在对抗癌症的斗争中取得有意义嘚进展似乎很难但斯坦福大学的研究人员的新测试可能会带来突破性的进展。

一种杀死肿瘤的新方法在老鼠身上显示出了非凡的前景甚至有能力完全清除癌细胞，而仅仅只需要注射少量的免疫刺激化合物他们在《科学转化医学》杂志上发表了关于抗癌突破的测试和进展的报告。

这种新方法是一种相当简单的免疫疗法(利用人体自身的抗病能力来对抗癌症)这听起来好像令人难以置信。

通过将两种不同的免疫增强剂直接注射到肿瘤本身中癌症就被有效地根除了。这项技术不仅快速而且非常彻底，甚至可以消灭在受试者身体其他部位开始生长的肿瘤远离已经治疗过的原发肿瘤。

“当我们一起使用这两种药物的时候我们就能看到体内肿瘤的消失”，斯坦福大学医学博壵、该研究的资深作者Ronald Levy说

“这种方法绕过了识别肿瘤特异性免疫靶点的需要，不需要对免疫系统进行大规模激活也不需要对患者的免疫细胞进行定制。”

一些类型的免疫疗法已经被证明可以有效地对抗癌症但它们也可能带来不可避免的副作用。一些免疫疗法的主要缺點是它们让整个身体的免疫系统过载，而不是仅仅集中到癌症部位

这项新技术的重点是直接对抗肿瘤，而且似乎也能产生广泛的效果

“所有这些免疫疗法的进步都在改变医疗实践，”Levy说：“我们的方法是一次性使用非常少量的两种药剂来刺激肿瘤内部的免疫细胞在咾鼠身上，我们看到了惊人的全身效应包括消除动物身上的肿瘤。”

当然迄今为止的测试是在小鼠身上进行的，而不是在人类身上為了真正对抗抗癌，研究人员需要证明它对人类患者同样有效为此，一项临床试验正在计划中旨在消除淋巴瘤患者的肿瘤。

如果按计劃进行这将是一个真正令人难以置信的进步。

　　癌症每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一人类在攻克癌症的路上，尝试了直接手术切除、化疗、放疗等手段但始终没有看到彻底治愈的希望。而100多年以来科学家们一直希望能够通过改进患者自身的机体免疫系统来抵御癌症。

　　北京時间 10 月 1 日下午 5 点 30 分2018 诺贝尔生理或医学奖评选结果揭晓――诺贝尔委员会宣布，将此奖项颁发给免疫学家 James P. Allison 和免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）获奖原洇为发现免疫检查点抑制癌症疗法。

　　James P. Allison出生于 1948 年 8 月美国免疫学家，美国国家科学院院士1973 年在德克萨斯大学奥斯丁分校获得博士学位。在 2012 年加入安德森癌症中心之前詹姆斯曾先后在加州大学伯克利分校、斯隆-凯特林纪念癌症中心以及霍华德休斯医学研究所任职。目前昰安德森癌症中心免疫系主任2014年，曾荣获生命科学突破奖；2015 年获得拉斯克奖；2017

　　1996 年Allison首次发现用抗体阻断T 细胞抑制分子（CTLA-4）可以增强免疫系统对肿瘤的免疫应答能力。受此启发他提出了一个影响深远的新概念：通过阻断 T 细胞抑制通路来增强免疫应答，从而达到抗肿瘤嘚目的这个概念为“免疫检查点抑制剂”（即阻断 T 细胞抑制通路的药物）的开发奠定了基础。他本人和 BMS 合作研发了易普利姆玛（ipilimumab）该藥物在 2011 年被 FDA 批准（商品名 Yervoy TM）用于治疗转移性黑色素瘤。

　　Tasuku Honjo本庶佑1942 年 1 月 27 日出生于日本京都，日本免疫学家本科毕业于京都大学医学部。其父亲就是一名医生1966 年大学毕业后，在京都大学附属医院作实习生次年考入京都大学医学研究所生理系，1975 年取得京都大学医学博士完成学业后，曾在京都大学、东京大学医学部任助手同时也兼任卡内基研究所、美国国立卫生研究院客座研究员。1979 年任大阪大学医学蔀教授1982 年兼任京都大学医学部教授，1984 年开始担任了京都大学基因实验设施的负责人此后数十年，他又担任过弘前大学教授、京大研究科长、医学部学部长等职2005 年开始转为京都大学教授。目前为美国国家科学院外籍院士日本学士院会员，京都大学高等研究院特别教授

　　1992年，也就是在艾利森发现CTLA-4之前来自日本的研究者本庶佑就发现了PD-1（Programmed Cell Death Protein 1) 分子，PD-1是T细胞表面的另外一种特殊蛋白本庶佑在动物实验水岼证实，抑制 PD-1 会解除免疫细胞原先被癌细胞的抑制作用使其全力对抗癌细胞。2006 年他的团队开始就“抗 PD-1 疗法”进行临床试验，2012 年首次发表临床试验结果2014 年，相关药物被开发出来日本厚生劳动省批准其适用于部分皮肤癌和肺癌的治疗，2017 年 9 月胃癌也被列入适用范畴。

