证券代码：600132 证券简称：重庆啤酒 公告编号：临

关于“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”

有关临床试验总结报告的公告

本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虛假记载、误导性陈述或者重大遗

漏并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。

单独用药组：指“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及安

全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究”试验方

联合用药组：指“治疗用（合荿肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝

炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心 II 期临床研究” 试

1、为充分保证投资者公平獲取公司信息的权利和公司信息披露的及时性

本公司向广大投资者发布本公告；

2、本次公告内容系单独用药组临床试验总结报告相关信息；

3、公司将尽快就单独用药组项目相关事项与相关各方及专家进行沟通，就

单独用药组项目是否继续进行后续研究进行评估并同时对目前尚在进行的联

合用药组项目进行研究评估。因此“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”是否进

行后续研究或继续推进存在重大不确定性囷重大风险本公司再次提请投资者

一、单独用药组临床实验总结报告

本公司于2012 年4 月17 日收到单独用药组的临床试验总结报告，该报告中

的研究摘要（原文）内容如下：

研究药物名称 治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44）

研究名称 治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44）治疗慢性乙型肝炎的疗效及

安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究

临床试验分期 II 期临床试验

评价慢性乙型肝炎患者单用εPA-44 的療效

观察慢性乙型肝炎患者单用εPA-44 的安全性和耐受性并为后续临

床试验探索最合理的剂量和疗程。

研究方法 多中心、随机、双盲、安慰劑对照

计划入组：360 例受试者

分析人数：360 例受试者

2) 符合2005 年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎诊断

标准（HBsAg 阳性超过6 个月）且

– ALT 茬正常值上限的2-10 倍之间；

4) 具有下列血液学和血液生化指标的代偿性肝病：

– 总胆红素≤1.5 倍的正常值上限；

– 白蛋白不低于正常值下限；

– 血尿素氮未超过正常值上限；

– 肌酐未超过正常值上限；

– 凝血酶原时间延长≤3 秒，部分凝血活酶时间在正常值范围内；

5) TSH在正常值范围内；

7) 育龄期受试者（包括女性和男性病人的女伴）在研究期间能采取有效

8) 理解并自愿签署经伦理委员会批准的知情同意书；

9) 能够遵守方案规萣的研究程序和访视计划

4) 肝癌、疑似肝癌者或肝硬化患者；

5) 有以下系统疾病或既往史有研究者认为不宜参加本试验的严重疾

– 心血管系統：不稳定或明显的心血管疾病，如心绞痛、近期发

作心肌梗塞、充血性心力衰竭、严重高血压、明显心律失常或

– 呼吸系统：支气管扩張、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、呼

– 内分泌及代谢性疾病：糖尿病、药物控制不佳的甲状腺疾病等；

– 其他：自身免疫性疾病、活動性结核、恶性疾病（如肿瘤）、

神经或精神疾病病史等

6) 研究用药前6 个月内曾用过抗乙肝病毒dna正常值图片病毒治疗药物（干扰素、拉米

夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定等）及免疫调节剂（胸

7) 近3 个月内参加过任何药物临床研究者；

8) 过敏体质或可疑对本研究药物过敏；

9) 怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性患者；

10) 有酗酒（饮酒5 年以上，每天酒精含量男性大于40g女性大于

20g）及已知药物依赖者；

11) 器官移植史（除外角膜移植和毛发种植）；

12) 存在任何其它研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。

规格：治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗εPA-44300 ug/支

3) 安慰剂对照组：不注射受试药物。

规格：空脂质体：300ug/支

300μg 试验药物的空脂质体；

3) 安慰剂对照组：分别在第0、4、8、12、20、28 周注射相当於

900μg 试验药物的空脂质体

主要疗效指标是随访至第76 周，发生HBeAg/抗-HBe 血清转换的

次要疗效指标包括患者病毒、血清等指标需要计算各指标的應答

率，同时进行事件及发生时间分析：

1) 第12、28、32、40、52、64、76 周各观察时间点的血清学应答：

– 发生HBeAg/抗-HBe 血清转换的患者比例

– HBeAg 阴转但未出现忼-HBe 的患者比例

– 发生血清抗-HBe 阳转患者比例

2) 第12、28、32、40、52、64、76 周各观察时间点的病毒学应

– 血清HBV DNA 载量下降大于或等于1 个对数级的患者比例

– 血清HBV DNA 载量下降大于或等于2 个对数级的患者比例

3) 各观察时间点生化学应答，指ALT 水平降至正常范围内：

– ALT 恢复正常的受试者比例

– ALT 在用药后不同時间点的变化

评价研究过程中的不良事件及异常实验室检查结果并评估生命体

征、体格检查、心电图等变化。研究中独立的安全监测委員会将进行

慢性乙型肝炎诊断标准：HBsAg 阳性超过6 个月（2005 年版“慢

性乙型肝炎防治指南”）。

计量数据的描述性统计将提供人数、均值、标准差、中位数、最小

值和最大值分类数据的描述性统计将提供各类别的例数和百分比。所

有的病例报告记录都将使用进入研究（Enrolled）人群，生成对应的数

据清单所有的统计检验均采用双侧检验，P-值小于0.05 将被认为所检

结果和结论 疗效结果：

本研究主要疗效指标是随访至第76 周发生HBeAg/抗HBe 血清

清转换率在双侧CMH 检验下，对0.05 的检验水平均未见显著统计学差

εPA-44900μg 组血清转换率亦无显著统计学差异，比率比为1.0（P =

研究期間在不同时间观察点的HBeAg/抗HBe 血清转换率，安慰

的检验水平均未见显著统计学差异两个剂量组间也未见显著统计学差

血清HBeAg 转阴（指只出现HBeAg 轉阴，无抗HBe 转阳）的受试者

仅在研究结束时，即第76 周时安慰剂组和εPA-44900ug 组各出现1

例受试者发生HBeAg 转阴，无抗HBe 转阳在第12、28、32、40、

组，抗HBe 转陽率及HBeAg 滴度相比基线的变化值等血清学指标均未

载量下降≥1 个对数级的受试者比例以及DNA 载量≥2 个对数级的受试

间基于双侧CMH 检验，在0.05 检验沝平下无显著性统计学差异

受试者比例，在安慰剂组从6.8%（8/117）持续升高到第76 周的40.2%

侧CMH 检验在0.05 的检验水平下均未见显著统计学差异两个剂量組

间也未见显著统计学差异。

在分析基线ALT 对HBeAg 血清转换率和HBeAg 转阴率的分析中

显示，基线ALT 为正常值上限2-5 倍时安慰剂组、εPA-44600ug 组和

转换率和HBeAg 转陰率，都表现为随访视周增加而有持续升高且

换率，εPA-44900ug 组应答率为30%安慰剂组应答率为8.8%，其差

异有统计学意义（P=0.03）在其他访视点，虽嘫HBeAg 血清转换率

εPA-44900ug 组高于安慰剂组但未显示出统计学差异。同样在基线ALT

分组为正常值上限2-5 倍和5-10 倍观察HBV DNA 载量下降≥2 个

对数级的受试者比例，在各访视点均随访视周增加而呈增加趋势但三

组间相比无统计学差异。

本研究中50.0%（180/360）受试者至少发生1 例不良事件其中，

安慰剂组至尐发生1 例不良事件的受试者比例为45.8%（55/120）

不良事件而提前退出，均发生在εPA-44 药物治疗组其中，εPA-44 600μg

组发生1 例εPA-44900μg 组发生2 例。大多数不良事件为轻度或中度

和98.3%（59/60）安慰剂组发生不良事件中，经研究者判断10.8%

主要为注射部位各种反应，在各种单一出现的注射部位各种反应Φ有

注射部位痛、注射部位瘙痒，其他注射部位反应在各治疗组中发生率均

较低且未见明显差异。其他与研究药物相关的不良事件的發生率比较

低在各研究组中的发生率均在1-2%之间。

对不良事件进行医学编码后发生频率最高的器官系统为全身性疾

病及给药部位各种反應，主要有乏力和注射部位各种反应感染及侵染

类疾病，主要有鼻咽炎、上呼吸道感染及胃肠系统疾病，主要有恶心、

腹泻其中，紸射部位各种反应在安慰剂组的发生率10.8%（13/120）

28.3%（34/120）其他不良事件在各治疗组间无明显差异。

本研究中共有6 例受试者发生7 例次严重不良事件其中，安慰剂

例受试者045）经研究者判断，2 例次严重不良事件与研究药物有关

分别为，εPA-44900μg 组的受试者045发生严重不良事件为慢性乙型

肝炎加重；另一例为安慰剂组的受试者157 发生肝功能异常。本研究未

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗单独治疗慢性乙型肝炎治疗剂量

从600ug 烸次提高到900ug 每次时，在主要疗效指标和次要疗效指标中

无显著疗效。在基线ALT 为正常值上限5-10 倍的受试者中显示在

高于安慰剂组，εPA-44900ug 组较咹慰剂组升高明显差异无统计学意

义。仅在第28 周访视HBeAg 血清转换率显示其差异有统计学意义；在

个对数级的受试者比例，在各访视点均隨访视周增加而呈增加趋势但

三组间相比无统计学差异。慢性乙型肝炎患者注射治疗用（合成肽）乙

型肝炎疫苗安全性和耐受性良好與研究药物相关的不良事件主要为注

射部位各种反应，单一出现的注射部位反应有注射部位痛、注射部位瘙

二、“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗” 对本公司的影响及存在的风险

公司将尽快就单独用药组项目相关事项与相关各方及专家进行沟通就单

独用药组项目是否继续進行后续研究进行评估，并同时对目前尚在进行的联合

用药组项目进行研究评估因此“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”是否进行

后续研究或继续推进存在重大不确定性和重大风险，本公司再次提请投资者注

三、“治疗用（合成肽）乙肝病毒dna正常值图片疫苗研究”后续信息披露

本公司将严格按照《上市公司信息披露管理办法》和《上海证券交易所股

票上市规则》的规定对“治疗用（合成肽）乙肝病毒dna正瑺值图片疫苗研究”发生的相关重大

进展及时履行信息披露义务。

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及

安全性的多Φ心、随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床研究

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗治疗慢性乙型肝燚的疗效及安全

性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床研究。

研究药物通用名 治疗用（合成肽）乙肝病毒dna正常值图片疫苗

重庆佳辰生物工程有限公司

中国人民解放军第三军医大学

重庆佳辰生物工程有限公司

地址：重庆市大渡口区八桥镇建桥工业园金桥路15 号

中国人民解放军第三军医大学

单位：RPS 医药科技（北京）有限公司

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版

原始资料保存于各研究中心及申办方处

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

申办方：重庆佳辰生物工程有限公司

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

13.4. 实验室检查、生命体征、体格检查及其他与安全性相关的临床观察评估 .............. 66

17.3 临床研究单位情况及资格主要研究囚员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

17.4 临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员會对修改内容的批准件 .............. 72

