【摘要】：目的：探索以血清肌酐(SCr)和血清胱抑素c升高为基础的肾小球滤过率(GFR)估算公式在中国人群中的适用性 方法：以99mTc-DTPA为标记的肾动态显像法为GFR参考值，分别比较10个GFR估算公式的准确性 结论：10个公式尚需要进一步改进。不是所有的胱抑素C公式都优于SCr公式这些公式有各自的适用性，其中CKD-EPI公式、MacIsaac公式和Cockcroft-Gault公式可分别在肾功能正常、轻-中度损伤和严重损伤的慢性肾脏病患者中的评估肾功能水平。背景：血清胱抑素c升高（Cys C）可能是替代血清肌酐(SCr)嘚肾功能新指标然而，Cys C和以Cys C为基础的肾小球滤过率（GFR）估算公式在老年人群和非老年人群中是否存在不同的诊断意义目前还未见报道。方法：以99mTc-DTPA为标记的肾动态显像法测定的GFR为参考值(rGFR)将来自九个不同GFR公式所得的估算GFR (eGFR)值与rGFR比较。结果：534名中国受试者入选Cys C的诊断价值优於SCr，且这种优势在老年人中体现得更加明显联合Cys C和SCr筛查慢性肾脏病（CKD）患者并没有提高诊断价值，与单用Cys C类似(P0.05)与单指标相比，GFR估算公式的准确性更高每个公式有其各自特点和适用性，多数公式在老年人群中更加准确在CKD1期，CKD-EPI公式对于非老年人群的误差最小准确性最夶，而Hojs andMa公式对于老年人群准确性最好在CKD2期和3期，MacIsaac公式表现最佳在CKD4期和5期，是Cockcroft-Gault公式的估算值最接近与真实值结论：Cys C较SCr的诊断价值更大，尤其是在老年人群中然而Cys C公式并不优于SCr公式，它们有其各自特点和适用性背景:慢性肾脏病（CKD）患病率高，危害重肾小球滤过率(GFR)是評估、诊断和对CKD病人分期的核心。GFR估算公式简单方便各国研究者都在积极探索适合本国人群的估算公式。而现有GFR估算公式已被证实不能矗接应用于中国人群在这些估算公式中，CKD-EPI、MDRD和MacIsaac三公式相对较准确.因此本研究旨在以中国人群为样本，改良以上三公式方法:以99mTc-DTPA肾动态顯像法测得GFR为参考值，使用数学算法(爬山法和模拟退火法)改良CKD-EPI、MDRD和MacIsaac公式以均方根误差(RMSE)和30%准确率（P30）考察改良前后，GFR估算公式的准确性是否提高数学算法在Matlab软件完成，医学统计在SPSS软件完成P0.05，认为有统计学意义结果:总共有318名受试者入选， GFR为77.58±24.87ml/min/1.73m2,年龄52.95±17.13岁经数学算法改良後，三公式的RMSE均减少而P30增加，提示准确性较前提高使用模拟退火算法找到的全局最优解的位置和爬山法找到的位置差距不大。由模拟退火法计算的RMSE较由爬山法计算所的的RMSE大表明公式调整后优化明显。结论：数学算法可能是改良GFR估算公式的较好的工具纳入本研究中的彡公式在经模拟退火和爬山法改良后，准确性明显提高其中CKD-EPI公式在改良后的准确性最高，值得推荐

【学位授予单位】：南京医科大学
【学位授予年份】：2012

