BMJ综述：2型糖尿病微血管并发症，血糖控制外的预防措施(超全总结)
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　　　　中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会联合医咖会推出新栏目：研医论道。针对糖尿病领域的指南、最新文献、会议资讯，学会专家深度解读，全方位剖析领域热点！第3期由解放军昆明总医院内分泌科的鞠海兵教授带来。本栏目将持续更新，敬请关注！　　摘要　　微血管并发症（视网膜病变、肾脏病变和神经病变）影响亿万2型糖尿病患者，这些病变常常影响长期生病和控制不佳的人群，但是这些并发症在2型糖尿病刚诊断时或即将确立诊断时就存在。这些并发症的存在和疾病进展会导致视力、肾脏和神经功能丧失，肢体活动和认知能力受损，差的生活质量，就业和劳动能力受限，增加病人自己和社会的经济负担。假如这些病变得不到控制和治疗，将会导致不可逆的损伤甚至死亡。　　这篇综述聚焦于2型糖尿病微血管并发症患者血糖控制之外的初级和次级预防。讨论的干预措施来源于主要的学术组织的指南提出的标准的治疗措施，和发表于过去十年的一些研究推荐的干预措施。系统性回顾和大型的、多中心的随机临床试验等高级别的证据被优先选用，当高质量的证据缺乏时会纳入一些小型的试验。　　介绍　　所有类型的糖尿病都会发生糖尿病微血管并发症（DMC）。这篇综述聚焦于2型糖尿病患者的DMC。糖尿病视网膜病变会导致视力损伤，增加跌倒和最终失明的风险。糖尿病肾脏病变会导致严重的慢性肾脏疾病（CKD），需要肾脏移植治疗，甚至死亡。糖尿病自主神经病变和糖尿病周围神经病变（DPN）会导致体位性低血压，自理能力下降，足部溃疡和肢体截肢。所有的这三种DMC损伤功能和生活质量，导致残疾，降低就业力和劳动能。　　各国和国际的指南强调在疾病的早期及时和强化的干预措施，个体化的治疗目标，药物和使用方法。糖尿病并发症的检查和治疗是这些干预措施的主要组成部分。强的证据支持需要达到和维持适当的血糖控制来阻止微血管并发症的发生（一级预防）或进展（二级预防）。　　这篇综述排除了DMC预防中血糖控制这个有良好作用的角色，而是聚焦于所有其他潜在的成功的预防措施。显而易见的，高血糖造成细胞的损伤和其它一些因素是这三种DMC的共同机制，而其他的易患因素可能会在此文中分享。这包括了生化和分子途径，比如增加的多元醇通路途径，增加的糖基化终产物的形成，蛋白激酶C的激活和增加的己糖胺途径。　　这篇综述聚焦于过去十年发表的2型糖尿病DMC一级和二级预防的干预措施（box1）,也讨论了即将进行的试验、认识的不足和新的策略，提供了一个实践框架来指导接诊DMC病人的专家和临床医生。　　box 1：2型糖尿病微血管病变病人的一级预防和二级预防　　　　一级预防：阻止或延迟并发症的发生　　预防和管理已知的可改变的危险因素：通过改善生活方式和药物干预高血压病、血脂代谢异常、肥胖和吸烟等。　　筛查疾病发生的先兆症状，及早干预，预防病变的发生。　　二级预防：减少已经存在的并发症的进展和损害　　疾病早期阶段的筛查，及早诊断，通过强化干预减慢疾病进展。　　对已知危险因素的持续干预，被推荐的特定的目标值（例如说，比起高血压的预防或治疗的目标为收缩压&140mmHg，一个更低的收缩压控制目标用来阻止疾病的进展可能更为合理）。　　监视疾病的进展并实施策略来减少病变对患者主要结局的影响，比如生活质量和自理能力。　　疾病遗传易感性的检查能进一步强化疾病早期筛查的干预建议（例如，如果证据显示一个糖尿病病人有糖尿病并发症基因易感性，他应该要更积极地控制危险因素）。基因筛查应该成为未来临床医疗的一部分，因为基因危险性的探查能够促进更多进展性的干预措施来阻止或延迟疾病进展，增强对危险因素的干预作用，实施更多达标的措施。　　来源和选择标准　　本文用医学主题词（MeSH）检索日到日Cochrane系统评价、PudMed和荷兰医学文摘数据库，检索词包括“糖尿病”，“微血管并发症”，“糖尿病视网膜病变”，“糖尿病肾病”，和“糖尿病周围神经病变”，与检索词“预防”和“进展”合并检索。此外，本文根据综述中提到的特殊的干预措施进行了个性化的检索。检索语言包括英语、西班牙语和葡萄牙语，或者从其余的语言翻译过来的。本文参阅文章标题和摘要，将主要是强调血糖控制措施的文章排除在外。　　本文优先选用系统评价和meta分析，设计良好的大型的多中心随机临床试验（RCTs）。当这些高质量的证据缺乏时，会纳入一些小的，或没有安慰剂对照的RCTs或者队列研究来突出高水平证据的缺乏和进一步研究的需要。对于新的治疗方法的部分，本文使用了相似的研究方法来关注注册在www.clinicaltrials.gov 的RCTs。本文选择的研究包括纳入了积极的受试者和罗列了即将发生结果的研究，还包括在上述数据库中个体化的研究。　　2型糖尿病DMC的发病率和流行病学　　2型糖尿病是一种有全球性影响的慢性进展性疾病。2015年，在世界范围内有4.15亿患者，并且预期到2040年增加到6.42亿患者，占全球人口的10%。这种增长直接影响到糖尿病微血管并发症的发病率和流行病学。　　大约三分之一的2型糖尿病病人会发展为视网膜病变，四分之一会发展为肾脏病变，二分之一会发展为神经病变。发展为DMC的风险在病程长的时候（或者是病情没有控制好的时候）会更大。而且，这些数据可能被低估，因为DMC在糖尿病诊断时就可能存在，而在世界范围内有数以百万计的糖尿病病人是没有被诊断的。　　2型糖尿病DMC的病理生理学和危险因素　　当考虑一级和二级预防的目标干预措施时，了解2型糖尿病的每一种微血管并发症的病理生理的路径和危险因素是重要的。这篇文章没有提供导致终末器官损害的病理生理的路径和危险因素的深入讨论。一些病理生理和危险因素是糖尿病视网膜病变、肾脏病变和神经病变三种微血管病变共有的，一些是分属不同病变的。　　糖尿病微血管病变共有的病理生理学（PP）和危险因素（RF）　　PP：高血糖包括氧化应激和糖基化终末产物形成、前炎性细胞因子的释放、慢性炎症反应、PKC的激活、TGF-β上调。　　RF：高血压和血脂紊乱。　　糖尿病视网膜病变的病理生理和危险因素　　PP：高血糖包括NOS的调节异常、VEGF的调节异常及血管新生。　　RF：种族（亚洲人、黑人、西班牙人等），已存在的肾病史。　　糖尿病肾脏病变的病理生理和危险因素　　PP:高血糖包括糖基化终末产物的形成，局部RAAS的激活，血管生成素的过度表达。　　