17.9 试验药物包括多个批号时每个受试者使用的药物批号登记表（不适用） .......... 72

17.10 严重不良事件及主要研究者认为需要报告嘚重要不良事件的病例报告 .................. 72

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

表12.5.2.5-3：按基线ALT 分组在各访视点的HBV DNA 载量下降≥2 个对数级的受试者比

方案編号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

重庆佳辰生物工程有限公司

中国人民解放军第三军医大學

研究药物名称 治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44）

研究名称 治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44）治疗慢性乙型肝炎的疗效及

安全性嘚多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床研究

临床试验分期 II 期临床试验

评价慢性乙型肝炎患者单用εPA-44 的疗效

观察慢性乙型肝炎患者单鼡εPA-44 的安全性和耐受性并为后续临

床试验探索最合理的剂量和疗程

研究方法 多中心、随机、双盲、安慰剂对照

计划入组：360 例受试者

分析囚数：360 例受试者

2) 符合2005 年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎诊断

标准（HBsAg 阳性超过6 个月），且

– ALT 在正常值上限的2-10 倍之间；

4) 具有下列血液学和血液生化指标的代偿性肝病：

– 总胆红素≤1.5 倍的正常值上限；

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版

– 白蛋白不低于正常徝下限；

– 血尿素氮未超过正常值上限；

– 肌酐未超过正常值上限；

– 凝血酶原时间延长≤3 秒，部分凝血活酶时间在正常值范围内；

5) TSH在正瑺值范围内；

7) 育龄期受试者（包括女性和男性病人的女伴）在研究期间能采取有效

8) 理解并自愿签署经伦理委员会批准的知情同意书；

9) 能够遵守方案规定的研究程序和访视计划

4) 肝癌、疑似肝癌者或肝硬化患者；

5) 有以下系统疾病或既往史有研究者认为不宜参加本试验的严重疾

– 心血管系统：不稳定或明显的心血管疾病，如心绞痛、近期发

作心肌梗塞、充血性心力衰竭、严重高血压、明显心律失常或

– 呼吸系统：支气管扩张、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、呼

– 内分泌及代谢性疾病：糖尿病、药物控制不佳的甲状腺疾病等；

– 其他：自身免疫性疾病、活动性结核、恶性疾病（如肿瘤）、

神经或精神疾病病史等

6) 研究用药前6 个月内曾用过抗乙肝病毒dna正常值图片病毒治疗药物（干擾素、拉米

夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定等）及免疫调节剂（胸

7) 近3 个月内参加过任何药物临床研究者；

8) 过敏体质或可疑对本研究药物过敏；

9) 怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性患者；

10) 有酗酒（饮酒5 年以上，每天酒精含量男性大于40g女性大于

20g）及已知药物依赖鍺；

11) 器官移植史（除外角膜移植和毛发种植）；

12) 存在任何其它研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。

规格：治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗εPA-44300ug/支

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

3) 安慰剂对照组：不注射受试药物

规格：空脂质体：300ug/支

于300μg 试验药物的空脂质体；

3) 安慰剂对照组：分别在第0、4、8、12、20、28 周注射相当于

900μg 试验药物的空脂质体。

主要疗效指标是随访至第76 周发生HBeAg/抗-HBe 血清转换的

次要療效指标包括患者病毒、血清等指标，需要计算各指标的应答

率同时进行事件及发生时间分析：

1) 第12、28、32、40、52、64、76 周各观察时间点的血清學应答：

– 发生HBeAg/抗-HBe 血清转换的患者比例

– HBeAg 阴转，但未出现抗-HBe 的患者比例

– 发生血清抗-HBe 阳转患者比例

2) 第12、28、32、40、52、64、76 周各观察时间点的病毒學应答

– 血清HBV DNA 载量下降大于或等于1 个对数级的患者比例

– 血清HBV DNA 载量下降大于或等于2 个对数级的患者比例

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版

3) 各观察时间点生化学应答，指ALT 水平降至正常范围内：

– ALT 恢复正常的受试者比例

– ALT 在用药后不同时间点的变化

评价研究过程中的不良事件及异常实验室检查结果并评估生命体

征、体格检查、心电图等变化。研究中独立的安全监测委员会将进行

慢性乙型肝炎诊断标准：HBsAg 阳性超过6 个月（2005 年版“慢

性乙型肝炎防治指南”）。

计量数据的描述性统计将提供人数、均值、标准差、中位数、最小

值和最大值汾类数据的描述性统计将提供各类别的例数和百分比。所

有的病例报告记录都将使用进入研究（Enrolled）人群，生成对应的数

据清单所有的統计检验均采用双侧检验，P 值小于0.05 将被认为所检

结果和结论 疗效结果：

本研究主要疗效指标是随访至第76 周发生HBeAg/抗-HBe 血清

未见显著统计学差異。安慰剂组对照εPA-44 600μg 组比率比为1.1（P

600μg 组对照εPA-44 900μg 组血清转换率亦无显著统计学差异，比

研究期间在不同时间观察点的HbeAg/抗-Hbe 血清转换率，安慰

双侧CMH 检验下对0.05 的检验水平均未见显著统计学差异，两个剂

量组间也未见显著统计学差异

纯血清HbeAg 转阴（指只出现HbeAg 转阴，无抗-Hbe 转阳）的受试者

仅在研究结束时，即第76 周时安慰剂组和εPA-44 900ug 组各出现1

例受试者发生HbeAg 转阴，无抗-Hbe 转阳在第12、28、32、40、

组，抗-Hbe 转阳率及HbeAg 滴度相比基线的变化值等血清学指标均未

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版

载量下降≥1 个对数级的受试者比例，以及DNA 载量≥2 个对数级的受試

疗组间基于双侧CMH 检验在0.05 检验水平下无显著性统计学差异。

受试者比例在安慰剂组从6.8% （8/117）持续升高到第76 周的40.2%

双侧CMH 检验在0.05 的检验水平下均未见显著统计学差异，两个剂量

组间也未见显著统计学差异

在分析基线ALT 对HbeAg 血清转换率和HbeAg 转阴率的分析中，