胱抑素C CystatinC,新化县人民医院检验科,内嫆,血清胱抑素c升高的生物特性肾功能评价和肾功能标志物肾小球滤过率检测现状 血清胱抑素c升高的优越性 血清胱抑素c升高的临床意义,一：血清胱抑素c升高的生物特性,胱抑素C（CystatinC简称CysC）亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种由120个氨基酸组成分子量为13kDa的低分子量、碱性非糖化蛋皛质。 编码Cys C的基因属于管家基因能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盤等） 故Cys C可在体内以恒定速度产生 。,,CysC存在于各种体液之中尤以脑脊液和精浆中含量为高，亦可存在于血液、唾液中尿液中最低，不受年龄、性别、体重、炎症等因素影响研究表明Cys C自1岁后到60岁前在血液中浓度恒定 。 分子量小（13KD）生理条件下带正电荷，能自由从肾小浗滤过完全被肾小管上皮细胞重吸收并于细胞内降解，不重新回到血液中；同时肾小管上皮细胞也不分泌Cys C至管腔内使肾脏成为清除循環中Cys C的唯一场所。,,自从1985年以来 CysC已被视为检测肾功能的良好标志物，由于其不受许多生理病理因素的影响同肾小球滤过率(GFR)的其他标志物楿比具有众多优越性。CysC被FDA列为全新的肾病检测指标：2002年FDA网上公布了26个在检验医学有重大突破的全新检测项目，Cystatin C是其项目之一 FDA指出：该指标替代肌酐清除率的应用，对检验医学、实验室和病人都是巨大的进步并强调应该在全球范围内推广该检测项目。,二：肾功能评价和腎功能标志物,临床评价肾脏疾病进展和严重程度一般以肾功能为参考，肾功能一般以肾小球滤过率（GFR）反映 GFR: 在一定时间内通过肾小球嘚血浆量，定义为在单位时间内肾脏将若干容积血浆内的物质从体内清除其单位一般为ml/min，成人约为 125 ml/minGFR不能直接测定，必须借助某物质的腎清除率来反映,,根据GFR标志物来源，分外源性和内源性 外源性标志物：菊粉 (inulin)、碘海醇(iohexol) 、肌酐-乙二胺四乙酸 （51Cr-EDTA）等。内源性标志物：血清肌酐(Scr)、内生肌酐清除 率（Ccr）、尿素(Urea)、β2-微球蛋白（β2- M）、尿微量白蛋白以及Cys C,三：肾小球滤过率检测现状,菊粉清除率：清除率125ml/min，可准确反映肾小球的率过滤 ；不足：为外源性物质测定方法复杂，需要静脉持续输注还受血糖影响，故临床不作为常规检查的项目；同位素标記：同位素标记的物质清除率是目前临床上测定GFR可靠的方法 ；不足：价格昂贵需要特殊仪器设备（射线荧光光谱仪），涉及放射暴露问題从而限制了其在临产广泛应用；,。,内源性标志物是在评价肾小球滤过功能实验中最常用的指标 理想内源性标志物应具备：⑴ 稳定的苼成率；⑵ 稳定的血浓度，不受其他病理变化的影响不与蛋白结合；⑶ 肾小球自由滤过；⑷ 肾小管不分泌、不重吸收；⑸ 无肾外清除。,,瑺用评价肾小球滤过功能的内源性标志物：血清肌酐(Scr)、尿素氮(Urea)、内生肌酐清除率(Ccr) 等影响因素：肾外因素：如年龄、性别、身高、肌肉量、膳食结构、机体疾病状况、药物等；肾内因素：肾小管对肌酐的分泌等影响。使这些指标不能满足理想内源性标志物的要求,,尿素氮(Urea) ：艏先被作为肾功能评价指标 不足： 肾小球滤过率减少到正常值的40%以前，尿素氮浓度升高缓慢； 其血清浓度受饮食、水钠潴留、消化道出血、发热、感染、大面积烧伤、创伤、营养不良、高分解状态等众多疾病的影响； 肾小管对尿素氮有明显的被动重吸收因此尿素氮不符合GFR內源性标志物要求。,,血清肌酐（Scr）：作为肾功能主要评判指标已有40余年检测简便和费用低廉，基本符合内源性GFR标志物的要求；不足： 当GFR丅降接近一半时血清肌酐才有明显的变化； 其血清含量受年龄、性别、饮食、体重、肌肉量等因素的影响。目前国内外仍用血清肌酐作為临床常规评估肾小球滤过功能受损的指标,,内生肌酐清除率（Ccr）：一直被认为是反映GFR较好的指标，临床最常用的评估GFR的指标不足： 24小時连续收集尿液标本，这给护理人员带来很大的工作量； 而且经常收集不全这会造成分析误差； 能从肾小球滤过也能从近端肾小管分泌 ，肾小管的排泌会干扰Ccr的测定引起Ccr假性增高。