RF：持续的肾脏病变、高尿酸、肾病家族史、之前存在的大血管病变或视网膜病变。　　糖尿病神经病变的病理生理和危险因素　　PP：高血糖包括：多元醇累积、钠钾ATP活性的下降、轴突内钠的累积　　RF：糖尿病的严重性和病程，吸烟，肥胖。　　糖尿病视网膜病变的一级和二级预防　　筛查　　尽管糖尿病视网膜病变能导致逐步发生的视力丧失和最终的失明，但病人一点也感觉不到它的发生。大约10.5%的2型糖尿病病人在被诊断时有糖尿病视网膜病变的特征，尽管2016年美国眼科学学会的指南推荐每年进行糖尿病视网膜病变的筛查，但只有60%的病人能够做到。　　最近更多的社区的研究报道了更低的筛查率和检查率，特别是低收入地区和少数民族地区，尽管提供了相关的服务，但病人不理解筛查的重要性和必要性。有效的筛查和随访需要快速而精确的检查视网膜的病变，同时要教育病人认识到这项筛查的必要性。因为没有能够提前让我们干预的视网膜病变的前期临床表现，因此，筛查视网膜病变的目的在于疾病的早期诊断，从而指导进一步的二级预防的干预措施（防止疾病进展和不可逆性的损害）。　　复诊频率　　所有主要的指南（美国糖尿病协会（ADA），美国眼科学会，英国国家健康与治疗优化研究所（NICE））推荐所有新诊断的2型糖尿病病人都要进行视网膜病变的筛查。他们一致同意需要散瞳和专科医师的全面检查。　　ADA和NICE同意进一步筛查的频率要根据第一次全面检查的结果决定。如果已经有视网膜病变，ADA推荐至少每年应该进一步检查，NICE推荐尽早由眼科医生检查，如果视网膜病变病情稳定，不需要每年检查1次；如果没有视网膜病变，进一步的检查可以为每2年一次。如果未来的基因评估能够判断哪些病人糖尿病视网膜病变病情进展的风险低，将会有利于决定复诊的频率。　　检查　　ADA指南指出尽管眼底照相作为一个筛查工具，但不能代替全面综合的眼部检查，提供服务。NICE的指南强调眼底照相要由训练有素的专业人员操作，以保证照相的质量。尽管由视网膜病变专家在扩瞳状态下检查是评价视网膜病变的金标准，但也要考虑到条件限制、费用和病人安全问题。随着电子眼底照相技术的进步和远程医疗的发展可能可以解决这些问题。　　2016年的一项研究在正规的专业的眼科学评估之前，推荐使用单一视野的眼底照相来初步筛查糖尿病视网膜病变。这项印度的小型的初步研究招纳了99个病人，使用一个配有智能手机和20D镜头的眼底照相机。研究者们报道他们能够从眼底视网膜录像中获得高质量的眼底影像资料。他们认为这个方法能够帮助病人与他们的医生联系，便于了解病情和参与治疗，并可能使之成为大规模筛查视网膜病变的便宜工具。　　测量眼底血管形状和直径被推荐为2型糖尿病视网膜病变进展的标志，而且检查能够在视网膜病变进展前就获得，并且认为是预测严重的增殖性视网膜病变的发生和进展的一个工具。英国生物样本库中的前瞻性队列人群中有最大的视网膜资料库。超过11500幅患有或未患糖尿病视网膜病变的病人视网膜图像资料被收集用于临床试验和改善糖尿病视网膜病变结局的研究。　　新的技术方法需要在涵盖不同人口和环境的大型多中心RCTs中得到检测证实，之后才能推荐为视网膜病变筛查的工具。同时需要成本效益分析来评估他们的财务可行性。最近一项日本的研究对筛查视网膜病变的新技术进行了成本效用分析，发现尽管花费如预料中的增加，但生活质量得到改善，而且40岁以上成年人的失明减少了16%。　　血压的控制　　发表于2015年的一项系统性回顾和meta分析评估了血压干预有利于减少糖尿病视网膜病变的证据。它包括了9512名有或没有高血压的2型糖尿病病人的15个RCTs，接受标准的或更加积极的血压干预措施。　　作者强调了以前研究中的降压目标与现在的标准之间的不同。以前的研究中强化治疗收缩压（SBP）的目标为低于150mmHg，保守治疗的目标低于180mmHg。最近的研究，强化治疗的目标为低于120mmHg，标准治疗为低于140mmHg。作者报道采用更加强化的血压控制目标明显降低糖尿病视网膜病变发病率20%，但对糖尿病视网膜病变的疾病进展率没有降低，而且基线血压对研究结果不产生影响。　　第二个系统性回顾和meta分析也发表于2015年，包括21个RCTs（13823名病人），比较了血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或者血管紧张素受体拮抗剂（ARB）单药治疗和其他降压药相比的疗效。结果是相似的：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）限制了糖尿病视网膜病变的发生但不能阻止其进展。接受ACEI治疗且血压正常的病人的获益较大，视网膜病变进展的风险减少16%，但增加了50%的复发风险。使用ARBs的患者对糖尿病视网膜病变的进展没有影响，且病变复发的可能性增加32%。　　第三个系统性回顾和meta分析也发表于2015年，评价所有的降压药对包括糖尿病视网膜病变影响的多重疗效。45个RCTs中16个针对糖尿病视网膜病变的研究。结果表明收缩压降低10mmHg可以减少13%的糖尿病视网膜病变的风险，而且不同的降压药之间没有看到显著差异，也不受基线血压的影响。　　血压控制的程度　　控制糖尿病心血管风险活动的研究(ACCORD)是一个包括10251名存在心血管疾病的高风险2型糖尿病参与者的大型RCT。4733名没有血脂异常的糖尿病患者参与了ACCORD血压研究，病人被随机分配到强化血压控制组（控制目标&120mmHg）和标准控制组（控制目标&140mmHg）。尽管没有看到心血管获益，但强化血压控制组减慢了糖尿病视网膜病变疾病的进展率。　　一项发表于2016年的系统性回顾和mete分析，包括了比较降压药和安慰剂疗效的49个RCTs。结果表明，如果基线收缩压高于140 mmHg，降低收缩压能改善心血管风险，降低全因死亡率和心肌梗塞风险。基线收缩压高于150 mmHg的患者，降低收缩压还能减少心血管死亡率、卒中和终末期肾脏疾病。基线收缩压140-150mmHg组，降低收缩压减少心衰。但是收缩压低于140mmHg组，降低收缩压有增加心血管死亡风险和全因死亡风险的趋势，没有发现包括肾脏病变和进展为终末期肾病的微血管并发症的额外获益。　　过氧化物酶增殖物激活受体α激动剂：非诺贝特　　非诺贝特治疗糖尿病研究(FIELD研究)评估了非诺贝特的治疗（200mg/天）对9795例血糖控制良好（基线糖化血红蛋白6.9%）的短期病程（平均5年）的2型糖尿病患者的治疗。