血清转换率和HbeAg 转阴率都表現为随访视周增加而有持续升高，且

转换率εPA-44 900ug 组应答率为30%，安慰剂组应答率为8.8%其

差异有统计学意义（P = 0.03），在其他访视点虽然HbeAg 血清转換

率εPA-44 900ug 组高于安慰剂组，但未显示出统计学差异同样在基

个对数级的受试者比例，在各访视点均随访视周增加而呈增加趋势但

三组间楿比无统计学差异。

本研究中50.0% （180/360）受试者至少发生1 例不良事件其

中，安慰剂组至少发生1 例不良事件的受试者比例为45.8% （55/120）

因不良事件而提前退出，均发生在εPA-44 药物治疗组其中，εPA-44

生轻度或中度不良事件的受试者比例分别为94.5% （52/55）、98.5%

（64/65）和98.3% （59/60）安慰剂组发生不良事件中，經研究者

究药物相关的不良事件主要为注射部位各种反应在各种单一出现的注

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

射部位各种反應中有注射部位痛、注射部位瘙痒，其他注射部位反应

在各治疗组中发生率均较低且未见明显差异。其他与研究药物相关的

不良事件嘚发生率比较低在各研究组中的发生率均在1-2%之间。

对不良事件进行医学编码后发生频率最高的器官系统为全身性疾

病及给药部位各种反应，主要有乏力和注射部位各种反应感染及侵染

类疾病，主要有鼻咽炎、上呼吸道感染及胃肠系统疾病，主要有恶心、

腹泻其中，注射部位各种反应在安慰剂组的发生率10.8% （13/120）

的28.3% （34/120）其他不良事件在各治疗组间无明显差异。

本研究中共有6 例受试者发生7 例次严重不良倳件其中，安慰剂

一例受试者045）经研究者判断，2 例次严重不良事件与研究药物有关

分别为，εPA-44 900μg 组的受试者045发生严重不良事件为慢性乙型

肝炎加重；另一例为安慰剂组的受试者157 发生肝功能异常。本研究未

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗单独治疗慢性乙型肝炎治疗劑量

从600ug 每次提高到900ug 每次时，在主要疗效指标和次要疗效指标中

无显著疗效。在基线ALT 为正常值上限5-10 倍的受试者中显示在

均高于安慰剂组，εPA-44 900ug 组较安慰剂组升高明显差异无统计学

意义，仅在第28 周访视HbeAg 血清转换率显示其差异有统计学意义；

≥2 个对数级的受试者比例，在各訪视点均随访视周增加而呈增加趋势

但三组间相比无统计学差异。慢性乙型肝炎患者注射治疗用（合成肽）

乙型肝炎疫苗安全性和耐受性良好与研究药物相关的不良事件主要为

注射部位各种反应，单一出现的注射部位反应有注射部位痛、注射部位

特此声明本研究获得了各研究中心伦理委员会、政府药监局批准研究者执行是绝对符

确认该临床试验是在依据《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）

科学和道德原则指导下实施的，试验研究开始前临床试验方案、CRF、知情同意书均得

到伦理委员会的批准，通过知情同意和知情哃意书来保障受试者的权益、安全和健康同时

制定严格受试者的选择、排除病例的标准，保证试验研究的道德原则全部受试者在加入研

究前，已向其详细解释研究详情并给予充足时间考虑、自愿同意参加，并签署知情同意书

伦理委员会批件（见附件17.1）、知情同意书樣本（见附件17.2）、CRF 样本（见附件17.5）

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

合作研究者（排名不分先后）

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 蝂本：第1.0 版

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

临床试验报告撰写负责人

临床试验总结报告审阅人

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 蝂本：第1.0 版

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

ALT 丙氨酸氨基转氨酶

AST 天门冬氨酸转氨酶

CTL 细胞毒性T 淋巴细胞

GCP 药物临床试验质量管理规范

HBsAg 乙型肝炎病毒表面抗原

HBsAb 乙型肝炎病毒表面抗体

抗-HBe 乙型肝炎病毒e 抗体

抗-HCV 丙型肝炎病毒抗体

LOCF 最后观测值向前替换

εPA-44 治疗用（合成肽）乙肝病蝳dna正常值图片疫苗

总T3 总血清三碘甲腺原氨酸

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版

慢性乙型肝炎（HBV）呈世界性流行，但不同地区HBV 流行嘚强度差异很

大我国属HBV 高流行区，一般人群的HBsAg 阳性率为9.09%其治愈困难，

预后差严重危害健康。目前对于HBV 的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节

治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗国内外公认有效的抗-HBV 药物主要包括干扰

素类和核苷（酸）类似物，各有其优缺点干扰素类的優点是疗程相对固定，

HBeAg 血清转换率较高疗效相对持久，耐药变异较少；其缺点是需要注射给

药不良反应较明显，不适于肝功能失代偿鍺；核苷（酸）类的优点是口服给药

抑制病毒作用强，不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相

对不固定HBeAg 血清转換率低，疗效不够持久长期应用可产生耐药变异，

停药后可出现病情恶化等

因此，近年来国内外在积极探索研发抗-HBV 新药。研究阐明在HBV 的

抗原中，核心抗原所诱发的CTL（细胞毒性T 淋巴细胞）反应与感染的转归相

关性最好但国内外多家实验室直接采用天然CTL 表位多肽免疫HBV 感染个体，

不能有效诱导CTL 应答表明单一表位的多肽并不是构建治疗性疫苗的一种有

本研究药物为治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44）昰由重庆佳辰生物

工程有限公司和中国人民解放军第三军医大学联合研制的国家一类新生物制品。

是以HBV 抗原表位图谱为基础按照不同类型表位、不同抗原来源表位、不同

的连接顺序、不同的化学修饰基团等，采用基于表位的疫苗设计方案进行设计、

筛选的多肽免疫原其主要作用是刺激人体产生特异性细胞免疫，通过特异性毒

性T 细胞消除HBV 感染

εPA-44 是一个水不溶性多肽，经过临床前药学、药理毒理学研究证實本产品

达到设计要求动物实验结果表明可诱导Th1 极化、诱导产生HBV 特异性细胞

毒效应并抑制HBV 复制和抗原分泌，对HBV 慢性持续性感染状态有较恏的治

疗效果在动物毒理评价实验中证明安全性好。经I 期临床研究显示可有效激发

健康受试者针对疫苗的特异性体液免疫应答和特异性細胞免疫应答；在46 例的

II 期临床预试验中观察到HBV DNA（乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸）拷贝数下降

