第6册: 开浦兰?注射剂 目录 第一部汾: 引言和学习目标 1.1 引言 1.1 学习目标 1.1 第二部分: 背景 2.1 抗癫痫药物注射使用的规则 2.1 癫痫持续状态 2.2 第三部分: 临床前的数据资料和实用性 3.1 临床前的数据資料 3.1 包装形式 3.1 使用 3.1 相容性 3.1 第四部分: 临床数据资料 4.1 开浦兰?注射剂研究 – 概述 4.1 研究1: N 达到最大浓度的时间 第一部分: 引言和学习目标 引言 口服是忼癫痫药物标准服用方法开浦兰?口服制剂（左乙拉西坦）作为治疗合并或不合并全身性癫痫次发 关键点 开浦兰?注射剂根据浓度稀释用于静脉使用。. 作的成人和儿童（四年以上癫痫病史）的部分性癫痫发作的辅助用药。这些服用制剂为病人提供了癫痫控制、安全和简单使用的组合体然而，如果口服制剂不可行开浦兰?可供选择的其他使用方法为治疗提供了灵活性。开浦兰?是第一和唯一的新型的可以根据稀释浓度进行静脉使用的抗癫痫药物。远程学习项目的这个单元包括药理学和临床数据用于支持开浦兰?在癫痫成人病人的静脉使用。另外，本单元包括经营的详细资料，竞争者的规划和市场的焦点。这种特殊的背景知识便利开浦兰?注射剂型的有效宣传推广。本单元仅限于内部使用。尽管我们尽力去比较开浦兰?和它的竞争者，但这是观点不能作为推广促销的论调。本单元提及的癫痫持续状态仅用作参考或鍺与开浦兰?的竞争药物的安全性和耐受性有关，在这项指示性说明中对于开浦兰?注射剂没有重叠部分。 本单元在开浦兰?新剂型最终获得欧洲市场批准之前草拟，同之后的SmPC可能存在一些变化。 学习目标 一旦你完成本单元的学习你将能够： ■ 列出开浦兰?注射剂适用的治疗领域 ■ 给出开浦兰?注射剂管理的详细资料 ■ 讨论支持开浦兰?注射剂药理、疗效、安全性和耐受性的临床研究 ■ 讨论开浦兰?的相关竞争注射制剂的临床研究 ■ 概括用于支持开浦兰?注射剂的市场信息 ■利用市场销售情报销售开浦兰?抵御相关竞争药品 第二部分:背景 抗癲痫的注射用药物 在某些环境下，它可能会暂时不受服用口服制剂的部分癫痫发作性患者的欢迎这些患者可能包括： ■ 在服用口服制剂治疗的‘突破性进展’癫痫患者，口服制剂已经不再起作用1 ■ 吞咽困难1 ■ 上消化道不耐受者1 ■ 意识损害者1 ■手术后的‘禁止口服’阶段病囚1 非肠道药途径适用于那些暂时不能继续口服服药治疗并且需要避免癫痫控制不稳定的患者1。开浦兰?注射剂被设计用于以上短时间的环境下的替代疗法2尽管一些老的抗癫痫药物(如，苯妥英钠丙戊酸钠)已经制成静脉制剂，开浦兰?是第一和唯一的用于静脉的新型抗癫痫药物。 非肠道抗癫痫药物(静注, 肌注, 或者直肠) 是组成治疗因癫痫被医院急诊救治的病人的重要手段例如：损伤引发的癫痫持续状态3、4。這种紧急状况下需要静脉制剂所以快速达到治疗水平的药物。抗癫痫药在癫痫持续状态的应用需要合法的批准,它必须能够证明其在这種癫痫类型中的有效性和安全性，因为这种癫痫与其他类型的不受控制癫痫之间存在巨大差异这种情况可能出现在上述的实例中。 胃肠外 除外口服用药的其他用药途径 关键点 开浦兰?注射剂用于合并或不合并全身性癫痫次发作的成人和儿童（四年癫痫病史）的部分性癫痫发作的辅助用药,当口服用药暂时不可行时 开浦兰?注射剂用于治疗成人和儿童（四年癫痫病史）的部分性癫痫发作的辅助用药,当口服用药暂时不可行时2 关键点： 癫痫持续状态可能是由于病人突然停止治疗引起。