大部分受试者（84%）的糖尿病是单纯饮食控制，或是饮食控制加一种降糖药，大部分受试者没有视网膜病变（基线患病率为8%）或明显的血脂异常。非诺贝特的治疗可以明显降低糖尿病视网膜病变病情的进展，同时减少31%需要激光治疗的风险。　　ACCORD-EYE研究包括2856名使用辛伐他汀的病人，随机分配到加非诺贝特组或安慰剂组，来评估糖尿病视网膜病变的病情进展。受试者患2型糖尿病平均病程10年，平均年龄61.6岁，其中一半患者已经存在糖尿病视网膜病变，但没有使用激光光凝术或玻璃体切除术治疗的增殖期视网膜病变。接受非诺贝特治疗组与安慰剂组比较，视网膜病变病情的进展风险减少40%。　　FIELD研究和ACCORD研究中非诺贝特组的受益似乎和血脂谱的改善不相关，但甘油三酯升高同时伴有高密度脂蛋白胆固醇下降的病人获益更大。最近，一项大型英国回顾性队列研究比较暴露或没有暴露给非诺贝特的2型糖尿病病人视网膜病变的病情进展。这项研究包括来自700个中心的5038名病人，随访5年发现暴露于非诺贝特组的人群糖尿病视网膜病变的发生率明显减少。　　研究的局限性在于这是一项回顾性研究，但是结果支持非诺贝特在1级预防中的作用。考虑到获益和风险，包括那些需要和他汀联用的患者，非诺贝特是一种糖尿病视网膜病变的辅助治疗。体外研究提示其作用机制包括对炎症、血管再生和细胞凋亡的拮抗作用，动物模型的研究结果也提示了非诺贝特改善视网膜病变的作用。　　2013年澳大利亚成为第一个批准非诺贝特作为糖尿病视网膜病变2级预防药物的国家。2013年加拿大视网膜病变指南强烈推荐了非诺贝特。2016年ADA指南提到非诺贝特可能减慢糖尿病视网膜病变的进展，但是不考虑把它作为强烈的推荐。　　一项评估非诺贝特对循环中内皮起源细胞作用研究，这将增加我们对非诺贝特在糖尿病视网膜病变的1级和2级预防中潜在作用的认识。这篇研究原预计在2015年12月完成，但是结果还未发布。　　激光光凝术用于治疗非中心糖尿病黄斑水肿　　激光光凝术是严重的糖尿病视网膜病变的治疗手段，利用光能量阻止视网膜来新生血管形成，限制糖尿病视网膜病变的发展，并维持视力功能。　　一项2014年的系统回顾评估了激光光凝术治疗与没有治疗或延迟治疗相比较，其在糖尿病视网膜病变中的作用。包括了5个RCTs，4项研究是增殖性糖尿病视网膜病变，1项研究是非增殖性糖尿病视网膜病变。激光光凝术显著的减少51%疾病进展的风险和54%12个月期间严重的视力丧失的风险。但这些研究中没有一项报道了病人相关的结局，比如生活质量、疼痛、驾驶执照的取消、或视网膜剥离，这些都将在未来的研究中加以完善。　　玻璃体内注药用于中心性糖尿病黄斑水肿　　血管内皮生长因子（VEGF）是一个潜在的血管生成的和血管渗透性因子，被认为在糖尿病视网膜病变的病理生理中有重要作用。直接阻止VEGF的药物包括哌加他尼钠、兰尼单抗和贝伐单抗。抗VEGF的药物在局部麻醉下注入治疗可能会作为一线治疗用于严重的糖尿病视网膜病变而替代激光光凝术治疗。尽管如此，它的疗效存在变异性，而激光光凝术可能会一直需要用于控制疾病的进展。　　2个RCTs肯定了兰尼单抗用于糖尿病黄斑水肿（DME）的短期获益（12个月）。第一项2010年的研究比较了0.5mg兰尼单抗玻璃体内注射加上激光治疗与单纯激光治疗组相比较的疗效。研究发现兰尼单抗和激光治疗组与没有接受兰尼单抗组相比，视力灵敏度有很大的改善。　　另一项发表于2011年的研究，是兰尼单抗单药治疗或联合激光治疗与激光单一治疗糖尿病黄斑水肿的研究（RESTORE研究）。302名2型糖尿病病人被随机分到兰尼单抗（0.5mg）组、兰尼单抗加激光治疗组和激光治疗组。使用兰尼单抗治疗的病人在治疗1个月和12个月视力灵敏度均有改善，而没有使用兰尼单抗治疗的病人的视力灵敏度没有改善。另外，这项研究包括了健康相关生活质量的评估，使用了国家眼科研究所视力功能问卷来评估，结果表明综合分数和视力相关性量表均有显著的改善。　　一项2013年的多中心的RCT研究比较了兰尼单抗不同注射频率治疗糖尿病黄斑水肿不同随访时间疗效的研究（READ-2研究）。这项研究包括了使用兰尼单抗治疗的33名病人、激光治疗的34名病人、兰尼单抗加激光治疗的34名病人。研究结果显示每组患者均有获益，提示糖尿病黄斑水肿病人有异质性，一些病人在更高频率的注射下得到改善，而另一些病人更少的注射频率也得到改善。另外一些接受激光治疗或兰尼单抗加激光治疗的病人糖尿病黄斑水肿（DME）的得到治愈。　　2015年一项评估70名有严重糖尿病视网膜病变病人的视力相关生活质量变化的RCT研究。受试者随机分配到聚焦/网格激光治疗组和兰尼单抗玻璃体内注射组，两组的基线视网膜参数是相似的。6个月后，远距离视力灵敏度、近距离视力灵敏度、中心视网膜厚度和视力相关生活质量在兰尼单抗治疗组改善更明显。尽管受限于病程、样本量大小和研究设计，研究结果支持抗VEGF药物作为一种治疗伴黄斑水肿的严重糖尿病糖尿病视网膜病变的干预措施。　　一项正在进行的多中心RCT研究将322名病人随机分配到抗VEGF药物阿柏西普组、激光光凝术组和对照组。评价治疗对增殖性视网膜病变2级预防的疗效，评价指标包括新生血管形成的发展、糖尿病视网膜病变的病程、糖尿病黄斑水肿的发展和糖尿病黄斑水肿的非局部的治疗。研究计划2022年1月结束。　　蛋白激酶C抑制剂：鲁伯斯塔　　鲁伯斯塔是一种蛋白激酶C抑制剂，据一些体内和体外试验报道，它通过抗血管生成作用来减少糖尿病视网膜病变的视力丧失。尽管如此，在基线存在更多严重的视网膜病变患者或者使用32mg/天的大剂量之前，获益似乎是有限的。　　一项随访685名较重的非增殖期糖尿病视网膜病变病人的研究表明，鲁伯斯塔32mg/天与安慰剂组相比较（PKC-DRS2研究），患者视力明显改善、视力丧失的患者明显减少，糖尿病黄斑水肿的进展和需要激光治疗的风险明显减少。随后，2007年的一项RCT比较了鲁伯斯塔不同剂量和安慰剂治疗686名糖尿病非中心黄斑水肿的病人30个月 （PKC-DMES研究）。尽管鲁伯斯塔没有减少激光光凝术治疗的需要，但明显的延迟了34%有视力风险的糖尿病黄斑水肿的病变进展。　　一项延长的PKC-DRS2研究表明，接受5年鲁伯斯塔治疗的患者与治疗2年的患者相比，6年后视力丧失的比例明显下降（8% v 26%）。尽管研究设计有一定的局限性，结果提示鲁伯斯塔在延缓严重的糖尿病视网膜病变疾病进展中起到一定的作用。　　