特发性震颤最新疗法包括帕金森吗

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特发性震颤最新疗法

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特发性震颤不治疗就会变成帕金森

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tremor，ET）又称良性特发性震颤、家族性震颤或老年性震颤，是一种常见的运动性疾病，主要特征为两侧上肢缓慢进展的姿势性或动作性震颤^[1]。尽管迄今对ET的发病机制仍未完全阐明，但研究表明，其发病有器质性基础，且病情进展到一定程度可明显影响患者的运动功能，因而，“特发性”或“良性”的命名并非确切^[2]。

由于ET在早期症状轻微而不易觉察，患者往往不能及时就医，加之对ET的诊断缺乏实验室依据，诊断标准各异，故流行病学调查的结果差异颇大。文献报道ET的人群患病率从8/10万～22 000/10万不等，相差达2 750倍；一般估计为300～5 600/10万。ET的患病率随年龄增长而增加，60岁以上为1 300/10万～5 050/10万，65岁以上可达10 000/10万^[3]。男女罹患ET的机会均等。有关ET发病率的资料较少，美国一项45年回顾分析显示，经年龄和性别校正后ET发病率为23.7/10万·年。估计ET患者寻求医疗咨询者不超过10％。

ET病因不明，很可能是一种多病因所致的综合征，其中遗传因素占据重要地位。据统计50%～70%的ET患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传，外显不完全。其致病基因位于染色体3q13（ETM1）和2p22～25（ETM2）。对双生子的研究表明，单卵双生子ET的共患病率为60%～63%，而双卵双生子仅为27%～42%，进一步支持遗传因素与ET的发病有关^[2]。

迄今尚未发现ET有特异性的结构损害，对ET的神经递质变化和确切的病理生理过程也未完全阐明。然而，研究提示ET的发病起源于中枢内由红核、下橄榄核和小脑组成的Guillain-Mollaret 三角，后者具有中枢振荡器（central oscillator）的作用，其功能异常可引起小脑-脑干-丘脑-皮质回路发生障碍，从而导致ET。将致幻剂哈马林（harmaline）注入动物内，能诱导出类似于人类ET样的震颤；动物下橄榄核神经元呈现放电，其频率与震颤同步；放电并经爬行纤维传入小脑Purkinje细胞和核群，再进入小脑-丘脑-皮质回路。经正电子发射扫描（PET）研究发现，ET动物的下橄榄核代谢增强；ET患者下橄榄核的代谢率和小脑的活性也明显增强；当小脑或丘脑受损后，震颤消失，以上充分表明上述结构与ET的发病有关^[1]。功能磁共振（fMRI）研究的资料有限，一项对单侧震颤ET患者的研究结果显示，震颤主要与对侧小脑的额外通路（additional contralateral cerebellar pathway）激活有关。研究提示除中枢机制外，ET的发病也涉及周围机制，中枢振荡器通过影响中枢和周围相互联系的反射回路而将振荡信号传输至肢体，引起肢体震颤。β-肾上腺素受体阻断剂不能通过血脑屏障，但治疗ET有效，也表明ET的发病与周围机制有关^[4]。

ET的起病年龄有两个高峰：青壮年期和老年期，平均发病年龄为35～45岁，少数儿童期发病。突出的临床表现为姿势性和（或）动作性震颤，最先常见于前臂或手部（占90％），嗣后可累及头部（34％）、下肢（13.7％）、下颚（7.1％）、面部（2.9％）、躯干（1.7％）和舌（1%），通常两侧对称。震颤起初呈间隙性，逐渐进展为持续性。其频率为6～12Hz，随年龄增长震颤频率常而降低，而振幅却增大；情绪激动时症状加剧，振幅也往往增大。17％的病例有声音震颤（voice tremor），但往往与其他部位的震颤共存。病程长者常因震颤幅度过大而影响运功功能，妨碍正常生活，患者往往至此时才就医。少数病例出现小脑功能障碍，如姿势不稳和共济失调步态。早发者震颤常以手部为主，饮酒后症状往往减轻。ET还可有其他一些少见的症状，如轻度认知障碍（近记忆和工作记忆减退，言语不流畅等），提示有额皮质或额皮质-小脑通路受累；也可出现情感和人格改变，如悲观、恐惧、害羞、焦虑和容易疲劳；还可有嗅觉和^[1,2]。