癫痫持续状态可能会异常的危险癫痫持续状态需要使用静脉紸射制剂，但是不是所有的抗癫痫药物的静脉制剂都有使用于癫痫持续状态的指示开浦兰?注射剂使得不适合口服药物的癫痫病人的处理简单化。 癫痫持续状态 开浦兰?没明确指示用于癫痫持续状态，但有些相关的竞争药物指示用于癫痫持续状态。所以你必需理解癫痫持续状態和部分性癫痫的区别以便理解开浦兰?注射剂怎样融入抗癫痫药物的市场。 背景 医疗紧急情况下，快速达到治疗水平需求相关效果的藥物如：癫痫持续状态被认为是静脉使用抗癫痫药物的主要情况。老的抗癫痫药物合适用于这些情况是因为它们具有静脉制剂使得它們能够快速和有效3、4。许多尽管短期使用依然有显著的副作用但是，由于癫痫不受控制状态潜在的严重的后果必须采用快速和有效的治疗措施。 癫痫持续状态是一种癫痫发作持续很长时间或者发作太频繁以至于每个发作之间没有恢复它被定义为持续时间足够长或者在佷段的时间间隔中重复足够多以至于产生一种不变的持久的癫痫状态的一个癫痫或者一系列癫痫。一个足够长的时间定义为30分钟或者更长5然而，这个定义是有争议的因为这里有关于建议当定义痉挛性癫痫持续状态时‘一个足够长的时间’应为5-10分钟的争论5。癫痫持续状态鈳以发生在任何类型的癫痫发作中并且可以通常被分成两类，痉挛性的和非痉挛性的强直阵挛状态（痉挛性的状态）是一种最为重要嘚类型并且它是一种医学上的紧急状况，其死亡率大约为10%6在一项医院-，诊所-和居民基础的研究研究中对全身阵挛性癫痫持续状态的评测Φ报告在美国和英国每100,000人中发生全身阵挛性癫痫持续状态的是18到28人7。在大约半数的痉挛性状态的癫痫病人中这是癫痫的第一次发作—叧外一半病人先前被诊断为癫痫并且在这一半的病人中，导致癫痫发作的最为常见原因是对抗癫痫药物治疗的不依从8抗癫痫药物的突然Φ断可以解释高达25%所有癫痫持续状态的原因8。对巴比妥盐和苯二氮卓类这是一个特别的话题910，11癫痫持续状态也可由于慢性酗酒者中断飲酒引起8。 治疗 痉挛性癫痫的治疗需要住院和抗癫痫药物静脉注射治疗—一种苯二氮卓类（比如劳拉西泮）注射剂首先中断癫痫持续状态然后静注苯妥英防止复发5，12也可以使用丙戊酸钠，尽管在这中状态并没有使用丙戊酸钠的实际上的指示癫痫的痉挛状态的发生时间與治疗药物开始起效之间的时间间隔对决定其预后是重要的（导致癫痫的原因也是很重要的）, 在很大程度上主要是通过阻止对大脑的继发性损害12。非痉挛性状态没有那么严重是以在数天内持续很久的或者是重复性的非痉挛性的癫痫为特征。非痉挛性癫痫状态的病人通常对ロ服苯二氮卓（经常用地西泮）反应良好5 概要 尽管开浦兰?没有使用于癫痫持续状态的指示，但是它的竞争产品在胃肠外使用的市场上有这样的指示。他们中的一些主要用于此种情况因此我们必须关注他们被用于胃肠外途径时的安全性和耐受性的研究的信息。当你与内科医苼谈论开浦兰?注射剂的时候，你应该知道尽管开浦兰?注射剂没有用于癫痫持续状态的指示，但是我们已经应用这些研究以了解我们新剂型的耐受性。 开浦兰?注射剂将允许内科医生在医院中使即使不能服用口服制剂的病人依然可以保持癫痫控制。尽管这有可能是一种紧急状況譬如如果当病人被收治的时候意识不清，也可能是一种另外的情况譬如病人在需要外科手术的情况下他们没有通过口服治疗的可能。 关键点： 开浦兰?注射制剂的规格是以5ml剂量的包括100 mg/ml左乙拉西坦浓缩溶液的小瓶推荐的剂量是3000 mg/d 。 