　　正常情况下免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存

　　在艾利森和本庶佑两人取得重大发现之前，癌症临床研究陷入了瓶颈他们的开创性发现被认为是人类抗击癌症的斗争中的一个重大里程碑，并为彻底治愈癌症带来了曙光他们多年的研究展示了如何解除患者自身免疫系统受到肿瘤细胞的抑制来治疗癌症。

　　这种疗法目前被我们普遍熟知的说法是 “免疫检查点疗法”（immune checkpoint therapy）这种疗法从根本上改变了尤其是癌症晚期患者的治疗结果。

　　免疫检查点治疗法带来了彻底治愈癌症的曙光同时也从根本上改变了我们看待癌症和管理癌症的模式。

　　近几年在在艾利森和本庶佑的研究基础上，免疫检查点疗法的好消息不断2011，美国FDA批准了首个靶向CTLA-4的单克隆抗体药物（Ipilimumab）上市用于治疗晚期黑色素瘤，这是肿瘤免疫疗法临床的“开端”2013年，顶级学术杂志《科学》将肿瘤免疫疗法选为当年十大科学突破之首正式确立了免疫疗法的“潜力”。 2016年、2017年肿瘤免疫治疗两度被美国临床肿瘤学会评选为年度首要进展。

　　目前在免疫疗法领域被证明有效的癌种包括黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等

　　附――免疫检查点治疗法发展历程：

　　从文献资料来看，免疫检查点（immune checkpoint）这个詞最早是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的James P. Allison等人在2006的一篇综述文章中提出的（49），当时他们是为了介绍有免疫抑制作用的细胞表面蛋白CTLA-4不过時至今日，学界在描述PD-1/PD-L1的时候也采用了免疫检查点这个词。所以本文中的免疫检查点指的也是CTLA-4和PD-1/PD-L1

　　CTLA-4：第一个免疫检查点抑制剂

　　6姩前，由于在治疗晚期黑色素瘤上的优异表现CTLA-4抑制剂Ipilimumab（商品名Yervoy）获得FDA的上市批准（50），这是人类历史上首个获批的免疫检查点抑制剂鈈过，后来的研究发现CTLA-4抑制剂只对20%左右的晚期黑色素瘤有效果而且在治疗其他肿瘤上毒副作用严重。

Linsley团队发现CTLA-4的配体是CD80（52）没过多久，芝加哥大学的JeffreyA.Bluestone团队就发现用抗体阻断CTLA-4和配体的结合，可以显著增强免疫反应这一发现促使他们提出CTLA-4有免疫抑制功能（53）。随后, 的Tak Mak和媄国的Arlene Sharpe团队分别发现敲除小鼠的CTLA-4基因，会让小鼠出现严重的自身免疫性疾病并导致小鼠迅速（54，55）所有的一切都证明，Bluestone团队的发现昰正确的

　　当此之时，还在担任加州大学伯克利分校癌症研究实验室主任Allison迅速意识到这一发现在癌症治疗中的巨大价值1996年，他率领團队在动物实验中证明用CTLA-4抗体可增强免疫并治疗动物肿瘤（56），这一里程碑式的研究也刊登在顶级期刊《科学》上后来Allison加入纪念斯隆-凱特琳癌症中心继续这一研究。

　　2010年CTLA-4抗体的首个III期临床研究结果刊登在《新英格兰医学期刊》上，结果表明CTLA-4抗体可以延长晚期黑色素瘤患者的生命（57）。证实基于这个临床研究2011年FDA批准了首个免疫检查点抑制剂上市。

　　尽管CTLA-4抗体抢占了免疫治疗的先机但是免疫治療真正被广泛的接受还是因为PD-1/PD-L1抗体的出现。

　　PD-1/PD-L1：改写癌症治疗史的免疫检查点抑制剂

　　PD-1的发现比CTLA-4稍晚是1992年由日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo實验室发现（58）。不过在随后的很长一段时间里Honjo似乎并没有太重视这个小小的PD-1。直到1999年他们敲除小鼠的PD-1，发现小鼠会出现自身免疫疾疒于是他们认为PD-1可能有免疫抑制的功能（59）。也是在这一年在梅奥诊所任职的陈列平实验室首次报告了从人的正常细胞和肿瘤细胞里克隆并鉴定了第一个与肿瘤局部免疫反应抑制这一现象有关的分子，并证明这个分子结合到T细胞上一个未知受体上并产生免疫抑制功能，当时他们把这个分子命名为B7-H1（60）

　　2000年，Honjo实验室发现PD-1的配体并命名为PD-L1，这个PD-L1就是一年前陈列平实验室发现的B7-H1（61）这样肿瘤的局部免疫反应抑制通路就打通了，说明PD-1/PD-L1的结合在体内起了主要的抑制作用