其他的药物　　本文的文献检索到一些有助于延缓糖尿病视网膜病变进展的药物，如芪明颗粒、羟苯磺酸钙和中国绿茶。然而，相关证据的力度因为文献内容极少而显得太弱。　　肥胖（代谢）外科手术　　最近的观察性研究表明肥胖外科手术可能提供在血糖控制作用之外的一个糖尿病微血管并发症的获益。这归功于继体重减轻之后的糖尿病视网膜病变危险因素的改进。然而，其他观察性研究提示手术后尽管血糖得到改善，但出现糖尿病视网膜病变进一步恶化或新发的糖尿病视网膜病变。　　一项2015年的系统回顾和meta分析评估了4个非随机案例系列研究，80名术前无糖尿病视网膜病变的患者术后糖尿病视网膜病变患病率为7.5%。68名术前有糖尿病视网膜病变的患者术后仅19.2%病情改善，57.4%没有变化，而23.5%病情进展。　　最近，一项小型的观察型研究表明，对于拟行肥胖外科手术的2型糖尿病病人的糖尿病视网膜病变的眼科学评估和围手术期监测频率没有特别的不同。随后，一项大型的10年随访回顾性研究评估了4683名拟行肥胖外科手术的病人的糖尿病微血管并发症的风险。这项研究表明，术后糖尿病病情缓解的患者与病情未得到缓解的患者相比，新发的糖尿病微血管并发症减少29%，甚至在一些糖尿病最初缓解后来又复发的病人中新发的糖尿病微血管并发症风险也是减少的。　　当然，长期的前瞻性研究需要监控肥胖外科手术在糖尿病视网膜病变和其他糖尿病微血管并发症方面的效果。值得注意的是，治疗肥胖是一个2型糖尿病管理中不可缺乏的一部分。考虑到肥胖症的流行，我们可以预计会有更多患2型糖尿病和糖尿病视网膜病变的病人需要肥胖外科手术。　　糖尿病肾脏病变的一级和二级预防　　筛查　　ADA和NICE推荐在诊断2型糖尿病的时候和以后每一年都要检测随机尿蛋白和肌酐的比值（UACR）和肾小球滤过率。指南推荐在六个月期间，选择至少三次样本，并且当两次样本异常时定义为糖尿病肾脏病变。NICE指南对尿蛋白进行了分期（A1期&3mg/mmol，A2期3-30mg/mmol，A3期&30mg/mmol）。ADA指南指出影响尿蛋白的因素包括运动、发热、充血性心力衰竭、显著的高血糖、月经期和显著的高血压可能会提高尿白蛋白肌酐比。　　血压的控制　　控制目标和监测　　ADA和NICE指南推荐除外已存在高血压或肾脏疾病的患者，糖尿病患者至少每年应监测一次血压。两份指南一致推荐对于没有糖尿病肾病的患者血压控制目标为低于140/90mmHg，NICE强调有糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病或者脑血管损伤的病人的血压目标为低于130/80mmHg，ADA不推荐舒张压（DBP）低于70mmHg（或老年人低于60mmHg），因为可能导致不良结局。　　特别指出的是，到目前为止还没有专门设计的RCTs评估是否强化降低收缩压可阻止糖尿病微血管并发症的发生。不伴舒张压降低的持续的收缩压降低，可能证明有挑战甚至风险，特别是有动脉硬化的老年人。在有糖尿病但是没有糖尿病肾病的情况下（1级预防），收缩压应该控制在130mmHg以下，特别是在糖尿病微血管并发症高风险的少数民族，比如亚裔，非洲裔美国人，和西班牙裔人群。　　此外，一项招募了9361名无糖尿病参与者的收缩压干预试验研究（SPRINT）在2016年的会议上引起关注。研究表明目标血压为120mmHg组较140mmHg组有更多的获益，因此，对于有2型糖尿病而没有微血管并发症的患者可能从血压接近120mmHg的1级预防中获益。　　肾素-血管紧张素-醛固酮系统　　2006年的一项系统性回顾评价了ACEI和ARBs作为糖尿病肾病二级预防的利与弊。它纳入38个ACEI研究和4个ARBs研究，与安慰剂比较，ACEI和ARBs这两种药都显示了相似的好作用（缓解或预防蛋白尿和终末期肾病的疾病进展，成倍的减少肌酐）。1篇包括了7个研究的综述比较了ACEI和ARBs的疗效，结果表明，ACEI使用最大耐受剂量提供更大的额外的生存获益，然而ARBs没有减少全因死亡率，而且ACEI花费少，他们建议作为一线选择。　　ROADMAP是欧洲的一项大型多中心RCT，招募了4447名2型糖尿病病人，基线血压在130/80mmHg以上或服用降压药，没有蛋白尿。随访3.2年显示，奥美沙坦延迟了25%的蛋白尿发病的时间，这个结果独立于基线收缩压的水平。研究的局限性包括病人本身以及病人之间的尿蛋白的差异，较短的随访时间，较为困难分开药物的具体的作用和与血压降低相关的作用。2016年对ROADMAP研究的随访报告指出服用奥美沙坦的病人有一个持续的尿蛋白的减少。　　2014年ROADMAP研究的亚组分析表明心率与糖尿病肾病预后相关。访视期间使用心率记录，发现服用奥美沙坦组中基线心率较慢的患者减少蛋白尿的风险。然而，这篇分析的主要局限性在于伴随使用的负性心率药物。　　2012年的一项系统性回顾关注抗高血压药物的作用。它包括26个RCTs（61264名有或没有高血压和肾脏病变的病人），比较每一种降压药和安慰剂或其他药物的作用。8个着眼于ACEI在降低新发肾脏病变风险方面的作用的研究表明，ACEI显著的减少29%伴或不伴高血压病人的糖尿病肾病。5个研究（1253名受试者）比较ACEI和钙通道阻滞剂（CCBs）并发现相似的结果，另5个研究（7653名受试者）着眼于ARBs，没有发现新发肾脏疾病的明显的减少。　　另一项2012年的系统回顾评估2型糖尿病使用ACEI和ARBs与其他的降压药相比（18个研究）和与安慰剂相比（13个研究）的肾脏方面结果。与安慰剂比较，ACEI/ARBs减少疾病进展为终末期肾病风险20%，成倍的减少血清肌酐水平24%，减少尿蛋白大于300mg/天的病人的尿蛋白风险33%，而每天的尿蛋白在30mg和300mg之间没有不同。与其他的降压药相比，在进展为终末期肾病和蛋白尿方面没有明显的不同。这篇分析的局限性是没有血压的资料。　　一项日本/中国试验随机将557名有蛋白尿的病人随机分配到奥美沙坦组和安慰剂组，在平均随访3.2年以后，奥美沙坦组没有看到一个额外的肾脏获益。另一个小型的日本研究有68名蛋白尿的早期糖尿病肾病病人使用替美沙坦，12个月的干预措施后，这些患者蛋白尿明显减少，作者指出相较于其他以前的ARBs（奥美沙坦，坎地沙坦，氯沙坦），替米沙坦可能更有效。　　2013年的一项纳入了169例受试者的RCT研究对比了氯沙坦与安慰剂对美国2型糖尿病病人随访6年的作用。