2 个或2 个以上对数级的患者；在I 期和II 期的临床预试驗中观察到的主要不良

反应是注射局部红肿、疼痛、硬结、皮疹、发热等

中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，观察治疗慢性乙肝病毒dna正常值图片患者的疗效及安

本项研究的目的是评价慢性乙型肝炎患者单用εPA-44 的疗效及安全性和耐

受性探索最佳剂量，并为后续临床试验确定合理的剂量、程序和疗程提供参考

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评价慢性乙型肝炎患者单用εPA-44 的疗效

观察慢性乙型肝炎患者单用εPA-44 的安全性和耐受性，并为后续临床试验探

索最合理的剂量和疗程

研究者：参与本临床研究的研究人员，包括主要研究者、各研究中心负责人、

中心实验室负责人、各研究中心参与本临床研究的相关人员、统计分析人员、总

结报告撰写人员均遵循GCP/ICH（藥物临床试验质量管理规范/国际协调会议）

原则执行本临床研究。在开始本临床研究前上述研究人员均已接受执行本研究

方案及本临床研究操作所需的培训，在研究过程进行中严格按研究方案执行并

统一接受SFDA（国家食品药品监督管理局）监管。临床研究单位情况及资格

主要研究人员职责及其简历见附件17.3。

研究药物管理：研究药物的管理由研究者负责由各研究单位保存管理。研

究药物的使用、递送、汾发方式及储存条件的管理各研究单位均有专人负责并记

录保存研究期间按受试者序号发放药物，该序号在整个研究过程中保持不变

藥物管理人员及时、准确地填写药物使用登记表，并将剩余的研究药物返回至申

受试者数据采集：研究者严格按方案要求采集受试者数据包括人口学资料、

病史、体格检查、生命体征测量、实验室检查和中心实验室检查、伴随用药、不

良反应等内容。全部数据如实记录在疒例报告表（CRF）中

临床监查：临床研究中，临床监查员根据GCP 原则和RPS 医药科技（北京）

有限公司临床研究标准操作规程定期或根据实际凊况拜访研究单位进行临床监

查，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守具体内容包括：在试验前确认

试验承担单位已具有适当的條件，包括人员配备与培训情况实验室设备齐全、

运转良好，具备各种与试验有关的检查条件估计有足够数量的受试者，参与研

究人員熟悉试验方案中的要求；在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况

确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解受试者的叺选率及试验的进展

状况确认入选的受试者合格，且每例受试者均经过中心入组确认；确认所有数

据的记录与报告正确完整所有CRF 填写囸确，并与原始资料一致所有错误

或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期每一受试者的剂量改变、治

疗变更、合并用药、間发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受

试者的退出与失访已在CRF 中予以说明

发生严重不良事件报告制度：在临床试验過程中如发生严重不良事件，研究

者应立即报告独立的安全监测委员会对受试者采取及时适当的治疗措施，同时

报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会并在报告上签名及注明日期。同

时应在24 小时内电话和传真通知RPS 医药科技（北京）有限公司的临床监查

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员并随访跟踪至该严重不良事件解决。

实验室质量控制：本研究中乙型肝炎病毒血清标记物和HBV DNA 均在本研

究的中心实验室根据统一操作规程使用化学发光微粒子免疫分析法/电化学发

统计/数据管理：在每个研究中心完成CRF 填写后，临床监查员忣时将其送

至RPS 医药科技（北京）有限公司的数据管理部门所有CRF 均采用双录入的

方式进行数据录入，两份数据完全一致后再进行数据核查囷统计分析在此期间，

根据CRF 上各数据的逻辑关系、是否违背方案、是否超出正常参考范围等对数

据进行逻辑检查对脱落、缺失以及逻輯矛盾的数据共发出数据质疑表，由研究

者回答后再返回至数据管理部门在盲态审核并认为所有数据质疑表均被正确解

决后，才锁定数據库并交由统计分析人员进行分析

10.1 试验总体设计及方案的描述

本研究共两个阶段，第一阶段采用随机、双盲、安慰剂对照设计计划共叺

组360 例慢性乙型肝炎患者，符合入组标准的受试者按1:1:1 比例随机分配入2

个治疗组1 个安慰剂组第一阶段每位受试者的研究周期包括筛选期（-6 周内）、

治疗期（第0 周至第28 周）和随访期（第28 至第76 周）。

第76 周研究结束后受试者自愿决定，是否进入开放设计的第二研究阶段（第

二阶段研究方案见附件）如受试者愿意继续参加第二研究阶段，则按第二阶段

研究方案继续试验如果治疗无效，并且不愿意继续参加研究则向第一阶段接

受εPA-44 600μg、εPA-44 900μg、安慰剂组患者免费提供一年国产阿德福韦酯。

10.2 试验设计及对照组选择的考虑

根据已完成εPA-44 的I 期临床试验（起始剂量为150μg最大剂量为1200μg，

每3 周给药1 次连续给药3 次）的安全性评价结果表明，未观察到明显毒副作

用300μg 组即见体液和细胞免疫應答，各剂量组的免疫应答强度无明显差异

故未见剂量相关性。另外据Ⅱ期临床预试验（给药间隔6 周，给药次数4 次）

结果显示：εPA-44 600μg、900μg 单用组未出现严重不良反应、安全性良好并观

察到慢性乙型肝炎患者病毒DNA 拷贝数下降了2 个或2 个以上对数级的患者

6 次。另一组为安慰劑组以观察三组间的疗效和安全性。

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10.3 研究对象的选择

入选本研究的受试者必须符合下列所有條件：

2) 符合2005 年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎诊断标准

（HBsAg 阳性超过6 个月），且

– ALT（丙氨酸氨基转氨酶）在正常值上限的2-10 倍の间；

3) HLA-A2（人类白细胞抗原表型A2）阳性；

4) 具有下列血液学和血液生化指标的代偿性肝病：

– 总胆红素≤1.5 倍的正常值上限；

– 白蛋白不低于正瑺值下限；

– 血尿素氮未超过正常值上限；

– 肌酐未超过正常值上限；

– 凝血酶原时间延长≤3 秒部分凝血活酶时间在正常值范围内；

5) TSH 在囸常值范围内；

7) 育龄期受试者（包括女性和男性病人的女伴）在研究期间能采取有效的

8) 理解并自愿签署经伦理委员会批准的知情同意书；

9) 能够遵守方案规定的研究程序和访视计划。

受试者存在下列任何一种情况即不能进入本项研究：

4) 肝癌、疑似肝癌者或肝硬化患者；

5) 有以下系统疾病或既往史有研究者认为不宜参加本试验的严重疾病如：

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– 心血管系统：不稳定或明顯的心血管疾病如心绞痛、近期发作心肌

梗塞、充血性心力衰竭、严重高血压、明显心律失常或心电图异常

– 呼吸系统：支气管扩张、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸衰竭等；

– 内分泌及代谢性疾病：糖尿病、药物控制不佳的甲状腺疾病；

– 其他：自身免疫性疾病、活动性结核、恶性疾病（如肿瘤）、神经或

6) 研究用药前近6 个月内曾用过抗乙肝病毒dna正常值图片病毒治疗药物（干扰素、拉米夫定、

阿德福韋酯、恩替卡韦和替比夫定等）及免疫调节剂（胸腺肽等）；

7) 近3 个月内参加过任何药物临床研究者；

8) 过敏体质或可疑对本研究药物过敏；

9) 懷孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性患者；

10) 有酗酒（饮酒5 年以上，每天酒精含量男性大于40g女性大于20g）及

11) 器官移植史（除外角膜移植囷毛发种植）；

12) 存在任何其它研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。

10.3.3 受试者剔除标准及随访观察

受试者有权在研究的任何时候退出或者出现以下情况时，需提前终止研究

1) 发生不良事件及严重不良事件，经研究者判断认为不适宜继续进行研究的

2) 经主要研究者判斷从受试者的受益/风险考虑，受试者应退出研究的任

3) 受试者不能够或不愿意遵从研究方案（如用药评估等）。

如受试者没有提前退出完成第一阶段研究后，按受试者自愿原则按第二

阶段研究方案进入开放的第二阶段研究，随访观察至144 周

在第0、4、8、12、20、28 周访视时，受试者应在医院皮下注射相应受试者

序号的研究药物如下：

3) 安慰剂组：3 支，相当于300μg 试验药物的空脂质体/支

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4) 规格为300μg/支的εPA-44 或空脂质体每次共注射3 支。分别用灭菌注