ET并发帕金森综合征者颇多，达6％～20％，有人认为ET是PD的危险因素。ET合并有肌张力障碍也不少，为3％～12％，有的报道高达47％，以颈肌张力障碍居多。

迄今ET的诊断仍然是基于临床表现，缺乏血清学、放射学或病理学上的特异性诊断指标。发病年龄、震颤的性质和部位、进展速度以及家族史等对诊断有重要价值。一般而言，双侧手和（或）前臂、头部对称而持续的姿势性和（或）动作性震颤，病程较长（3年以上），有阳性家族史，酒精能暂时缓解症状均有助于诊断。反之，突然起病，迅速进展，静止性震颤，单侧性震颤，孤立的头部、舌、下颚或下肢震颤，伴姿势异常，步态不稳，肢体强直，动作迟缓，均不符合ET的诊断^[2]。此外，应注意排除因精神刺激、咖啡、吸烟、药物（胺碘酮、阿托伐他汀、甲氧氯普胺、替喹胺、β-肾上腺素受体激动剂、甲状腺素、锂盐、咖啡因、泼尼松、环孢霉素A、甲硝唑、丙戊酸、三环抗药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）等因素所致的震颤。维生素B₁₂缺乏、甲状腺或甲状旁腺功能亢进、低钙、低钠、肝肾功能异常等有时也可出现震颤。年轻患者还应排除肝豆状核变性（Wilson病）所致的震颤^[1]。

帕金森病（PD）以震颤为主要症状，并可与ET并存，因而与ET的鉴别非常重要。PD的震颤主要见于静止时（静止性震颤），而ET是姿势性或动作性震颤；除肢体震颤外，PD的震颤主要还累及面部、舌和下颚，ET则主要影响头部（PD如有头部震颤则是由于肢体剧烈的静止性震颤波及至躯干，从而影响头部所致）。此外，PD的肌强直和运动迟缓为ET所缺如，而ET的阳性家族史明显高于PD。饮酒能使ET的症状暂时减轻，而PD则否。PD的发病年龄通常较大（中老年期），而ET发病年龄段很宽^[1]。

生理性震颤常见于正常人，通常震颤频率高而幅度小，在摄入咖啡、低血糖、焦虑时加重，无家族史。年轻的ET患者由于震颤的频率较高，有时与生理性震颤的鉴别颇为困难。

迄今对ET尚无根治的方法，但通过药物或手术治疗，多数患者能减轻症状。在开始药物治疗之前，必须权衡药物疗效与副作用的关系，目前主张症状轻微不影响运动功能者不急于治疗；仅当症状明显，妨碍患者生活和工作时，才考虑用药物治疗。对药物治疗无效的严重患者，可酌情考虑进行手术治疗^[2]。

尽管ET的治疗药物颇多，但由于对ET的病理生理机制所知甚少，因而药物治疗仅能对症。有些患者对各种药物均无效，或起初有效，而后失效。一般从一线药物开始，如无效，可换为二线药物，严重者可考虑合并用药。

一线治疗药物主要有β-肾上腺素受体阻断剂和扑米酮（primidone）。

β-肾上腺素受体阻断剂以普萘洛尔（propranolol）为主。该药用于治疗ET已有30年的历史，对上肢震颤疗效较好，能有效减轻震颤振幅，平均减少50%～60；但对震颤频率无影响。有效率为50%～70%。起始剂量为每日10～30mg，逐周增量。多数病例日剂量达40～160mg时有效，无效者可增量至每日240～320mg。老年患者应适当减量（每日80～120mg）。普萘洛尔的缓释剂与普通普萘洛尔疗效相似甚或更好。普萘洛尔治疗ET的作用机制与阻断周围β₂受体有关，由于其不能通过血脑屏障，因而治疗有效是ET发病涉及周围机制的佐证。由于β₂受体阻断，可引起诸多副反应，包括疲劳、心率减慢、体重增加、恶心、腹泻、皮疹、阳痿、记忆减退以及心境改变如等。严重支气管哮喘、窦性心动过缓、高度房室传导阻滞、心源性休克、充血性心力衰竭、糖尿病、等应列为禁忌证^[1,2]。其他β-肾上腺素受体阻断剂，如美托洛尔（metoprolol）、纳多洛尔（nadolol）、索他洛尔（sotalol）和噻吗洛尔（timolol）等的疗效均逊于普萘洛尔。阿替洛尔（atenolol）和吲哚洛尔（pindolol）对ET无效或效果很弱。阿罗洛尔（arotinolol，阿尔马尔，almarl）是一种周围作用的具有α和β双重作用的肾上腺素受体阻断剂，其拮抗α和β的作用比为1:8，通过阻断β₂受体而对ET患者起到缓解震颤和其他临床症状的作用，研究报道其疗效与普萘洛尔相似但副作用较轻^[5]。