通过检测肾脏功能（GFR）的和结构（通过肾脏活检测量肾小球系膜体积分数）的指标，结果显示，氯沙坦只在病人基线有蛋白尿时能改善结构性结局（减少肾小球系膜体积分数，增加过滤表面积密度）；当病人基线为正常白蛋白尿时参数没有明显的不同。研究的局限性在于特殊的亚种人群，19%的受试者为妊娠妇女这个混杂事件，以及同时使用其他的降压药。　　一个随访报告指出本土美国人的肾脏形态测定决定的结构变量可预测肾脏功能的丧失。这个结果表明基线肾脏结构参数在预测RAAS干预措施预防糖尿病肾病作用方面的潜在功能。　　总之，2型糖尿病患者中有指征行降压治疗者可以处方RAAS阻滞剂为一线治疗，证据支持ACE抑制剂优于ARBs，并优于其他的替代药物。　　RAAS系统的多重阻滞　　10年前研究者们曾推测联用ACEI和ARBs比单药治疗有更多的获益。替米沙坦单药和联用雷米普利全球终点试验研究（ONTARGET研究）是一项大型的RCT，随机分配25620名病人到雷米普利组（8586人），替米沙坦组（8502人）和联合用药组（8502人）。虽然ARB和ACEI联用减少尿蛋白更优于单用ACEI，但是两种药物联用加重了肾脏透析的不良结局，血清肌酐成倍升高，并且增加9%死亡风险。此外，低血压事件和因低血压而中止治疗也更加频繁的出现在联合用药组。尽管这是一个重要的研究，但它没有聚焦在2型糖尿病肾脏病变。　　一个小型的巴西研究评估了56个有蛋白尿的病人联用依那普利和氯沙坦，结果提示加用ARB没有额外的获益。　　随后，退伍军人事务糖尿病肾脏病变研究（VANEPHRON-D）评价了使用氯沙坦联用赖诺普利治疗的疗效。研究招募了1448名2型糖尿病病人，肾小球滤过率（GFR）为30-89.9ml/min/1.73m2，尿白蛋白/肌酐比大于300mg/mmol，用氯沙坦治疗并随机加用赖诺普利或安慰剂。这项研究因为增加急性肾脏损伤和高钾血症发生率而提前中止。　　随后2015年的一项meta分析纳入了157个研究，包括43256名受试者，大部分患2型糖尿病和慢性肾脏病变，研究目的是调查联用多种降压药的利与弊。结果表明，联用ACEI和ARB是最有效的终末期肾病（ESRD）的治疗，没有明显的增加急性肾脏损伤或高钾血症。研究结果提示每1000个成人2型糖尿病和慢性肾脏疾病病人联用ACEI和ARB治疗1年，将有14个病人避免终末期肾病，促进208人蛋白尿消退，以55人急性肾脏损伤和135人高钾血症为代价。研究设计存在的问题和数据的可用性是该系统评价的局限性。　　最近，2016年另一个meta分析用相对的设计评估2型糖尿病联用RAAS阻滞剂和其他降压药的肾脏结果。再一次提示ACEI加ARB联用治疗并不优于两者之中任一单药治疗，并且存在如上所述的相同的风险。　　盐皮质激素受体拮抗剂（MEA）　　在过去十年里，有一些关于甾体（安体舒通和依普利酮）和非甾体（finerenone）盐皮质激素受体拮抗剂的相关研究。2006年的一项多中心RCT研究评估了依普利酮不同剂量和安慰剂对照。12周以后，依普利酮组尿蛋白明显减少，没有高钾血症增加。　　2006年一项小型的RCT研究比较了服用ACEI或ARB的病人加用安体舒通或安慰剂。结果表明与安慰剂组相比，加用安体舒通的治疗增加了抗蛋白尿的作用，尿蛋白减少40.6%，而安慰剂组没有变化。后面还有一些其他的研究。　　一项发表于2014年的系统回顾和meta分析评价了依普利酮和安体舒通单用或联合ACEI或ARB对慢性肾脏疾病患者和蛋白尿患者的影响。27个入选的研究（1549名受试者）中，其中13个研究包括了2型糖尿病肾病病人。研究中没有观察到两组在死亡、心血管事件、终末期肾病和肾小球滤过率恶化等方面明显的差异。至于在降低蛋白尿方面，安体舒通联用ACEI或ARB组要优于单纯ACEI组或ARB组以及ACEI联用ARB组。但高钾血症风险和男性乳房增生发生率更高。　　对6个针对糖尿病肾病病人的研究进行分析，结果显示服用安体舒通后可减少48%的蛋白尿发生率；依普利酮联用ACEI或ARB组，与ACEI组或ARB组或ACEI与ARB联用组相比较，在高钾血症的发生中没有明显的差异；有5个研究显示与服用ACEI，ARB或ACEI联用ARB相比较，依普利酮加ACEI或ARB治疗组的尿白蛋白/尿蛋白减少，这些结果提示醛固酮拮抗剂降低尿蛋白的有益作用。　　最近，2016年一项系统性回顾分析的目的在于平衡安体舒通的获益和慢性肾脏疾病高血钾的风险。19个研究（1644名受试者）被纳入，大部分是糖尿病肾病导致的慢性肾脏疾病，和上述结果相似，安体舒通联合ACEI或ARB的治疗显著的改善血压和尿蛋白的控制，但是增加高钾血症的风险。　　其他降压药　　以往较小的研究提出非二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂（CCB）维拉帕米在减少尿蛋白方面可以获益。一项大型多中心随机试验（BENEDICT研究）纳入1204例同时患有2型糖尿病、高血压，但无白蛋白尿的患者，随机分为群多普利联合维拉帕米治疗组、各单药治疗组和安慰剂对照组。试验结果发现蛋白尿在ACEI单药治疗组（6%）和CCB联合ACEI治疗组（5.7%）比CCB单药治疗组（11.9%）和安慰剂组（10%）的发生率更低。因而作者得出这样的结论：CCB和ACEI联合治疗可以减少蛋白尿的发生，即使校正收缩压和舒张压后结果同前。　　研究者随访一个由281名出现蛋白尿患者的亚组（BENEDICT-B研究），并随机把他们分到CCB联合ACEI治疗组，与ACEI单药治疗组。随访2年发现CCB联合ACEI治疗组并没有肾功能的改善。　　早期肾脏专科治疗和更好的生活质量　　一项2014年的系统性回顾评价了早期或晚期转诊行肾脏专科治疗对生活质量方面的获益。纳入了40个队列研究（63887病人），没有找到随机对照研究。病人早期转诊将更有可能获得肾脏替代治疗：腹膜透析（危险比1.74，1.64to1.84），更早的动静脉瘘处置（3.22，2.92to3.5）和死亡率下降（0.61，0.55to0.67）。尽管这些研究的质量仅是低到中等，分析呈现高度的异质性，调查结果还是一致的表明早期转诊的收益。　　非诺贝特　　过氧化物酶增殖物激活受体α激动剂对于糖尿病肾病的治疗效果在以往小型研究中所得到的结论并不一致。FIELD研究，上面糖尿病视网膜病变的部分描述过，评估糖尿病肾病作为第三级的预先设定的结果，评价疾病进展到终末期肾病（ESRD）、透析、肾脏移植或死于肾脏疾病。　　