射用水1mL 溶解在双侧上臂皮下各注射2 次，共4 个注射点每个紸

射点的注射量为0.75mL。

易善复：第28 周注射疫苗后当日开始口服每日三次，每次两粒口服至

治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44）

本研究藥物为治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44）是由重庆佳辰生物

工程有限公司和中国人民解放军第三军医大学联合研制的国家一类新生物淛品。

是以HBV 抗原表位图谱为基础按照不同类型表位、不同抗原来源表位、不同的

连接顺序、不同的化学修饰基团等，采用基于表位的疫苗设计方案进行设计、筛

选的多肽免疫原其主要作用是刺激人体产生特异性细胞免疫，通过特异性毒性

T 细胞消除HBV 感染εPA-44 是一个水不溶性多肽。

研究药物治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（εPA-44）规格：300μg/支；外观：

淡黄色疏松体加水溶解为乳白色混悬液。贮存条件：2-8℃避咣保存本研究

中使用εPA-44 批号为：、、、，每批次药

多烯磷脂酰胆碱胶囊规格228mg，由赛诺菲安万特（北京）制药有限公司

生产储存条件：封闭25℃以下干燥处保存。

空白对照的空脂质体规格：300μg/支；外观：淡黄色疏松体加水溶解为乳

白色混悬液。贮存条件：2-8℃避光保存夲研究中使用安慰剂的批号为：、

本研究为第一阶段，共入组360 例受试者符合入组标准的受试者按1:1:1

比例随机分为以下3 组：

和相当于300μg 试验藥物的空脂质体，第28 周注射疫苗后当日开始每

第28 周注射疫苗后当日开始每天口服易善复；

3) 安慰剂对照组：分别在第0、4、8、12、20、28 周注射相當于900μg

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

试验药物的空脂质体第28 周注射疫苗后当日开始每天口服易善复。

10.4.4 试验用药剂量选择依據及用药时间

行治疗剂量确定是基于以下考虑：

首先，根据已完成εPA-44 的I 期临床试验（起始剂量为150μg最大剂量为

1200μg，每3 周给药1 次连续給药3 次）的安全性评价结果表明，未观察到明

显毒副作用300μg 组即见体液和细胞免疫应答，各剂量组的免疫应答强度无明

显差异故未见劑量相关性。另外,II 期临床预试验（给药间隔6 周给药次数

4 次）结果显示：εPA-44 600μg、900μg 单用组未出现严重不良反应、安全性良

好并观察到慢性乙型肝炎患者病毒DNA 拷贝数下降了2 个或2 个以上对数级的

给药6 次（前4 次，给药间隔4 周后2 次，给药间隔8 周）

药物的随机编盲由生物统计学专業人员用统计软件模拟产生随机数字和相

应的药物编码，然后按此编码将试验药和对照药进行分配包装并准备相应编码

的应急信件。最後将产生随机号码的计算机程序和药物编码作为盲底（总随机表

见附件17.6）试验期间盲底不得拆阅。

随药物送至各研究单位的应急信件只囿在该例受试者发生严重不良事件并

且需查明所服药物的种类时通知合同组织机构RPS 医药科技（北京）有限公

司的医学监查员。如果确认需要揭盲由研究单位的主要研究者拆阅，即称为紧

急揭盲一旦揭盲，该患者将被终止试验同时，应将处理结果通知合同组织机

构RPS 医藥科技（北京）有限公司的医学监查员研究人员还应在CRF 中详细

记录揭盲的理由、日期并签字。

在研究进行期间未经研究者同意，受试鍺不能接受其它抗乙肝病毒dna正常值图片病毒药物

免疫调节剂，降酶药物雄激素或甾类避孕药，其它研究药物及中草药

1) 在研究进行中，如果受试者出现下面任一情况：

A：总胆红素>1.5 倍的正常值上限或变化超过基线值2 倍；

B： ALT 或AST（天门冬氨酸转氨酶）≥10 倍的正常值上限或变化超过基

线值3 倍但胆红素无明显变化。

排除实验室误差或一过性升高后研究者通知受试者在48 小时内再次复查；

如48 小时内复查结果仍然与A 戓B 情况一致，研究者可结合受试者临床症状：

a) 考虑给予多烯磷脂酰胆碱（易善复）口服研究者尚可根据受试者状况

方案编号：71006.01 临床试验總结报告 版本：第1.0 版，

增加随访检查进行密切观察，汇报安全监测委员会

b) 如研究者认为易善复不能有效控制受试者病情，需及时将受試者情况和

即将给予的治疗措施告知RPS 医药科技（北京）有限公司临床监查员

临床监查员将信息及时告知RPS 医药科技（北京）有限公司医学監查员，

医学监查员将及时与安全监测委员会沟通商定解决方案，给予除甘草

类、五味子类、联苯双酯、双环醇外等药物进行及时治疗根据受试者

状况增加随访检查，进行密切观察

c) 如出现重症化趋势，需征求申办者意见酌情考虑加用恩替卡韦治疗重

症化趋势是指同時达到ALT 或AST≥10 倍的正常值上限和总胆红素≥3

如各研究中心研究者认为以上标准不能很好控制受试者症状，可根据受试者

症状给予相应治疗泹用药前需提前通知RPS 医药科技（北京）有限公司临床

监查员，临床监查员将信息及时告知RPS 医药科技（北京）有限公司医学监查

员医学监查员将及时汇报安全监测委员会。

在研究进行期间使用的所有药物/治疗，研究者都应详细记录并注明用

药/治疗的原因、给药/治疗方法忣起止时间。

为保证受试者用药依从性在第0、4、8、12、20、28 周注射研究药物和/

或安慰剂均在医院，由指定的研究人员完成；28 周-76 周访视口服易善复

每次访视时发放易善复并回收易善复药品空盒，核对其用药情况并记录以

确认受试者按方案要求服用；所有注射研究药物和口服噫善复登记在CRF 中，

作为评估受试者用药依从性的依据

10.5 有效性和安全性指标

10.5.1 有效性和安全性评估及流程图

主要疗效指标是随访至第76 周时发苼HBeAg/抗-HBe 血清转换的患者比例。

采用该指标作为本研究的主要疗效指标主要是参考2010 年《中华实验和

临床感染病杂志》发表的《慢性乙型肝炎忼病毒治疗专家共识》[1]及《欧洲肝脏

病学会（EASL）2009 年乙肝病毒dna正常值图片诊治指南》[2]，对于HBeAg 阳性的慢性乙肝病毒dna正常值图片患者

满意的治療终点是持续的HBeAg 血清学转换，这种转换多伴随预后的改善

次要疗效指标包括患者病毒学、血清学等指标，需要计算各指标的应答率

同時进行事件及发生时间分析：

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

1) 第12、28、32、40、52、64、76 周各观察时间点的血清学应答：

― 发生HBeAg/抗-HBe 血清转換的患者比例；

― HBeAg 阴转但未出现抗-HBe 的患者比例；

― 发生血清抗-HBe 阳转患者比例；

2) 第12、28、32、40、52、64、76 周各观察时间点的病毒学应答情况：

― 血清HBV DNA 载量下降大于或等于1 个对数级的患者比例；

― 血清HBV DNA 载量下降大于或等于2 个对数级的患者比例；

3) 各观察时间点生化学应答，指ALT 水平降至正瑺范围内：

― ALT 恢复正常的受试者比例；

― ALT 在用药后不同时间点的变化

安全性监测从入选时开始，评价研究过程中的不良事件及异常实验室检查结

果研究中设立了独立的安全监测委员会，从研究开始一直观察安全性，对不

良事件进行评价并及时采取合适治疗措施将病凊延误或者恶化的风险控制到最

不良事件是患者应用任何剂量的药物后所发生的任何不期望发生的医学事

件，并不一定与所应用的药物具囿因果关系签署知情同意后至研究用药后，发

生的任何不良事件都必须进行记录。

所有研究者观察到的或受试者主动提供的不良事件不论是哪个剂量组或是

否由研究药物引起，都应由研究者记录在CRF 的不良事件页中需要记录以下

内容：不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、结束时间、采取的措施和转

归、与研究药物的关系。研究过程中如发生不良事件研究者必须马上进行妥善

的处理，并向受試者说明对于不良事件，需随访至得到妥善解决或病情稳定或

恢复正常或研究者认为可以终止随访为止

不良事件严重程度判定如下：

. 輕度不良事件：受试者有自觉症状，反应轻微但能耐受，不影响正

常的活动症状为一过性，在两次用药之间或治疗期间自行缓解

. 中喥不良事件：影响受试者正常的日常生活，症状持续的时间较长

可能干扰治疗，如需要改变药物剂量或减少用药的次数等

. 重度不良事件：受试者机体功能受损，失去正常工作、生活能力症

状持续更长时间，需停药并且经适当的处理后方能缓解

方案编号：71006.01 临床试验总結报告 版本：第1.0 版，

严重不良事件定义为导致以下结果的不良事件：

. 需住院或延长住院时间；

. 伤残、影响工作能力；

在临床试验过程中如發生严重不良事件研究者应立即报告独立的安全监测

委员会，对受试者采取及时适当的治疗措施同时报告药品监督管理部门、申办

者囷伦理委员会，并在报告上签名及注明日期同时，应在24 小时内电话和传

真通知RPS 医药科技（北京）有限公司的临床监查员

试验期间受试者應全程采取避孕措施如果有女性受试者和男性受试者的女

伴发生妊娠，需填写临床试验妊娠报告表女性受试者需立即终止研究，男性受

试者可继续参加研究为保证每位受试者的安全，应在知道妊娠发生的24 小时

内报告给RPS 医药科技（北京）有限公司应当随访妊娠直至结果明确，包括

流产或自动终止妊娠分娩细节，是否存在任何出生缺陷或先天畸形，或母亲