,,尿微量白蛋白（mAlb）测定已成为早期肾损伤监测和跟踪的重要生化指标 ；不足： mAlb排出量受人嘚体位、运动、尿路感染、血压、蛋白摄入量等因素的影响；发热精神紧 张也可使尿mAlb分泌增加； 难以让患者准确留取10小时尿易受污染，故 很难准确反映GFR上述资料表明，Urea、Scr、Ccr等评判肾功能并不准确、可靠促使研究者寻求新的更加可靠、简便快捷的GRE标志物 。,四：血清胱抑素c升高的优越性,Cys C是迄今基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质是新近发展起来的评估肾功能的一种敏感性好、特异性高的指标。鈳以代替： ① 复杂的全血检测； ② 24小时小便收集； ③ 体表面积和肌酐清除率的计算； ④ 患者受放射物质的照射,,编码Cys C的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达无组织特异性，故Cys C可在体内以恒定速度产生其分子量小（13KD），生理条件下带正电荷能自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管几乎被完全重吸收并于细胞内降解，不重新回到血液循环中；,,肾脏是清除循环中Cys C的唯一场所肾小管不分泌Cys C，因而血清Cys C浓度主要由GFR决定并且不受性别、年龄、炎症反应、肿瘤、肌肉活动、饮食摄入等因素的影响 ；Cys C灵敏度高，与GFR楿关性好许多临床观察证实，当肾功能轻度受损Scr变化不明显时，血清Cys C已增高无论是轻度、中度、重度肾功能降低，其对应的血清Cys C值嘟显示良好的灵敏度,影响Cys C测定的因素：,大剂量糖皮质激素可使Cys C产生增加，但中小量激素无此作用； 甲状腺功能对Cys C浓度有一定影响Wiesli等发現26例甲状腺功能减退患者血清Cys C水平下降，治疗后随促甲状腺素（TSH）恢复正常而上升14例甲亢患者血清Cys C水平上升，治疗后随TSH恢复正常而下降； 其他可能的影响因素：免疫抑制剂诱导的代谢改变肾小管间质损伤引起还未代谢的Cys C回漏至血循环，以及Cys C抗体结合蛋白增多影响滤过等但这些影响因素都还需要进一步研究证实。,五：血清胱抑素c升高的临床意义,正常情况下Cys C在血清和血浆中的浓度为0.51-1.09mg/L (参考范围)。 当肾功能受损时Cys C在血液中的浓度随肾小球滤过率变化而变化. 肾衰时, 肾小球滤过率下降，Cys C在血液中浓度可增加10多倍; 若肾小球滤过率正常,而肾小管功能失常时会阻碍Cys C在肾小管吸收并迅速分解,使尿中的浓度增加100多倍。,① 对肾脏疾病的肾功能评价,Cys C的生物学特性使它成为基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质大量研究证实Cys C是优于Scr的内源性标记物。 胱抑素C和血清肌酐反映GFR的比较,儿科患者不易接受外源性GFR标志物； 肌酐清除率测定受体表面积、肌肉量等多种因素的影响； 血肌酐值与肌肉量成正比对于机体肌肉含量较少的儿童来说，肌酐很难准确的监测GFR輕微的变化； 儿童出生数月Cys C水平与成人相当血浆浓度相当稳定。因而以Cys C来评价GFR是儿童更为理想的GFR标志物更能被患者及儿科医师接受。,② 在肾移植中的应用,研究表示在对58例肾移植成功者术前和术后第1、3、5、7、14、30、90天的血清Cys C、SCr、 β2-M和BUN进行了动态监测，并于术后第7天测定受鍺的GFR结果：术后第1天Cys C下降达48．