这项研究随机分配9795名GFR为30ml/min/1.73m2或超过这个值的2型糖尿病患者到非诺贝特200mg组和安慰剂组。研究发现尽管长期使用非诺贝特治疗中度慢性肾脏疾病是没有损害的，但是也没有获益。目前没有更新的研究来评估是否这些药物能够延缓糖尿病肾病的进展。　　钠离子/葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂　　钠离子/葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂除了血糖控制的期望效益之外，对糖尿病肾病的治疗也有潜在作用，这在过去几年里是被推崇的。一项最初的研究调查SGLT-2抑制剂达格列净在肾脏葡萄糖重吸收的参数方面的作用。这个研究纳入24例（其中12例为糖尿病，12例为健康对照），结果发现糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收的阈值是不正常的。　　另一个小型随机对照试验旨在观察SGLT-2抑制剂对GFR的改善，该研究纳入75例未合并糖尿病肾病的2型糖尿病患者，并随机分组为SGLT-2抑制剂组、氢氯噻嗪组和安慰剂组。结果发现有利的GFR改变与收缩压的良好控制和循环血容量的减少相关。相关试验及小鼠模型均支持这个假说，但是在大鼠模型中没有发现其具有肾脏保护作用。尽管其对2型糖尿病作用的直接机制尚不完全明了，但小型短期的研究提示SGLT-2抑制剂增加了动脉硬化和血管阻力相关标记物，并可能有直接的肾脏血管作用。与RAAS系统潜在的交互作用表明其独立作用于肾小管的功能可以与ACEI/ARB产生协同效应。　　最新发布的一项多中心随机对照试验，纳入7020名2型糖尿病患者，旨在观察依帕列净与2型糖尿病患者心血管事件及死亡率的相关性。该研究分为依帕列净10或25mg/天组和安慰剂组。主要终点是心血管事件的综合性结局，但是这项研究有预先设定的微血管结局，其包括糖尿病肾病相关结局。在平均随访3.1年后发现，与安慰剂组比较，接受依帕列净治疗组糖尿病肾病的发生率低，且不易恶化。额外的获益是血压和糖化血红蛋白的下降，使这一类药物成为未来研究的热点。　　己酮可可碱　　己酮可可碱治疗糖尿病肾病开始于30年以前，它的抗炎、抗纤维化和抗细胞增生的作用，可能有助于糖尿病肾病的二级预防。一项韩国的多中心RCT研究评估174名糖尿病肾病病人使用己酮可可碱1200mg/天的作用，受试者尿蛋白/肌酐&30mg/g。己酮可可碱组蛋白尿明显减少，但是肾小球滤过率（GFR）在两组间没有差异。　　早期的一项墨西哥RCT研究评估相同剂量在更长疗程（12个月）的研究结果和韩国的研究相似。一个较新的单中心西班牙RCT研究评估己酮可可碱在169名使用ACEI或ARB治疗的3-4期慢性肾脏疾病中的作用。结果显示己酮可可碱治疗可以减少尿蛋白和减慢肾小球滤过率的下降。尽管这三个研究样本量较小，但在不同人种中都得出己酮可可碱治疗糖尿病肾病有益的结果。　　最近，2个系统回顾着眼于己酮可可碱在减慢糖尿病肾病或非糖尿病肾脏疾病进展中的疗效和安全性。第一篇综述（2015）包括8个RCTs（587名2型糖尿病病人），平均疗程5个月。5个研究显示了尿蛋白排泄率的减少，而另外3个研究显示了尿白蛋白的减少，己酮可可碱减少蛋白尿的作用独立于血压的变化。　　第二篇综述（2016）包括了26个随机和半随机试验，其中24个聚焦于糖尿病肾病（1049名2型糖尿病病人）。结果显示基线尿蛋白高的亚组患者尿白蛋白减少，肾脏功能（肾小球滤过率/肌酐清除率）也有改善，但总的尿蛋白排泄和血肌酐水平没有改善。两篇系统综述受限于纳入研究的质量和疗程，同时作者提出应该去评估硬终点而不是用研究结果代替。　　甲基巴多索隆　　这种口服的抗氧化和炎症调节剂被推荐来预防晚期糖尿病肾病的进展。2011年一项的二期、双盲RCT试验研究了227名成人糖尿病伴慢性肾脏疾病（GFR 20-45ml/min/1.73m2），病人被分配到安慰剂组和不同剂量的甲基巴多索隆组。尽管，接受抗氧化剂治疗的患者的GFR增加，但没有剂量依耐性。　　2015年的一篇综述阐述了2型糖尿病伴慢性肾脏疾病的三期甲基巴多索隆评估（BEACON）试验。因为过多的不良后果（心力衰竭，非致命性心肌梗塞，和脑卒中，心血管疾病性死亡），该试验在第九个月被迫中止。这种药物不可能再进行研究，也没有找到更新的报道。　　蛋白激酶C抑制剂甲磺酸鲁伯斯塔　　鲁伯斯塔是一种对PKC-β亚型高度特异的抑制剂，与转化生长因子β、纤维蛋白及胶原的浓度增加相关，而这些因素可能导致糖尿病肾病损伤（肾小球增大、细胞外堆积、氧化应激反应和蛋白尿）。几个有限的人类和动物的研究提示它的肾脏保护作用。　　一个研究随机分配707名病人到鲁伯斯塔和安慰剂组，平均随访2.7年，研究结果显示，尽管对肾病预后（UACR的变化和GFR的估算）有改善的趋势，但两组间并没有统计学差异。目前还没有该类药物用于治疗糖尿病肾病的进一步相关研究。　　高尿酸血症　　在过去10年，报道提示无症状性的高尿酸血症是新发的和糖尿病肾病进展的独立危险因素。但支持2型糖尿病病人治疗高尿酸血症后的糖尿病肾病获益的证据不强，只有少数临床试验方面的报道，没有找到相关的随机对照试验。　　2015年中国的一个随机、开放、平行对照研究，其纳入176例2型糖尿病及无症状性高尿酸血症的患者，其中82例接受别嘌呤醇治疗，70例为对照组，没有使用安慰剂，3年随访后，接受别嘌呤醇治疗组的GFR和UACR均得到改善。　　酒精摄入　　2014年一个关于糖尿病与血管病相互作用的亚组分析：在ADVANCE研究中探讨过酒精的作用。在调整混杂因素后，中度的酒精摄入与无酒精摄入相比，糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变进展发生率降低。值得注意的是，这个差异并没有很明显（调整危险比0.85，0.73 to 0.99；P=0.03）。考虑到回顾性分析的局限性，潜在的偏见，研究结果的受限，所得出的结论并不支持中度酒精摄入，但也并没有要求去限制饮酒量或戒除饮酒。　　肥胖外科手术与糖尿病肾病　　2015年的一篇系统回顾探寻了2型糖尿病病人经历肥胖外科手术后的肾脏获益。11个研究（530个病人）被纳入meta分析，只有一个研究有对照组。