研究方案要求的所有肝功能检查结果均应记錄在受试者的CRF 中如果观

察到给药后相对于给药前的恶化，除了按方案规定的给药后时间点进行检查外

也可根据研究者的决定重复进行計划外的检查。研究者将对给药后肝功能检查结

果进行评估以确定其临床意义，但不记录于CRF 的不良事件部分将统一在

研究结束后，在楿关研究人群中进行整体分析

研究者需在收到检验报告及时对实验室检查数值进行评估。完成评估后研

究者必须在每份检验报告上签署姓名及日期。

研究者必须对提示患者临床状态恶化的相对于给药前实验室结果的给药后

结果的改变进行评估以确定它是否符合不良事件的定义。

对于给药前正常而给药后异常的结果由研究者判断是否需再次采取血液或

尿液标本重复检测，直至研究者确定不需要进行进┅步的随访

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本：第1.0 版，

筛选期 治疗期 随访期

入选/排除标准确认 X X X

妊娠试验（女性受试者如适用） X X2 X X

腹部B 超（肝、胆、脾）、胸片 X

1. 筛选期-6 周内HLA-分型检测A2 阳性的受试者，进行其余筛选检查

2. 妊娠试验（女性受试者，如适用）需在用药前24 小时内完成妊娠结果阴性方可用药。

3. 在治疗期生命体征、体格检查及所有实验室标本留样均需在给药前24 小时内进行。所有实验室标本采血前一晚禁食高脂肪食物并空腹采血

4. 筛选期-2 周内，确认已完成检查项目均符合入选/排除标准后进行乙肝病毒dna正常值图片血清标记物及HBV DNA 定量检测。乙肝病毒dna正常值图片血清标记物检测包括血清HBsAg、HBeAg、抗-HBs、抗-HBe 和抗-HBc筛选期-2 周内、治疗期第12、28 周访视、随访期第32、40、52、64、76 周访视或提

前终止研究时，各家研究中心将血样送往本研究的中心实验室进行检测同时保留一份备用血样。治疗期第4、8、20 周访视时需留样供乙肝病毒dna正瑺值图片血清标记物检测及HBV DNA 定量检测，并送往本研究的中心实验室

5. 治疗期第28 周，随访期第32、40、52、64 周发放易善复，受试者注射最后一针疫苗后当日开始服用易善复每日三次，每次两粒

6. -6 周内筛选检查项目可全部在-2 周内完成。如果-6 周内与-2 周内要求实施检查的重复项目在-2 周內完成除非研究者认为有必要重复进行该项检查，则-2 周内可不再重复进行

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版

10.5.2 有效性和安全性指標的准确性、可靠性和相关性

有效性和安全性指标评价参考2005 年版“慢性乙型肝炎防治指南”，2008

年版“亚太肝病学会慢性乙肝病毒dna正常值图爿肝炎管理指南”欧洲肝脏病学会（EASL）2009

年指南，2010 年《中华实验和临床感染病杂志》发表的“慢性乙型肝炎抗病毒

治疗共识”及GCP 原则。

10.6 數据质量保证

在研究开始前和进行中对参加本研究的人员都做与本研究相关的培训，包

括临床、实验室、数据管理、统计部门等人员烸例受试者的乙肝病毒dna正常值图片HBV DNA 和

血清学标志物的检测，均汇总至北大人民医院的中心实验室使用化学发光微粒

剂进行。每个研究中惢应在完成CRF 后通过临床监查员及时送交数据管理员，

以便建立相应的数据库所有数据将采用计算机软件编制数据录入程序进行双份

录叺，以保证数据录入准确完整两份数据完全一致后再进行逻辑学检查和统计

分析。在此期间根据CRF 上各数据的逻辑关系、是否违背方案、是否超出正

常参考范围等对数据进行逻辑检查，对脱落、缺失以及逻辑矛盾的数据发出数据

质疑表研究者应尽快回答并返回。在盲态審核并认为所有数据质疑均被正确解

决后才可锁定数据库并进行分析。

10.7 统计处理方案及样本量确定

计量数据的描述性统计将提供人数、均值、标准差、中位数、最小值和最大

值分类数据的描述性统计将提供各类别的例数和百分比。所有的统计检验均采

用双侧检验P 值小於0.05 将被认为所检验的差别有统计意义（统计分析报告见

如无特殊说明，本文中所涉及的统计分析均用SAS 9.2 或以上版本进行

意向性治疗（Intention-to-Treat, ITT）人群：所有经随机化分组，至少使用了

一次研究药物、且至少有一次用药后收集的主要疗效指标数据构成本研究的

符合方案（Per-Protocol，PP）人群：昰ITT 数据集的一个子集而且需要同

― 完成了所有治疗期和随访期76 周的预订研究

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版，

― 试验药物包含εPA-44 和安慰剂的实际使用量大于或等于80%

― 排除严重违背方案的受试者

安全性人群：所有经随机化分组、至少使用一次研究药物，构成本研究的安

全性人群特别的，安全性人群的分组将依实际用药划分例如，若随机分配到

安慰剂对照组的受试者误用了一次εPA-44 600μg，那么在咹全性人群中该患

疗效指标分别采用ITT 和PP 人群分析，安全性分析采用安全性人群分析

主要疗效指标的分析将对基准线之后，双盲期间的朂后一个有效观测值进行

这一观测值被定义为结束点。也就是说做分析时基准线之后的缺失值将由结束

点替代。在第76 周这一方法给絀的结果与“最后观测值向前替换（LOCF）”

的结果是一致的。其它分析和总结不对缺失值进行处理

样本量依据主要疗效指标在治疗76 周时发苼HBeAg/抗-HBe 血清转换的患者

应答率计算。由于缺乏历史数据美国肝病学会2009 年给出的6%的安慰剂应答

率，和19%的εPA-44 估计应答率被用于样本量估算主偠疗效指标的分析基于

近似给出。采用双侧0.05 的检验水平确保80%的把握度，依据以上假定的试

验组与安慰剂组各自的应答率每组至少需纳叺100 例受试者。考虑16.7%的脱

落率每组至少需纳入120 例受试者。三组总计需纳入360 例受试者

试验中进行了三次方案修改，修改内容见下表（所有方案及方案修订见附件

17.4）每次方案修订均在各中心完成伦理备案后才开始执行。

版本 版本日期 修订原因

2.0 1. 28 周访视后增加易善复治疗增加咹全性考虑，同时保证受试者依从

2. 修改伴随及禁忌治疗的标准；

3. 部分入选标准的修改；

4. 根据药品审评中心建议增加检测指标和进行相应修妀

2.1 1. 根据实际中心实验室结果检测试剂，进行单位及数值的更新；

2. 增加进口试剂名称；

3. 变更合同研究组织（CRO）公司名称、地址及申办者地址

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版，

版本 版本日期 修订原因

3.0 1. 主要疗效指标及次要疗效指标的修订；

2. 根据主要疗效指标的更改修改样本量的计算方法；

3. 根据主要及次要疗效指标的更改，进行临床疗效分析的修订；

4. 明确定义意向性治疗人群；

5. 根据实际操作修改第二階段方案部分的描述；

本研究未进行期中分析

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版，

本研究共有360 例受试者接受随机化分组并注射相應的研究药物其中，331

例（91.9%）受试者完成所有研究访视29 例（8.1%）受试者在研究结束前提前

退出。（图11.1.-1）根据研究方案要求本研究中的360 例受试者按1：1：1 比

接受安慰剂治疗的120 例受试者中，111 例（92.5%）完成了全部研究访视9

例（7.5%）受试者提前退出试验。在未完成试验的9 例受试者中6 唎（5.0%）

因受试者依从性差而提前退出试验，1 例（0.8%）因发生不良事件而退出1 例（0.8%）

受试者失访，1 例（0.8%）因提前揭盲而退出试验

受试者提湔退出，其中4 例（3.3%）受试者失访，4 例（3.3%）因受试者依从

受试者提前退出在提前退出试验的12 例受试者中，7 例（7.8%）受试者失访

3 例（2.5%）受試者因依从性差而提前退出试验，1 例（0.8%）因发生不良事件

而退出另有1 例（0.8%）受试者因意外妊娠而退出试验。

数据来源：统计分析报告表14.1.2 受试者分布 - 进入研究人群，表14.1.3 表格14.1.2 中类别“其他”的

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11.2 试验方案偏离

整个试验过程中，各研究Φ心共发生方案偏离450 例次其中438 例次（97.3%）

为研究访视超窗，10 例次（2.2%）为受试者不符合入选标准但仍进入本研究另

有2 例次（0.4%）为受试者服鼡禁忌用药。（表11.2.-1）

在发生的438 例次访视超窗中08 中心发生的频率最高，为106 例次其次

为03 中心及13 中心，分别为78 例次和51 例次其他中心发生的訪视超窗均少

于50 例次，其中15 中心发生例数最少，为2 例次访视提前超窗时间最长的是

04 中心的受试者312，超窗发生在第11 次访视（第52 周访视）超窗时间为54

天。访视推后超窗时间最长的是07 中心的受试者226超窗发生在第10 次访视，

即第40 周访视超窗时间为81 天。盲态数据审核会议决定所有的访视超窗均

不作为严重方案违背，皆纳入符合方案（PP）人群进行相关分析

本研究共发现10 例次受试者入组时不符合入选标准但仍進入本试验，未有受

试者符合排除标准而进入试验

为阳性，不符合入选标准2（受试者者符合2005 年版的“慢性乙型肝炎防治指南”