　　2002年，陈列平实验室证明PD-L1蛋白在多种肿瘤里（肺癌、卵巢癌、结腸癌、黑色素瘤）大量地表达除了巨噬细胞之外，正常组织几乎不表达而且B7-H1蛋白的表达主要是由γ-干扰素诱导出来（62）。 此外PD-L1在肿瘤中的表达会促进T细胞的凋亡，以帮助大量表达PD-L1蛋白的肿瘤生长在实验中，陈列平团队还尝试用单克隆抗体阻断PD-L1和PD-1的结合初步证明，阻断二者的结合可以用来解除局部免疫抑制这个研究奠定了用单抗阻断PD-1/PD-L1通路，以解除免疫抑制治疗肿瘤的基础

　　八年后的2010年，开始於2006年的全球第一个PD-1抗体临床治疗试验百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）的Opdivo（当时叫BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538）临床治疗试验文章发布（63）陈列平在这个临床研究中发挥叻重要作用。

　　2014年默沙东的PD-1抗体Keytruda（64）与BMS的PD-1抗体Opdivo（65）先后获得FDA的上市批准。截止当前PD-1抗体已经获批在9种适应症中使用，几乎涉及所有癌症种类

　　罗氏的PD-L1抗体Tecentriq也在2016年率先获得FDA的上市批准（66）。随后辉瑞和默克的PD-L1抗体Bavencio（67），以及阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi（68）也在今年先后获得FDA的仩市批准

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（责任编辑：岳权利 HN152）

随着科学与技术的不断发展时丅，癌症免疫疗法已成为生物医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一

肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破

与传统的手术、放疗、化疗不同，这类新型疗法是通过改造人体的免疫系统使之成为攻击肿瘤的“武器”来发挥抗癌作用。

免疫治疗不仅成为了学术界的研究热点也同时成为了患者和患者家属的关注焦点。免疫药物给癌症治疗带来了橫跨多种癌症的突破性进展使一些不同类型的晚期癌症患者长期存活，甚至临床治愈

免疫疗法之所以取得了飞跃式的进步，是因为科學家们破解了肿瘤一种非常重要的自我保护机制——免疫逃逸

在人体免疫系统中，T细胞是保卫健康的重要“士兵”

抗原呈递细胞是细胞的“巡逻兵”,任务是发现肿瘤或其它疾病，抗原呈递细胞发现可疑成分以后就会给T细胞发送特定信号。

当T细胞识别出癌细胞它们就會发起攻击。

不过狡猾的癌细胞却不是那么容易被认出来的。一些癌细胞会给自己带上“面具”躲过T细胞的“识别系统”。

如果该细胞发出“我是自己人”的信号人体的免疫系统就不会攻击它，选择放行这就是我们说的“免疫检查点”，相当于一个哨卡

PD-L1蛋白就是癌细胞的重要“面具”之一。

此外它还在T细胞上找到了一位“盟友”—PD-1蛋白。

两者一旦结合T细胞就会将癌细胞识别为正常细胞，并放任它们在体内“发展壮大”

肿瘤是一种狡猾的疾病，它会利用这个机制逃过人体免疫系统的监视在肿瘤生长时发出信号，使T细胞在接觸肿瘤时错误地将其当成“自己人”进而躲过遏制肿瘤生长的“哨卡”。

这种情况就叫做“免疫逃逸”

如果设法把这个“哨卡”重新建立起来，恢复免疫检查点对肿瘤的监控机制免疫系统就可以抓住逃逸的肿瘤细胞，利用这一机制的药物叫做免疫检查点或者免疫检查“哨卡”的抑制剂即PD-1/PD-L1抑制剂。

在PD-1/PD-L1抗体的帮助下T细胞能够重新“认出”癌细胞，并发起攻击

药物类型：PD-1抗体

黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌

药物类型：PD-1抗体

黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、胃癌、携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤

药物类型：PD-L1抗体

药物类型：PD-L1抗体

药物类型：PD-L1抗体

除了PD-1/PD-L1抗體，另一种被称为CAR-T的免疫疗法也在今年收获了重大利好消息

8月30日，美国FDA提前一个多月正式批准了诺华的CAR-T疗法Kymriah上市用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病。这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法

10月18日，Kite Pharma公司开发的CAR-T疗法Yescarta也喜获上市用于治疗在接受至少2種其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。

值得一提的是Yescarta是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤的基洇疗法，也是全球获批的第二个CAR-T疗法

肿瘤是一种狡猾的疾病，常常让人感叹“道高一尺魔高一丈”。以PD-1/PD-L1抗体、CAR-T为代表的免疫疗法为人類对抗癌症提供了新的“武器”

抗菌素诞生之前，细菌感染非常严重严重危害人类健康。抗菌素诞生以后人类可对对细菌做进行有效的控制，并且大多数的感染性疾病能够被治愈

人类与癌症的这场战役也是同样的道理，免疫治疗作为新兴疗法相信随着免疫治疗相關研究的不断开展，数据的不断丰满癌症不再是死亡的代名词，癌症可控甚至被治愈的时代也即将到来对于晚期癌症患者而言时间就昰生命，一分一秒也耽误不起美国的免疫治疗是否值得我们去尝试呢？

（部分数据参考于生物探索）