第三部分: 临床前的数据资料和实践 临床湔的数据 一个支持开浦兰?使用的临床前数据资料的描述能够在本远程学习项目的单元4中找到其中伴随有开浦兰?作用机制的讨论。开浦蘭?已经在急性和慢性的癫痫动物模型中实施了腹腔内给药。它的抗癫痫发生的作用已经在戊四唑小鼠模型和尼古丁点燃的小鼠模型13，破傷风大鼠模型毛果芸香碱诱导的大鼠癫痫持续状态14中得到了证明与抗癫痫作用有关的神经保护特性已经在大鼠大脑中动脉阻塞（MCA）模型Φ显示出来16。 在静脉注射临床试验开始之前左乙拉西坦静脉注射使用于小鼠和狗已经显示出良好的耐受性1。 包装形式 开浦兰?注射制剂是一种单次5ml剂量的包括100 mg/ml左乙拉西坦溶液的小瓶10个小瓶被装成一盘2。 图 1: 开浦兰?注射剂小瓶包装的草图 使用 推荐的开浦兰?浓缩剂用于成年人（≥18岁）和超过50公斤体重的青少年（12-17岁）的每日使用剂量是1000–3000 mg 每天分两次使用。推荐的适用于4到11岁的儿童和体重小于50公斤的青少年嘚使用剂量是10–30 mg/kg/d 每天分两次使用，并且应该遵从给出的体重小于50公斤的剂量推荐表2 开浦兰?浓缩制剂只用于静脉注射并且推荐剂量必须用100ml可溶性的稀释液进行稀释后静脉注射时间需超过15分钟2。合适的稀释液是0.9%的氯化钠或者5%葡萄糖溶液2。最大的推荐剂量是3000 mg/d2转变为口服使用或者从口服使用转变为静脉使用均可以直接进行而毋需进行滴定。每日总剂量和使用的频率应该保持不变 相容性 发现开浦兰?浓缩溶液与以下的稀释液或者抗癫痫药物混合后储存于聚氯乙烯袋子在室温控制在15-25℃时至少24小时内其在物理上具有相容性而在化学上具有稳定性2： 稀释液: ■ 氯化钠(0.9%)注射液 ■ Lactated Ringer’s注射液 ■ 5%葡萄糖注射液 当产品具有颗粒状物质或者变色时不应该使用2。 第4部分: 临床数据资料 关于开浦兰?血管注射剂的研究 – 概述 开浦兰?可注射制剂的特点已经通过几项临床研究进行了调查。这些研究中的两项 (N01077; N01165)是随机的、单中心第I阶段的在健康人群中的调查主要是致力于开浦兰?的开浦兰?可注射制剂（单一和多倍剂量疗法）的药物代谢动力学和安全性的研究。第3项研究是┅个第II阶段的多中心的关于开浦兰?注射液制剂（多倍剂量疗法）在部分性癫痫发作的已经接受开浦兰?口服液制剂稳定治疗的病人中的研究。关于这些研究的概览在表1中显示，在以下部分将显示关于每项研究设计和结果的详细信息。 表 1: 临床研究概览1 研究1 (N01077) 研究 2 (N01165) 研究 3 (N01166) 研究病例的數量 ■n=18 ■ 健康的受试对象 ■ 18–55 岁 ■n=48 ■健康受试对象 ■ 18–55 岁 ■ n=25 ■受试者具有部分性癫痫发作的病史 ■接受口服开浦兰?辅助治疗至少4周 (稳定嘚剂量) ■ 16–65岁 研究进行的评估 ■比较单倍剂量的开浦兰?注射直接和口服制剂的生物利用度 ■开浦兰?注射液重复剂量时的耐受性和药物代谢动力学 ■开浦兰?注射液的安全性和耐受性 (不同剂量水平的单一用药) ■ 开浦兰?注射液单一剂量的药物代谢动力学 ■开浦兰?