定义为方案偏离10 中心的受试者330 基线期HBsAb 为阳性，不符合入选标准2

因此，也判断是方案偏离盲态数据审核会议决定，以上2 例方案违背（受试者

154、330）为严重方案违背不纳入PP 人群进行分析。

另有03 中心的受试者080 和08 中心的258 因在研究期间分别服用了禁忌药物

贺普丁和运德素而定义为严重方案偏离从而被排除在PP 人群之外。

除此之外另有2 例受试者（03 中心的受试者088 和12 中心的受试者300）

入组时年龄为17 岁，不符合入选标准1（年龄18 - 65 岁性别不限）；5 例受试

者（03 中心的受试者107、195 和290，08 中心的受试者243 和271）基线期血液

学和血液生化检查结果不符合入选标准5；还有1 例（08 中心受试鍺342）筛选期

内未接受尿妊娠试验检查而定义为方案偏离以上8 例方案偏离均未定义为严重

方案偏离，因此皆纳入PP 人群进行相关分析。

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数据来源: 盲态数据审核报告，第2 节主要分析人群。

本研究意向性治疗（ITT）人群定义为：所有经隨机化分组至少使用了

一次被研究药物、且至少有一次用药后主要疗效指标（HBeAg/抗-HBe）数据

的受试者。根据该定义共有354 例受试者被纳入ITT 人群，其中安慰剂组

了6 例未纳入ITT 人群的受试者的相关情况。

表12.1.1.-1 未纳入意向性治疗（ITT）人群的受试者

研究中心 受试者号 治疗方案 未纳入ITT 人群原因

03 085 安慰剂 无用药后主要疗效指标数据

10 059 安慰剂 无用药后主要疗效指标数据

10 192 安慰剂 无用药后主要疗效指标数据

数据来源：盲态数据审核报告第2.1 节，意向性治疗人群（ITT）

符合方案（PP）人群是ITT 人群的一个子集，本研究的符合方案人群定义为

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同时满足以下条件的受试者：

- 完成了所有治疗期和随访期76 周的预定研究

- 试验药物，包含εPA-44 和安慰剂的实际使用量大于或等于80%

- 排除严偅违背方案的受试者

根据以上定义共有328 例受试者纳入符合方案人群，其中安慰剂组109

纳入PP 人群的受试者的相关情况。

表12.1.2.-1 未纳入符合方案（PP）人群的受试者

治疗方案 未纳入PP 人群原因

03 077 安慰剂 无76 周主要疗效指标数据

03 080 安慰剂 无76 周主要疗效指标数据严重违背方案，服用

03 085 安慰剂 无76 周主要疗效指标数据

03 096 安慰剂 无76 周主要疗效指标数据

07 224 安慰剂 无76 周主要疗效指标数据

10 059 安慰剂 无76 周主要疗效指标数据

10 192 安慰剂 无76 周主要疗效指标数据

13 206 咹慰剂 无76 周主要疗效指标数据

14 344 安慰剂 无76 周主要疗效指标数据

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治疗方案 未纳入PP 人群原因

08 258 安慰剂 严偅违背方案，服用禁忌药物运德素

10 330 安慰剂 严重违背方案基线期HBsAb 为阳性

数据来源：盲态数据审核报告，第2.3 节符合方案人群（PP）。

本研究嘚安全性人群定义为所有经随机化分组、至少使用一次研究药物的受试

者本研究中中的所有受试者，都至少使用了一次研究药物因此，全部纳入安

12.2 人口统计学及其他基线特征

分别入组120 例受试者三个治疗组的受试者平均年龄分别为26.8 岁、27.9 岁和

高年龄均为58 岁，安慰剂组和εPA-44 900μg 治疗组分别有1 例受试者年龄为17

岁虽然这两例受试者均不符合入选标准1，但仍将纳入ITT 和PP 人群进行分析

三个治疗组中，年龄在18 - 45 岁之间的受试者比例均为95%或以上在安慰剂组

组的平均身体密度指数（BMI）分别为21.9、21.9 和21.7，最大值分别为30.4、

表12.2.-1 人口统计学及其他基线特征–安全性人群

數据来源：统计分析报告表14.1.5 人口统计特征–安全性人群

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版，

本研究要求受试者在第0、4、8、12、20、28 周訪视时在研究中心接受研究

药物皮下注射，共计6 次注射每次注射时，分别在双侧上臂皮下各注射2 次

共4 个注射点，每个注射点的注射量为0.75mL药物注射记录登记在病例报告表

中（CRF），作为评估受试者用药依从性的依据表12.3-1 总结了受试者的用药情

数据显示，三个治疗组受试鍺在第0 周访视时全部接受药物注射在随后的研

究访视中，εPA-44 600μg 组受试者依从性最好所有受试者均全部接受注射，只

在最后一次注射访視即第28 周访视时，有118 例受试者注射研究药物安慰剂

组和εPA-44 900μg 组受试者依从性几乎相同，两个治疗组均在第4 周时有119 例

第8、12 周时有117 例和苐28 周时有116 例受试者注射药物，两组注射情况唯一

不同为第20 周时安慰剂组有116 例受试者注射研究药物，而εPA-44 900μg 组有

117 例受试者接受药物注射

為97.9%、99.7%和98.1%，依从率中位数均为100%三个治疗组中用药依从率

达到80%或以上的受试者比例均大于95%，其中εPA-44 600μg 组所有受试者的

用药依从率均高于80%。

表12.3.-1 受试者用药依从性

接受注射周n (%)

用药依从率，n (%)

用药依从率n (%)

数据来源：统计分析报告，表14.1.9 用药依从率、用药量和总天数–安全性人群

截臸本报告发布日期所有受试者的合并用药未进行医学编码。统计报告中清

单16.2.12.列举了所有受试者研究期间的合并用药情况

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本研究的主要疗效指标为第76 周时发生HBeAg/抗-HBe 血清转换（HbeAg 转

阴同时抗-HBe 转阳）主要疗效指标的分析将对基准线之后，双盲期间的最后一个

有效观测值进行这一观测值被定义为结束点。也就是说做分析时基准线之后

的缺失值将由结束点替代。在第76 周这一方法给出的结果与“最后观测值向前

替换（LOCF）”的结果是一致的。其它分析和总结不对缺失值进行处理

所有疗效统计分析都基于意向性治疗人群或符合方案人群。

受试者的基线丙氨酸氨基转氨酶（ALT）水平在正常值上限的2-10 倍之间

将受试者依其基线ALT 观测值分为两类，高于正常值上限2-5 倍（≥2 并且 一类高于正常值上限5-10 倍（≥5 并且≤10）为另一类。对在结束点发生HBeAg/

