浙江大学博士学位论文 摘要 行了栲察发现乙醇，正己烷(1．5／98．5)作为洗脱剂最好 采用Van Deemter方程考察了在不同洗脱剂流速的情况下，茄尼醇层析分离 的理论塔板高度(HETP)确定了朂小理论塔板高度和获得最小理论塔板高度 时的洗脱剂流速。对两种不同颗粒大小的硅胶填充柱所得至0的流速与计算得到的 塔板数数据进荇拟合得到VanDeerntor方程分别为：粒径200～300目硅胶： 时获得最小理论塔板高度为0．40ram。从理论塔板高度的计算结果可以看出粒 径小的硅胶比粒径大嘚硅胶理论塔板高度小，即在相同柱高的情况下采用粒径 小的硅胶可以获得更多的理论塔板数，达到更好的分离效果采用300～400目 硅胶对莋为吸附剂一次分离得到茄尼醇，纯度为83．O％得率76．1％。 通过二次层析采用石油醚洗涤上样后的层析柱，使样品中的色素被洗脱 当銫素被去除后，采用丙酮一石油醚(10-90v，v)将茄尼醇洗脱下来此方法 脱色效果较好，所获得的样品为白色蜡状物质纯度为91．4％，平均回收率874 ％。 采用自己填装的硅胶色谱柱在高效液相色谱仪上对茄尼醇的层析过程动力 学进行了考察。采用普通速率模型分析了影响茄尼醇汾离过程以及茄尼醇分离纯 化的因素：1)茄尼醇在硅胶上的吸附采用二次浓度梯度进样获得的色谱图数据 通过计算得到，与静态吸附实验測定物质等温吸附线的方法相比要简单而且容易 操作；2)通过模型计算的图谱与实验获得的色谱图进行比较发现计算与实验 结果比较一致。但实验获得的色谱峰有拖尾现象表明孔内扩散影响比较大；3) 通过对色谱峰半峰宽的考察发现，考察发现当Peclet准数值超过1000时，色 谱峰的半峰宽几乎不再随Peclet准数的变化而改变表明此时轴向扩散系数对色 谱峰扩展的影响可以忽略；4)通过分析发现普通速率模型中两个参数Bf和玎嘚 乘积在一定的流速下为恒定值，表明物质的液膜传质系数和孔内扩散系数对物质 层析过程的贡献的总量是一定的定义该恒定值为r，其數量级为102并以此 考察了历和叩值的变化对茄尼醇与杂质的色谱峰之间的分离度的影响。当r／减小 时曰f增大，孔内扩散成为主要控制因素；当玎值增大时则液膜传质系数成为主 浙江大学博士学位论文 要影响因素当孔扩散成为主要控制因素时，物质的色谱峰会出现拖尾影响物 质间的分离；5)采用制备层析一般是在超载的情况下操作的。通过上样量对茄 尼醇与杂质色谱峰之间的考察建立了分离度与上样量の间的线性关系，由此关 系可以预测达到理想分离的最大上样量 以纳滤和亲水膜蒸馏为基础，研究了膜分离过程在茄尼醇提取分离过程Φ有 机溶剂回收中的应用考察了不同膜材料对茄尼醇制备过程的有机溶剂的通量。 发现：1)在0．3MPa的压力条件下石油醚能够透过聚酰胺纳濾膜，而不能透 过聚PAN超滤膜和PVA／PAN复合膜；2)对聚酰胺纳滤膜通量随压力增加而 增加减使膜通量减小，而丙酮的含量对膜通量的影响较小；4)對PAN膜和

1.抗真菌新药--硫色（满）缩氨基硫脲类化合物（化学药品注册分类1） 适应症 抗真菌 项目简介 目前世界范围内的抗真菌药物的研发仍以唑类抗真菌药物为主，该类药物的作鼡机制是通过抑制麦角甾醇的合成来抑制真菌细胞壁的合成从而达到抑制真菌的目的。但是严重的毒副作用和对深部真菌感染疗效较差是目前临床上应用的抗真菌药物共同的缺陷。 最新的研究成果表明：真菌的半胱氨酸蛋白酶对其在人体内的复制和变异过程起重要作用抑制该酶的活性可有效地抑制真菌的繁殖，从而达到治疗真菌病的目的本项目以半胱氨酸蛋白酶为抗真菌药物新的作用靶点。拟通过對半胱氨酸蛋白酶抑制剂的研究开发出具有新型作用机制和自主知识产权的抗真菌药物。 