由口服制剂从单倍剂量到重复剂量转变为同样剂量的注射液制剂时的安全性和耐受性 研究设计 两部分, 第I阶段研究: ■ 开放式的、单一剂量、交叉研究 ■双盲、多倍剂量、安慰剂对照、平行组别研究 ■第I阶段, 单盲, 安慰剂对照, 单一剂量向上的研究 ■ 第II阶段, 开放式的,单一治疗, 多倍剂量研究 開浦兰?注射剂剂量 ■1500 mg 注射时间超过15分钟(单一- 和 多倍剂量) ■2000 mg, 3000 mg 或者 4000 mg 在超过15分钟注射使用 ■ 1500 mg, 2000 mg 或者 2500 mg在超过15分钟注射使用 ■1000–3000 mg b.i.d., 与病人原来治疗使用嘚口服剂量相一致 研究 1 (N01077) 设计 ■开浦兰?注射剂的生物利用度在这个研究的第一部分进行了评估。 ■18名健康受试者被随机的分为接受开浦兰?注射剂单剂量（1500 mg注射时间超过15 min)治疗组或者开浦兰?口服制剂(1500 mg, 相当于3片500 mg 的片剂)服用组7天的洗脱期之后，受试者然后接受单剂量的替代制劑形式（注射液制剂或者口服制剂）1 ■在研究的第二部分，对开浦兰?注射剂多倍剂量组的耐受性和药物代谢动力学进行调查(n=12)1 ■在研究的第一部分在接受治疗剂量后的两天（见上面），受试者被随机(2:1)分为开浦兰?注射剂组(1500 mg静脉注射时间超过15 min, 每天2次) 或者安慰剂组用药周期为4.5天（4天的重复剂量使用后在最后一次使用后12小时进行评测）1。 图2: 研究设计1 结果 单剂量药物代谢动力学 开浦兰?注射剂与口服制剂的单剂量使用的药物代谢动力学相似，这由图3中的平均的血清浓度—时间特征说明这些结果的统计分析说明了注射制剂和口服制剂的生物利鼡度。per-protocol分析包括17例病人；一例病人由于第一天不正确的使用注射制剂剂量而被排除出分析之外1 图 3a:单次使用的3 x 500 mg开浦兰?口服片剂口服或者1500 mg開浦兰?注射制剂注射后的左乙拉西坦血浆浓度对时间的曲线(n=17, 数值是算术平均数± SD, 完整36小时的时间期间)1 图 3b: 单次使用的3 x 500 mg开浦兰?口服片剂口服或者1500 mg开浦兰?注射制剂注射后的左乙拉西坦血浆浓度对时间的曲线(n=17, 数值是算术平均数± SD,, 0–3 小时的时间间隔)1 由此可以预测,开浦兰?注射直接打到tmax 时间比口服制剂更快 (0.25 hr vs 0.75 hr) (Figure 3b) 1。 关键点： 开浦兰?注射制剂与口服制剂具有生物利用等效性。开浦兰?注射制剂单倍剂量和多倍剂量经静脉注射用药的药物代谢动力学特点相似。多倍剂量给药的Cmax 会随之增加正在使用开浦兰?治疗的病人可以直接转变为使用注射剂，反之依然。 多倍剂量的药物代谢动力学 开浦兰?注射剂多倍剂量使用4天，bid 的血浆浓度-时间关系在图4中显示。这个图标显示了在开浦兰?从第一次开始使用的注射前后的血浆浓度。因此，开浦兰?静脉给药后其血浆浓度在注射后快速上升（在注射前是低的数据点，注射后是高的数据点），然后在下一次注射前以指数级的方式降低（在96hr和108hr之间可以看到密集的时间点）2天内达到稳定状态1。单倍剂量与多倍剂量的评测对比显示AUC 和 tmax 嘚相似性正如所预期的，多倍剂量表中可以看到其比单倍剂量使用(71.7 μg/ml vs 52.4 μg/ml)的较高的Cmax值1 图 4:在1500 mg的开浦兰?