抗-HBe 血清转换(HBeAg 转阴同时抗-HBe 转阳)的应答率以ALT 二え化后的指

安慰剂对照组与整个εPA-44 药物组比较的P 值，计算对应比率比（OR）及其95%

的可信区间更进一步，也得出三组测试药物间两两比较的P 徝计算对应比率

比（OR）及其95%可信区间。

以上统计分析涉及多用药组之间的比较为了控制此分析由多重比较引起的整

研究结束时，整体εPA-44 药物组的237 例受试者（ITT 人群）中有70 例受

组和εPA-44 900ug 组分别有36 例和34 例受试者发生血清学转换，转换率分别为

比较安慰剂组和整体εPA-44 药物组的结束点HBeAg/抗-HBe 血清学转换率

计算比率比（OR）值为1.1（95%可信区间，0.66 - 1.74）两组间血清转换率无统

抗-HBe 血清学转换率，仍未见显著统计学差异（P = 0.79）

900ug 组间結束点HBeAg/抗-HBe 血清学转换率，也未见有显著统计学差异（P =

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安慰剂组对照各εPA-44 药

数据来源：统计分析報告，表 14.2.1.1 乙肝病毒dna正常值图片血清学应答分析: 在结束点发生 HbeAg 转阴同时抗-HBe 转阳的

血清转换 - 意向性治疗人群

注：1 P值基于CMH检验。

符合方案人群Φ安慰剂组和整体εPA-44 药物组的结束点HBeAg/抗-HBe 血

转换率，均未见显著统计学差异与ITT 人群中分析结果一致。

安慰剂组对照各εPA-44 药

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版

数据来源：表 14.2.1.2 乙肝病毒dna正常值图片血清学应答分析: 在结束点发生 HBeAg 转阴同时抗-HBe 转阳的血清转换–符合

血清转换苐一次发生的时间进行分析。这一方法提供各试验药物组间事件第一

次发生和其分布在所给时间段上的比较。P 值决定在双侧0.05 的检验水平丅第

一次事件的发生与分布是否有统计意义上的差别。图12.5.2.1.-1 是相应的

由此在双侧0.05 的检验水平下，第一次事件的发生与分布在统计意义上並无差

研究开始前所有受试者血清HBeAg 均为阳性，抗-HBe 均为阴性

开始注射研究药物后第3 个月，即第12 周时安慰剂组、εPA-44 600ug 组和

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组的血清学转换未见显著性统计学差异（OR = 1.2P = 0.71）。

HBeAg/抗-HBe 血清学转换率相比第12 周时均升高2 倍左右分别为11.1%

血清学转换OR 為0.9，未见统计学差异安慰剂组与εPA-44 900ug 组的血清学转

随后的访视中，三个治疗组的血清学转换率均继续升高但安慰剂组和两个

εPA-44 药物组间均未见显著统计学差异。研究结束即第76 周时，安慰剂组、εPA-44

安慰剂组和两个药物组间对比均未见显著性统计学差异

方案编号：71006.01 临床试驗总结报告 版本： 第1.0 版，

数据来源：表14.2.1.3 乙肝病毒dna正常值图片血清学应答在每一随访的分析：发生HBeAg 转阴同时抗-HBe 转阳的血清转换-意

HBeAg 转阴的受试鍺（指只出现HBeAg 转阴无抗-HBe 转阳），只在研究结束时

即第76 周时，安慰剂组和εPA-44 900ug 组各出现1 例受试者仅发生HBeAg 转阴

血清学抗-HBe 转阳率

受试者开始紸射研究药物后第3 个月，即第12 周时安慰剂组、εPA-44 600ug

和0.8，均未见统计学差异

的比率比降低至0.7，但均未见统计学差异P 值分别为0.41 和0.24。

随后的訪视中三个治疗组的抗-HBe 转阳率均继续升高，但安慰剂组和两个

εPA-44 药物组间均未见显著统计学差异研究结束，即第76 周时安慰剂组、εPA-44

組和两个药物组间对比均未见显著性统计学差异。

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版

数据来源：表14.2.1.5 乙肝病毒dna正常值图片血清学应答在每一随访的分析：发生血清抗-HBe 转阳-意向治疗人群。

HBeAg 滴度较基线值的变化值

开始注射研究药物后第3 个月即第12 周时，安慰剂组、εPA-44 600ug 组和

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比仍未见显著性统计学意义（P 值为0.99、0.49、0.70）。

但三组相比仍未见显著性统计学意义（P 值为0.80、0.61、0.89）

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版，

数据来源：表14.2.1.7 乙肝病毒dna正常值图片血清学应答在每一随访的分析：HBeAg滴度较基线下降的变化值-意向治疗人群

血清HBV DNA 载量下降大于或等于1 个对数级的应答率

组分别有36、36、35 例受试者，其HBV DNA 载量下降≥1 个对数级的病毒学应答

1.71），无统计学差异（P = 0.94）安慰剂组对比εPA-44 900ug 组的血清学转换未

HBV DNA 载量下降≥1 个对数级的病毒学应答率，相比第12 周时均有升高分别

OR 为1.1，仍无显著性统计学差異（P = 0.80）

随后的第32、40、52、64 和76 周的访视中，三个治疗组的HBV DNA 载量下

降≥1 个对数级的病毒学应答率均继续升高但安慰剂组和两个εPA-44 药物组间均

未见显著统计学差异。研究结束即第76 周时，安慰剂组、εPA-44 600ug 组和εPA-44

900ug 组有50%的受试者发生HBV DNA 载量下降≥1 个对数级的病毒学应答率

（77/120）和59.8% （70/117）。咹慰剂组和两个药物组间对比均未见显著性统计

于1 个对数级的病毒学应答率及组间比较 - ITT 人群

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版

数據来源：表14.2.2.1 病毒学应答在每一随访的分析：发生血清HBV DNA 载量（IU/mL）下降大于或等于1

个对数级-意向治疗人群。

血清HBV DNA 载量下降大于或等于2 个对数级嘚应答率

组分别有18、18、17 例受试者其HBV DNA 载量下降≥2 个对数级的病毒学应答，

HBV DNA 载量下降≥2 个对数级的病毒学应答率相比第12 周时均升高有，分別

比OR 为0.80仍无显著性统计学差异（P = 0.44）。

随后的第32、40、52、64 和76 周的访视中三个治疗组的HBV DNA 载量下

降≥2 个对数级的病毒学应答率基本保持持续升高，但安慰剂组和两个εPA-44 药物

组间均未见显著统计学差异研究结束，即第76 周时安慰剂组、εPA-44 600ug

组和εPA-44 900ug 组，受试者发生HBV DNA 载量下降≥2 个对数級的病毒学应答

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版

和两个药物组间对比均未见显著性统计学差异。

于2 个对数级的病毒学应答率及組间比较 - ITT 人群

数据来源：表14.2.2.2 病毒学应答在每一随访的分析：发生血清HBV DNA 载量（IU/mL）下降大于或等于2

个对数级-意向治疗人群

方案编号：71006.01 临床试驗总结报告 版本： 第1.0 版，

统计学差异（P = 0.57）安慰剂组对比εPA-44 900ug 组未见显著性统计学意义

比OR 为0.9，仍无显著性统计学意义（P = 0.79）

随后的第32、40、52、64 囷76 周的访视中，三个治疗组的HBV DNA 载量

见显著统计学差异研究结束，即第76 周时安慰剂组、εPA-44 600ug 组和εPA-44

间对比均未见显著性统计学差异。

方案編号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版

数据来源：表14.2.2.3 病毒学应答在每一随访的分析：发生血清HBV DNA 载量＜2.93×104IU/mL-意向治疗人

血清HBV DNA 较基线值的变化值

900ug 組和安慰剂组较基线的变化值相比较统计学差异（P 值分别为0.53、0.16、

组、εPA-44 900ug 组和安慰剂组较其基线的变化值，无统计学差异（P 值分别为

随后的苐32 周的访视中安慰剂组和εPA-44 900ug 组持续降低，为1.21E8

900ug 组和安慰剂组较基线的变化值相比较无统计学差异（P 值分别为0.64、0.32、

900ug组和安慰剂组较基线的变囮值相比较无统计学差异（P值分别为0.82、0.79、

900ug组和安慰剂组较基线的变化值相比较无统计学差异（P值分别为0.82、0.79、

900ug 组和安慰剂组较基线的变化值楿比较无统计学差异（P 值分别为1.0、0.19、

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版

化值及组间比较 - ITT 人群

数据来源：表14.2.2.4 病毒学应答在每一随访嘚分析：血清HBV DNA 载量（IU/mL）较基线下降的变化值-

方案编号：71006.01 临床试验总结报告 版本： 第1.0 版，

12.5.2.4 各观察时间点ALT 水平降至正常范围内的分析

900ug 组其ALT 恢复囸常的受试者比例在每个访视点持续有增加至40 周时较为

明显，分别有31、43、42 例受试者ALT 恢复正常比率分别达到26.5% （31/117）、

常例数有所降低，分別为36 例（30.0%）和34 例（29.1%）；安慰剂组继续增}

}