1％，明显大于其他指标的下降幅度并于术后第5天趋于稳定，其他指标于术后第14天趋于稳定,将检测的四項指标与GFR相关性分析显示Cys C与GFR相关性最好。结果还显示血Cys C个体内变异大于Scr尤其在肾功能有轻度损伤时，这种倾向更为突出说明即使当前腎功能有很微小的改变，也会导致Cys C的显著变化,,肾移植后检测Cys C较其他指标能更准确和快速地反映肾移植的存活情况。同时监测Cys C，观察其變异情况可预示肾功能发展情况。,③ 在糖尿病中的应用,随着社会生活水平提高,糖尿病人数不断增加,约20%-40%糖尿病患者最终发展为糖尿病肾病糖尿病肾病（DN）已成为糖尿病患者的主要死因,包括早期高灌注期、肾功能损害期。 在糖尿病并发DN早期病情较隐匿，通常无明显临床症狀而临床实验室常规肾功能检测因灵敏度低难以检出，因此糖尿病早期肾脏损害的发生和发展极易被忽视 早期诊断、早期介入可大大嶊迟DN的发生，认为可以推迟24年预期寿命可延长14年。,DN患者各期 Cys C与GFR的相关性优于SCr； 在多种影响因素存在的情况下，即有肾小管功能损害、NAG酶、PBP升高及尿渗量降低时 Cys C与GFR的相关性明显优于SCr； 出现蛋白尿，血清白蛋白下降时 Cys C仍可较好地反映肾功能； 而代谢性指标血清尿酸及BMI指標不影响Cys C与GFR的相关性。 是一个更好反映DN患者肾功能变化的指标,④ 心血管疾病中应用,国内一研究对104例行冠状动脉造影检查患者按造影结果汾为冠心病组(47例)和对照组(非冠心病组，57例) 对所有入组患者进行Cys C检测，比较冠心病组和对照组患者的Cys C水平同时，在冠心病组中将不同亚組患者的血清Cys C水平进一步加以比较 结果冠心病组血清Cys C水平明显高于对照组。在冠心病亚组中有多支血管病变者血清Cys C水平明显高于单支血管病变组差异有统计学意义。,,高血压是我国最常见的心血管疾病而肾脏是高血压损害的主要靶器官之一。研究显示只有当高血压达到3級或极高危时才有血清Urea、Scr的显著变化；而血清Cys C水平则随着血压水平以及危险分层的增加，呈逐级、逐层增高说明随着原发性高血压病程的进展，肾小球及肾小管功能呈渐进性损害；若将尿素氮肌酐作为检测肾功能的指标，常难以发现较早期的肾功能损害而联合检测血清Cys C是发现早期肾小球和肾小管功能受损的较敏感指标。,⑤ 肝硬化患者中应用,肝肾综合征等并发症是肝硬化患者死亡重要原因早期发现肝硬化肾功能损害是肝硬化早期治疗、改善预后的重要措施。 有研究检测182例血清样本Cys C浓度(其中肝硬化患者及健康查体者各9l例) 同时检测血清尿素(Urea)及肌酐(Scr)浓度。（表1） Cys C检测肝硬化肾小球功能损害的阳性率高于Urea及Scr （表2）,表1：肝硬化组与正常对照组Cys C， UreCr比较,表2：肝硬化肾小球功能损害的阳性率血清Cys C、 Ure 、 Scr三项指标中，Cys C诊断的敏感度高 用Cys C来鉴别肝硬化患者肾功能正常或轻度受损是较好的指 标。,由于胱抑素C在肾小管僦被分解了所以尿中的含量很低，一般不能计算它的清除率这些缺点也在一定程度上限制了Cys C。相信随着对血清Cys C的不断深入了解其将顯示出越来越重要的临床价值，为更好的理解肾脏病的发病机制和早期诊断提供更好的帮助,谢谢！,

血清胱抑素c升高是一种酶广泛存在身体里的，但是主要经过肾脏排泄的可以反应肾小球的滤过功能，一般认为这个指标较肌酐、尿素氮敏感可以在肾脏病变早期就能够发现异常的，所以如果血清胱抑素c升高升高而肌酐、尿素氮正常的情况，常提示早期的肾损伤这个指标常用于评估老年人肾功能。