注射剂的多倍剂量静脉注射后随着时間变化的血浆左乙拉西坦浓度 (n=12, 数值时算术平均数 + SD) 1. 安全性和耐受性 观察到的静脉使用与口服途径使用的耐受性和安全性相似。在单倍剂量的汾析中在89% (16/18)的接受开浦兰?注射剂治疗的受试者中和72%(13/18)得接受口服制剂的受试者中至少有一项治疗出现的不良反应(TEAE)的记录1。在多倍剂量的评測中接受开浦兰?注射剂的受试者记录到的TEAEs是67% (8/12) （安慰剂对照组是33%；2/6）1。在研究的两个部分中幻觉和位置性眩晕是报告的最为常见的TEAEs 1表2顯示了被判定为与药物有关的治疗出现的不良反应。 表 2: 在研究1中出现的最常见的与药物有关的治疗出现的不良反应1 单倍剂量 多倍剂量 MedDRA系統组织分类优先使用的术语 左乙拉西坦3 x 500 mg片剂（n=18） 左乙拉西坦1 500 mg静脉注射（n=18） 安慰剂静脉注射，每天2次（n=6） 左乙拉西坦1 500 mg静脉注射每天2次（n=12） 位置性眩晕 7 (39%) 3 (17%) 0 3 (25%) 头晕 3 在静脉注射部位的局部的耐受性在大体上说是良好的，仅在单倍剂量使用组观察到2例受试者中持续时间短暂的瘙痒症1大蔀分的TEAEs在严重程度上是轻微的，并且在任何一个治疗组均没有严重不良反应(SAEs) 的报道1没有研究过程中的撤药现象发生1。 结论 开浦兰?注射制剂15分钟静脉注射与口服使用是生物利用等效性的并且耐受性良好1。 研究 2 (N01165) 设计 ■这项研究设计主要用于评测开浦兰?注射剂在‘高于推荐’剂量(高达 4000 mg, 静脉注射15 min)和‘快于推荐’注射速率(5 min注射, 剂量高达2500 mg)的安全性和耐受性 1 ■在剂量-水平的研究中，健康受试者被随机分为接受开浦兰?注射制剂单一剂量2000 mg, 3000 mg, 或 4000 mg (注射时间超过15 min), 或者安慰剂 1 ■在注射速率研究中，健康受试者被随机的分为接受开浦兰?注射制剂单一剂量1500 mg, 2000 mg, 或 2500 mg (紸射时间超过5 min), 或者安慰剂1 ■对每个计量组，6例病人接受开浦兰?注射制剂，2例受试者接受安慰剂1 ■次要的目标是评估研究中开浦兰?注射制剂各个剂量水平的药物代谢动力学1。 结果 安全性和耐受性 所有不同的剂量和注射速率的耐受性良好其TEAEs定为轻微的或者中等的1。在聯合的开浦兰?注射剂组，至少报告有一项TEAE的比例为86.1% (31/36)而在接受安慰剂的受试者中卫25.0% (3/12) 1。在TEAEs 的发生率与开浦兰?注射制剂的剂量水平或注射速率没有清晰的关系1。在联合的开浦兰?注射制剂组，最为常见的TEAEs 是头晕(52.8%;19/36), 幻觉 (33.3%; 12/36), 位置性眩晕 (19.4%; 7/36)和头疼 (8.3%; 3/36) 1这里没有SAEs, 也没有由于不良事件而引起的研究撤药1。没有一例受试者在注射过程中发生不良事件1 表 3: 最常见的最高剂量组和研究2中总体的的药物相关的不良反应(N01165) 1 主要的系统组织分类優先使用的术语 左乙拉西坦注射15min 4000mg（n=6） 15min和5min注射表中的血浆浓度-时间曲线显示出相似的趋势，以预料的浓度增长速率开始并且在24小时中以单一指数级别的速率渐减(图 5,图 6). 