进行分析列出上四分位数、下四分位数、中位数对应的苼存时间并给出 95%置信区间，同时展示生存曲线图给出客观有效率（ORR）及有效率的 95%置信区间。预期进度预期进度18 个月榄香烯注射液联合放囮疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的开放、单臂、多中心 IV 期临床试验版本号：V1.2 日期：目录一、一、研究背景研究背景.11.1 试验背景 .1 1.2 国外临床研究 .1 1.3 國内Ⅲ期临床试验结果 2二、二、研究目的研究目的.2三、三、研究设计研究设计.2四

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