是一种抗癫痫药，在体内被代谢为苯乙基苯二酰胺和苯巴比妥，其治疗机制与改变神经元的离子通道有关。治疗ET的有效率为40％～50％。起始剂量为每日25mg，睡前服用。疗效不佳可逐周增量，通常有效剂量为每日50～250mg，加大剂量并不能增加疗效。30％的病例初次服药后即出现嗜睡、恶心、呕吐、流感样综合征或共济失调，因而使治疗中断。但与普萘洛尔相反，扑米酮的副作用为时短暂，长期服用反而耐受性好。 Milanov等研究发现扑米酮对于上肢以外的震颤效果优于普萘洛尔^[6]。

由于普萘洛尔在老年人的不良反应重于年轻人，而扑米酮的镇静和认知障碍副作用在年轻人重于老年人，故年轻患者往往首选普萘洛尔，而老年患者通常先服用扑米酮。

二线治疗药物包括苯二氮卓类、多种抗癫痫药和肉毒素等。

苯二氮卓类可能通过与GABA_A受体结合而发挥GABA效应，从而治疗ET。以阿普唑仑、氯硝西泮和劳拉西泮较常用，尤其适合于因伴有焦虑使震颤加重的患者。一项双盲试验表明，阿普唑仑（每日0.75～2.75 mg）治疗ET的有效率为75％，但半数病例出现镇静或嗜睡副作用。氯硝西泮治疗ET的效果不肯定。应用苯二氮卓类药物的弊端是易出现镇静或认知功能受损，长期大剂量服用有可能发生依赖或成瘾，突然停药可产生戒断症状^[1,2]。

迄今已有多种抗癫痫药用于ET治疗，除上述的扑米酮之外，尚有加巴喷丁、托吡酯和唑尼沙胺。加巴喷丁结构与中枢抑制性神经递质GABA相似，其疗效也可能由GABA对神经突触的调制介导。有2项临床试验发现加巴喷丁（起始量每日300mg，有效剂量每日1200～3600mg）能显著减轻震颤，疗效与普萘洛尔相当^[7]。但Pahwa等的另一项研究结果则否。副作用包括疲劳、言语含糊、嗜睡、平衡失调、呕吐等。托吡酯是一种广谱抗癫痫药，有多种作用机制，包括阻滞电压激活的Na⁺通道，增强GABA的作用，抑制兴奋性神经递质谷氨酸，部分阻断电压敏感性Ca²^＋通道及抑制某些碳酸酐酶的同工酶等，但究竟何种机制与ET的治疗机制有关不明。据报道托吡酯治疗ET的改善率为25％～80％。初始剂量为每日25mg，逐周增加25mg，直达有效剂量（每日200～400mg）。副作用主要为体重减轻和感觉异常，其他尚有记忆减退、青光眼和肾石症^[8]。Morita等于今年报道唑尼沙胺（zonisamide）治疗ET的结果，发现其疗效与阿罗洛尔类似，对脑神经支配肌的震颤（如声音、面、舌和头部震颤）较为有效^[9]。

Ca²⁺通道拮抗剂一项交叉试验表明氟桂利嗪能显著减轻ET的震颤，但另一项试验结果阴性。尼莫地平对ET也有一定疗效，用量为每日120mg，主要副作用为体位性低血压^[1]。

非典型抗精神病药开放性试验和双盲对照试验均表明氯氮平治疗ET有效，多数患者震颤减轻50％以上。所用剂量为每日12.5mg。遗憾的是，由于极少数（1％）病例应用氯氮平会导致粒细胞缺乏症，因而其应用受限^[1]。其他不良反应为发热、低血压、头晕、头痛、胃肠道症状和体重增加。