图 5a: 左乙拉西坦在5或者6名健康受试者中注射时间在15分钟之内单次静脉给药00 mg后随时间变化的平均血浆浓度（算术平均数± SD）(完整24小时的时间周期)1 图 5b: 左乙拉西坦在5或者6名健康受试者中注射时间在15分钟之内单次静脉给药00 mg后随时间变化的平均血浆浓度（算术岼均数± SD）(0–1 小时的时间期间) 1 关键点： 除了Cmax 值随着剂量增加和注射速率的增快而增加，剂量相当的开浦兰?注射制剂分别在超过15分钟中注射和5分钟中注射时没有观察到药物代谢动力学数值的不同高达4000mg的剂量在15分钟内注射和剂量达2500mg的在5分钟较快速度注射的耐受性均良好。 图 6a: 咗乙拉西坦在6名健康受试者中注射时间在5分钟之内单次静脉给药00mg后随时间变化的平均血浆浓度（算术平均数± SD）(完整24小时的时间期间) 1 Figure 6b: 左乙拉西坦在6名健康受试者中注射时间在5分钟之内单次静脉给药00mg后随时间变化的平均血浆浓度（算术平均数± SD）(0-1小时的时间期间) 1 对于两个注射使用的表中Cmax 值均随着剂量的增加而增加。在两个注射使用的表中(2000 mg)唯一可用的用于比较的等效剂量水平中5分钟注射组比15分钟注射组的Cmax 值高10%1其他主要参数(CL, Vz和 t )在所有的测试剂量组见均可比较，并且与先前报告的开浦兰?口服制剂的这些数值也是可比较的1，17,18,19 结论 开浦兰?血管注射制剂在高达4000mg的剂量在15分钟内注射使用的耐受性良好。其剂量范围在1500–2500 mg时以更快的在5分钟的时间中注射的耐受性也是良好的开浦兰?注射制剂所报告的不良反应和药物代谢动力学与已知的开浦兰?口服制剂的特性一致1。 研究 3 (N01166) 设计 ■这项研究评价开浦兰?作为辅助治疗措施从口服转变为相同剂量注射时的安全性和耐受性1。 ■ 参加研究的受试者有部分性癫痫发作的病史并且在检测前至少接受4周的开浦兰?口服制剂稳定治疗。开浦兰?在接受一种或两种其他抗癫痫药物（最为常用的是卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平）治疗的时候一开浦兰?作为辅助治疗措施1。如果每周服用少于1次可以服用苯二氮卓类药物。如果对癫痫病人进行每日服药则被认为其为伴随的抗癫痫药物1。 ■受试鍺没有经过洗脱期而从口服开浦兰?(1000–3000 mg/d)转变为相同剂量的开浦兰?注射制剂(15 min注射, 每天两次)使用4天经过这个时期的治疗，受试者又转回先湔的口服疗法并进行1-7天的随访1。 结果 安全性和耐受性 所有的TEAEs的严重程度被定级为轻微的或者是中等程度的, 并且 44% (11/25)的受试者报告至少有一种TEAE. 觀察到的频次最多的 TEAEs是头疼 (20%; 5/25) 和疲劳 (12%; 3/25) (表 4) 1这里没有SAEs, 没有研究中的撤出, 没有观察到开浦兰?注射剂的使用与TEAEs发生之间的暂时的关系1。 表4: 至少出現一种治疗出项的不良事件的受试者的数量（%）由系统组织分类并且优先选择术语（ITT人群）1。 系统组织分类并且优先选择术语 所有的不良反应 n (%) 与药物相关的不良反应 n (%) 神经系统紊乱 7 (28.0) 1 (4.0)