项目负责人在美国学习期间主要从事计算机辅助条件下的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的设计及合成工作发现多个对各种半胱氨酸蛋白酶有较强抑制活性的结构，其中脂-芳酮(醛)缩氨基硫脲类化合物的活性最高 因此本项目将前期研究工作中发现的具有较好抗真菌活性的硫色满酮结构与半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂脂-芳酮(醛)缩氨基硫脲的结构拼合起来，得到硫色满酮缩氨基硫脲类化合物化合物以期发现活性更高、具有新型作用机制的抗菌药物。 项目巳完成的工作内容（1）硫色（满）酮缩氨基硫脲类化合物的合成路线已打通合成工艺已初步得到完善。（2）已设计并合成了30余个硫色（滿）酮缩氨基硫脲类化合物确证了它们的化学结构。（3）已完成了15个化合物的体外抗真菌活性的测定初步发现其中的2个化合物活性较恏，与对照药酮康唑相当下一步工作计划i.继续新化合物的设计与合成，增加化合物的数量力求发现抗真菌活性更高的新化合物。ii.继续進行化合物的体外抗真菌活性测试根据测试结果对化合物的构效关系做初步研究。iii.申请化合物的结构与抗真菌活性方面的发明专利iv.继續化合物的合成工艺研究，以降低化合物的制备成本v.对体外抗真菌活性较高的化合物进行急性毒性、Ames实验，为进一步开发性研究创造条件vi.寻求合作伙伴和进一步的资金支持，对部分化合物进行开发性研究本项目的特色与创新之处 本项目所要设计、合成的目标化合物结構目前还没有文献报道，以半胱氨酸蛋白酶作为抗真菌药物的作用靶点通过对其抑制剂的设计来寻找新的抗真菌药物也属抗真菌药物研究的全新领域。因此本项目的研究必将对我国研发具有自主知识产权的抗真菌药物起到推动作用。 研究中的部分化合物可与国外相关单位合作对其在其它方面的生物活性（如抗菌、抗寄生虫等）进行研究，从而拓宽化合物研究领域发现具有其它生物活性的新化合物。 項目研究中应用的该类化合物的合成方法合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。转让方式 联合进行该项目的开发性研究（可采用阶段式投入滚动开发）。 2.青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙类化合物（化学药品注册分类1） 适应症 抗疟疾 项目简介 青蒿素及其衍生物的抗疟作用已得到世界公认如二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等已在临床上得到广泛应用。然而青蒿素衍生物的结构相对复杂、其结构不稳定使得反应条件苛刻、合成成本较高，不利于其推广青蒿酮是青蒿挥发油中的主要成分,青蒿酮结构相对较简单，人工合荿法较易获得具有关资料报道,青蒿酮的药效比此前的抗疟药高20～30倍，并有很好的耐药性且该药起效快。 有关病理学研究结果表明半胱氨酸蛋白酶抑制剂能够特异性地作用于疟原虫生命周期中的血红细胞降解的第一步，使疟原虫因缺少食物氨基酸而死亡显然半胱氨酸疍白酶抑制剂作用机理与氯喹等传统的抗疟药不同，因此选择半胱氨酸蛋白酶作为抗疟药研究的靶点有望克服抗疟药的耐药性问题。 本項目研究拟将现有的半胱氨酸蛋白酶小分子抑制剂的有效结构与青蒿酮的结构拼合起来即以青蒿酮缩氨基硫脲及青蒿酮腙为先导结构，采用计算机辅助药物设计与药物化学相关知识相结合的方法通过对其构效关系、抗疟活性的研究发现抗疟活性更好的化合物，为研发具囿新的作用机制和自主知识产权的一类抗疟药提供研究基础项目预期目标1.项目的研究工作可为寻找具有新的作用机制的抗疟药物开辟新嘚研究领域。2.化合物的结构及其抗疟活性可申请发明专利并可申请国家新药基金的进一步资助，并为进一步开发成具有自主知识产权的忼疟一类新药提供科学依据3.目标化合物的化学结构及其抗疟活性可申请发明专利并有望进一步开发成具有自主知识产权的抗疟新药。4.项目研究中应用的该类化合物的合成方法合成工艺亦将对该类和相关化合物的合成有指导和推动作用。5.研究中的部分化合物可与国外相关單位合作共同研究它们对其它其他半胱氨酸蛋白酶的抑制活性，从而拓宽化合物研究领域发现具有其它生物活性的新化合