分析对比术前和术后尿白蛋白肌酐比（UACR）和尿白蛋白/天。结果表明UACR和尿白蛋白/天均有改善，也没有肾脏损害的证据。但需要对糖尿病肾病可逆转性的长期研究，包括与病人相关的结果。　　即将进行的“手术和最佳药物阻止超重糖尿病病人微血管并发症的研究”（PROMISE）是一项多中心RCT，计划招募100名2型糖尿病病人，伴体重增加（体重指数28-35）和肾功能损伤（测定GFR 30-60ml/min/1.73m2和尿蛋白）。所有病人将接受最佳的药物治疗，而50人将被随机分配到胃分流术组，干预随访3年，主要终点是通过碘海醇清除率判断肾脏功能。研究完成的日期估计是2017年12月。　　糖尿病神经病变的一级和二级预防　　糖尿病外周感觉运动神经病变是糖尿病神经病变最常见且需进一步研究的类型。目前存在的几种其他类型神经病变（自主神经病变：低血糖不感知，静息性心动过速，直立性低血压，胃轻瘫，便秘或腹泻，大便失禁，勃起功能障碍，神经性膀胱功能障碍和多汗症），对于这些类型的神经病变的1级及2级预防尚缺乏相关证据。通过病史及检查来评估糖尿病患者神经病变，一些研究详细的描述了几种检查糖尿病神经病变的特殊工具。本文的重点讨论糖尿病外周感觉运动神经病变即糖尿病周围神经（DPN）。　　筛查　　在作出糖尿病周围神经病变的诊断前，所有其他潜在原因（酒精、化疗、维生素B12缺乏、甲状腺机能减退、肾脏疾病、副肿瘤综合症（多发骨髓瘤、支气管癌），HIV感染，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，遗传性神经病，脉管炎）都必须被排除。ADA指南强调，DPN是一个排除性诊断。筛查试验包括10g尼龙丝试验和针刺觉、温度觉、震动觉中至少有一个是阳性，诊断糖尿病时及每年筛查1次。　　α-硫辛酸　　α-硫辛酸是一种由德国引进的强抗氧化剂。2004年基于4个随机对照试验涉及1258例患者的数据（2型糖尿病患者病程超过10年，合并DPN达2年半）作的1项meta分析显示3周的α-硫辛酸治疗与安慰剂相比疗效明显。检测指标包括神经系统症状（疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木）和神经损害评分，包括虚弱、反应能力、触觉、震动觉及本体感觉。　　2009年一项多中心、双盲随机试验，纳入460例轻度至中度DPN患者，以600mg /日α-硫辛酸治疗与安慰剂对比随访4年。结果发现对于主要终点（神经损伤评分和神经电生理检查）无明显影响。但对临床症状的改善及降低病变进展具有一定作用。尽管有这些发现，但没有更多新近的研究被发表。α-硫辛酸在德国是被批准应用于糖尿病神经病变的治疗，世界上的其他国家还未被批准使用。　　醛糖还原酶抑制剂（ARI）　　这类药物通过多元醇途径抑制山梨醇和果糖堆积，早期的研究主要来源于日本及美国德研究者。2006年一项日本开放标签、多中心随机对照试验将289名患者分配到ARI(醛糖还原酶抑制剂)依帕司他组和305例安慰剂对照组，进行3年随访后发现，DPN患者正中神经传导速度增加，而对心血管自主神经没有获益。日本另一研究给予相似的干预，结果报道患者麻木及感觉过敏症状减轻。　　2007年一项系统性回顾评估了ARIs在DPN相关功能障碍疾病进展中的效果，其中32项随机对照试验中仅仅有13项获得足够的数据进行分析，最终ARI组与安慰剂组无统计学差异。菲达司他被用来减轻因结肠、乳腺、前列腺、肺癌及哮喘等炎性紊乱所致的氧化应激。研究发现ARIs可能给糖尿病患者改善炎症及血管增殖方面带来获益。　　为了增加ARIs的有效性及安全性，基础科学针对ARIs分子结构特征进行了一些研究。近期，一个动物模型把雷尼司他和依帕司他作了对比，发现两种药都在DPN患者神经传导速度方面得到改善，同时雷尼司他起到一定预防白内障的作用。尽管如此，依帕司他是唯一在日本被批准使用于DPN治疗的ARI药物。　　PKC抑制剂鲁伯斯塔　　2013年的一项系统性回顾旨在评估鲁伯斯塔（ruboxistaurin）（蛋白激酶C抑制剂）在糖尿病周围神经病变患者中的疗效与安全性。它包括六项随机对照研究(共285名参与者)至少有6个月的干预，神经症状评分和振动检测阈值等临床指标的改变作为主要结果，并将生活质量列为次要结果。总体研究表明主要结果无明显差异，但在一项研究中提示鲁伯斯塔能明显改善神经症状评分，在两项研究中，次要结果得到明显改善，生活质量评分采用的是诺福克糖尿病神经病变患者生活质量问卷（QOL-DN）。　　运动　　2004年一项系统性回顾总结出了目前尚缺乏证据来支持运动对于DPN人群功能恢复的有效性。不管怎样，运动是糖尿病个体化综合管理中一个必不可少的成分，尤其对于2型糖尿病患者而言更为中重要，因此进一步的研究是必要的。　　随后一项小型随机对照试验纳入78例无神经病变的糖尿病患者，来观察有氧运动干预组与对照组的区别。4年后通过震动觉阈值、神经远端潜伏期、神经传导速度、动作电位振幅等指标进行评估，结果支持运动组，多数对照组中的患者发展为运动神经病变和感觉神经病变。尽管该研究结果显示了运动锻炼在DPN自然病程中的有效性，但作者承认在该研究中有混杂因素（血糖的控制）相关的一些限制性。　　近期一项初步研究对17例经短期有氧及抗阻力运动干预后的DPN患者进行评估，结果显示可改善运动感觉和皮肤疼痛程度。一项针对糖尿病神经病变前期患者的初步研究也揭示出运动的有效性。进一步的研究可以增加我们了解运动对DPN患者非血糖相关因素有效性1级及2级预防的认识。　　脉冲红外光线疗法　　红外线激光疗法被推荐用于DPN患者的干预治疗，它可以增加DPN患者伤口愈合及末梢神经的敏感性。2006年一项西班牙人的研究，使用脉冲红外光线疗法每天30分钟，每周3天，维持8周。研究结果显示，治疗组患者大拇趾和第一、第三及第五跖骨等测试部位外周神经敏感性明显提高。研究者认为可能与足部灌注改善相关，尽管他们未发现脉冲红外光线治疗后血中一氧化碳浓度的增加。　　一项针对252例接受红外光疗DPN患者的回顾性队列调查研究报告显示，在治疗1年后可逆转DPN。尽管该研究设计存在局限性，但从该研究中可发现一些对患者有益的相关结果，如减轻老年跌倒和恐惧跌倒综合症，改善患者生活质量。但一项研究经红外光疗12次与安慰剂比较，结果发现感觉阈值无明显变化。　　另一项小型初步研究针对19例伴痛性DPN患者，行低剂量激光治疗10天，结果表明治疗后改善了疼痛视觉模拟评分和震动觉阈值。