抗药米氮平(mirtazapine)是一种新型抗药，它通过突触前α₂对抗作用，增强5-羟色胺和去甲肾上腺素的功能。仅有个案报道治疗ET有效，故仍有待进一步试验。

碳酸酐酶抑制剂 1991年偶然发现用醋甲唑胺（methazolamide）治疗青光眼后，所伴有的ET症状改善。嗣后一项开放的临床试验表明醋甲唑胺治疗ET的有效率为43％，但另一项双盲对照试验结果却为阴性。该药不良反应较多，包括感觉异常、镇静、头痛和胃肠道症状。也有用乙酰唑胺治疗ET的报道，但疗效不肯定。

可乐定（clonidine） Serrano-Duenas报道一项双盲随机对照试验，用可乐定治疗轻度～中度ET，有效率与普萘洛尔相仿。

以上药物治疗无效者，可考虑局部注射肉毒素A进行治疗。肉毒素是由肉毒杆菌产生的神经毒素，注入肌肉后产生肌无力或阻断γ运动神经元和肌梭的冲动输出而减轻震颤。有报道头部震颤患者经颈部注入肉毒素A后，症状明显减轻；但另有报道对10例头部震颤而无肌张力障碍的患者进行双侧颈部注射肉毒素结果无效。副作用包括颈无力和吞咽困难。开放研究提示肉毒素可能对原发性声音震颤有用，单侧注射可有令人满意的改善，最常见的副作用是注射后短暂音量减小和发音困难^[2]。两项对照试验用肉毒素治疗手部震颤，疗效均不佳。肉毒素治疗罕见部位震颤（如鄂和颊）仅见零星报道。

多数ET患者饮酒后震颤改善，但其作用机制不明。对酒精反应性ET患者PET的研究表明，酒精使小脑的血流量减少，但下橄榄核的血流量增加，提示酒精的作用可能是通过抑制小脑突触的过度活性，使传至下橄榄核的冲动减少所致。甲戊炔醇(methylpentynol)治疗ET无效，提示醇基本身并不能对抗震颤，乙醇的抗震颤作用与镇静作用无关。动脉内少量输入乙醇并不能使该肢体的震颤减轻，提示乙醇的作用由中枢介导。观察表明，随着时间的推移，ET患者为减轻症状所需的饮酒量逐渐增加；而且，慢性酒中毒本身能导致持久性震颤，因而，用饮酒的方法减轻ET的震颤并不可取^[2]。

包括丘脑切开术和丘脑深部脑刺激两种方法。原先主要应用于ET上肢震颤者，而后发现对头部和声音震颤也有效。

丘脑切开术根据ET发病的中枢振荡机制，通过一侧立体定向丘脑切开术可改善对侧肢体的震颤^[1,2]。Jankovic 经回顾分析表明，该手术使83％的ET患者治愈或明显缓解。随访期平均为53个月，最长达13年。Goldman报道治疗ET8例全部有效。不良反应有肢体肌力减退、构音障碍，少数出现眼肌痉挛和共济失调。

丘脑深部脑刺激（DBS） 20世纪80年代中期开始应用该项技术治疗ET，其优点是对组织损伤小，可调节刺激频率，可施行两侧治疗，可随时终止治疗；疗效较好，有效率达70％以上。缺点是费用昂贵，异物植入有可能引发感染或炎症反应，刺激参数需调节，需定期更换电池等硬件^[10]。一项单侧DBS治疗ET的多中心研究表明，术后3月多数病例（27/29）症状改善，生活质量显著提高^[11]。Sydow等对DBS治疗的ET19例随访6年，震颤改善稳定；对姿势性震颤的疗效优于动作性震颤。手术并发症包括和脑内感染和出血，副作用有感觉异常、构音障碍、轻瘫、步态不稳、肌张力障碍和局部疼痛等，但为时短暂。少数病例出现植入装置失效需再次手术^[12]。Tasker对丘脑切开术与DBS进行比较，发现症状消失或明显改善者分别占69％和79％，复发率分别为15％和5％；丘脑切开术有15％需再次手术，而DBS无需再手术者；丘脑切开术出现共济失调、构音障碍、步态不稳等副作用者（42％）也明显高于DBS（26％），而且前者有31％副作用持续存在，而DBS通过调节刺激参数后均能消除副作用。因而，认为DBS治疗ET要优于丘脑切开术。

ET临床上颇为常见，尽管其进展缓慢，但晚期可严重影响运动功能。由于ET的发病机制尚未完全阐明，目前仅能对症治疗，以普萘洛尔和扑米酮为首选。对药物治疗违拗者，可酌情考虑施行手术疗法。应进一步加深对ET病因和病理生理学的研究，以从病因上进行根治。

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