红外光疗法在DPN2级预防中的作用还需要更多的研究来证实，评估患者临床治疗效果需要综合考虑疼痛症状、生活质量、活动能力、行走能力及日常生活能力。　　爱维治（乳牛血清制剂）　　爱维治是一个从小牛血中提取的分子产物，它能刺激氧吸收及利用，也能促进细胞能量代谢，因此，它具有抵消细胞内葡萄糖毒性负效应的潜力。　　2009年一项多中心随机对照试验纳入2型糖尿病并有症状的DPN患者567例，分为爱维治治疗组及安慰剂对照组，分别给于爱维治2000mg/天静脉输注，随后予爱维治1800mg每天3次口服，维持治疗160天。试验结果支持爱维治治疗有效，可以改善神经损伤评分、神经症状、改善虚弱及严重程度的评分。本研究的局限性包括缺乏对感觉的客观评价。　　2012年一个动物模型报告显示，爱维治可以提高感觉神经传导速度和表皮内的神经纤维密度，表明它有一条潜在通路，将有望成为辅助治疗药物，因此需要更多的研究。　　糖尿病足部溃疡预防的综合性干预　　2015年一项系统回顾评价广泛的综合性治疗方法对预防由DPN发展而来的足部溃疡的影响，综合性治疗方法包括患者教育、足部护理、足部溃疡风险评估、强化自我保护行为的训练，如下述中至少有两项不同水平的保护措施：患者本人、支持者和医疗体系，该研究未发现令人信服的证据，也没有得出多种方法联合干预要优于单因素干预的结果。　　患者教育对足部溃疡的预防　　对糖尿病视网膜病变和肾脏病变的监测多数依赖于设备及实验室检查，而对神经病变的监测则需要患者自身的参与。患者教育应当包括DPN的管理，足部溃疡的预防，截肢是糖尿病神经病变导致的最终结局，也是2级预防的重点。　　2014年的一项系统回顾评价了教育对糖尿病患者足部溃疡预防的效果。12个临床试验中仅有5个研究是针对患者教育引起的主要终点，由于研究质量有限，大多为期较短或没有足够的说服力，最终的结论是现有证据不足以支持患者教育单一因素干预能减少糖尿病神经病变所致的溃疡及截肢。　　其它特殊的考虑　　2015的一篇综述中提到的一些有关DPN治疗的一些新的药物，尽管具有生物合理性，而且有些是针对DPN病理生理靶向通道的，甚至临床试验设计合理，但这些药物都没有被美国食品药物管理局和欧洲药品管理局所批准。　　2型糖尿病微血管病变最新前沿和决策　　我们需要更多以微血管病变终点和患者的相关结局为主要研究目标的更新的、更有说服力的、设计良好的研究。接下来这一部分内容，将介绍一些已注册的正在进行中的研究，这些研究的结果可能有利于将来对本文中提到的干预措施进行再次评价，且可以为科学实验建立新的目标。　　糖尿病视网膜病变新的筛查方式　　坚持用扩瞳的眼底照相来每年对糖尿病视网膜病变进行诊断和监测是有一定局限性的。一项加拿大的随机对照研究用了一种特殊的照相机——非扩瞳超宽视网膜成像，来避免了扩瞳检查。这个研究将纳入的740例患者随机分为普通筛查组和试验性影像学检查组。这个研究将于2019年3月完成。　　α-硫辛酸对糖尿病视网膜病变的作用　　一项双盲、单组设计的随机对照研究将纳入200例患者，旨在评估α-硫辛酸对中度非增殖性糖尿病视网膜病变患者的作用，以及评价α-硫辛酸可以延缓糖尿病视网膜病变的进展及保护视力。该研究将于2017年1月完成。　　蛋白尿的预测价值及安体舒通的糖尿病肾病中的作用　　一项多中心的随机对照试验将纳入来自欧洲各国的3500例正常尿蛋白患者。患者将被分为安体舒通组、安慰剂组和标准治疗组，根据尿蛋白的组成分为低风险或高风险。这个研究将评价安体舒通在延缓糖尿病神经病变的进展以及尿蛋白组成的作用，进而确定发生蛋白尿的高风险人群。该项研究将于2017年12月完成。　　糖尿病周围神经病变足部溃疡的早期筛查　　Welsh 研究的的第一阶段将纳入100例没有糖尿病或神经系统疾病的患者，评价一种无创性红外线热敏照像机对糖尿病周围神经病变患者足部溃疡的早期筛查。该研究将于2017年9月完成。　　糖尿病周围神经病变患者足部溃疡的室内评估　　一项开放标签研究纳入了132例有糖尿病神经病变和足部溃疡病史的患者来探讨一种叫做“智能脚垫”的仪器的准确性，以用于检测高风险人群发生糖尿病足溃疡的的相关信号。该项研究已完成。　　结论　　我们对糖尿病微血管病变病理生理及多重危险因素的认知更加强调了降糖和降糖以外的针对1级和2级预防的干预措施的必要性。显然，其中很多危险因素和病理生理机制之间是相关联的。虽然本文对它们进行独立的描述，但仍强烈推荐以病人为中心，而非以疾病为中心。　　尽管更多研究将帮助我们制定特定的血压控制目标，尤其对于心血管事件低风险和没有高血压的患者，就像糖尿病微血管病变的1级预防，但最强有力的证据仍支持控制血压。基于RAAS阻滞剂的证据也是强有力的，尤其出现蛋白尿的患者。　　相关证据支持非诺贝特作为糖尿病视网膜病变的2级预防，而且未来的研究将会评估它在1级预防中的作用。以治疗为目的的激光光凝术和玻璃体内抗-VEGF可能可以延缓糖尿病视网膜病变的进展。肥胖手术有益于视网膜病变，但需要仔细筛查，以及与患有视网膜病变的患者进行商讨该决策。糖尿病神经病变的药物干预需要更多前瞻性研究加以证实。　　运动及患者教育之类的干预措施尽管只有针对特殊的糖尿病微血管病变的相关证据支持，但被认为是普遍通用标准，而且是糖尿病治疗不可缺少的一部分，同时也用于肥胖的评价和肥胖的有效管理措施。本文未涉及营养干预，通常来说，生活方式干预仍需要成本效益分析。　　考虑到以患者为中心的实际利益，更新的临床决策应该重点致力于并发症的早期筛查和发现，及对远期损害的及时预防，改善功能和生活质量。精准医疗和遗传易感性可能在实施1级和2级预防策略中发挥重要作用。更多关于病理生理途径、包括基因风险在内的风险因素，以及更多精准医疗的研究应重点研究预防并发症或延缓并发症的进展。　　文献来源：BMJ 05　　(PMID：)　　学会专家介绍 　　　　往期回顾　　1. 2017版AACE/ACE 2型糖尿病综合管理指南解读（图表）　　2.指南解读：2017美国糖尿病学会糖尿病视网膜病变立场声明　　医咖会微信：medieco-ykh 　　　　关注医咖会，时刻更新知识　　有临床研究设计或统计学方面的难题？快加小咖个人微信（xys2016ykf），加入医咖会统计讨论群，和小伙伴们一起交流学习吧。想知道医咖会以前都推送了啥内分泌科研究进展？点击左下角“”了解下吧。
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