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聊聊那些治疗晚期肺癌的神奇靶向药
发布时间：
16:01:00 来源：中国癌症防治网
人非圣物，自有天敌，癌或许即是。面对揣摩不透的癌，咱们人类仍是显得恰当无法。不过人生也并非满是失望，更不是绝症。除了令人元气大伤的，抑或是&杀敌一万自损三千&的惯例外，咱们还有终究的一根稻草，那即是药。
药真的是医治的一种神药?答案即是：是的。可是分人，分时刻。
我早年见过一个晚期病人毫无生气地躺在床上，就像被一只无形的手掐住了脖子，喘得起死回生，呼吸变的不规则且很弱，仅靠着营养液坚持着终究一点儿剩余的生命。在万般无法之下，在医师主张下吃了药。作用不到一星期，气喘顺了，能就餐了，能下床了，能走路了。。。呐!药即是这么奇特!
看到这儿，你是不是决计大增?觉得算个屁啊?
人有决计必定没错，但也不能盲目达观。要知道，药并不是人人都适用，更不是长时刻都有用。
一、啥是药?
所谓&&即是关于性的意思。药物能够作用于细胞上特有的信号通路，抵达杀伤细胞，一同不损害正常细胞的作用。
医治并不是人人适用
病人依据癌细胞形状分为&小细胞&和&非小细胞(NSCLC)&，一类由吸烟所构成的，长时刻许多吸烟会致使K-ras基因骤变，多为鳞癌、小细胞癌，现在尚无有用的医治药物;另一类是人体表皮成长因子受体(EGFR)基因骤变，多为非小细胞，医治对这类病人作用显着。在已开发的新式医治药物中，关于EGFR骤变的医治首要有易瑞沙、特罗凯等药物。若已被确诊为EGFR骤变，那即是运用这些药的较好人选。这么的病人在某种程度上，能够算是比照走运的。
二、EGFR是啥东西?
EGFR是表皮成长因子受体。
但从姓名就能知道，EGFR对表皮的成长起着不可或缺的作用。当咱们的肌肤受伤往后，假设没有EGFR的参与，受伤的肌肤就无法正常愈合。当然EGFR的作用是短期，且遭到严密的监督和操控。在它完结愈合创伤这个使命往后，就会被封闭。但在某些状况下，比方呈现基因骤变，即是悉数灾祸的开端了。由于骤变致使EGFR无法正常封闭，这么就开端不听使唤地影响细胞的成长，终究致使的发作，乃至搬运。
哪些人简略有EGFR骤变?
在中，EGFR的骤变率与人种有直接的联络，依据有关的研讨标明，白人约为20%，而亚裔中则是30%。中的EGFR骤变的干流人群即是：亚裔、女人、无吸烟史，并且对错小细胞。可是凡事无必定，像一些吸烟的男性也有或许是EGFR骤变。SO，在服用这些药之前，主张到有关医院进行基因查看，由于假设确诊为EGFR骤变，运用EGFR药物要比通常的要好得多。当然也是因人而异，有些人吃了药反而由于无穷的副作用而苦楚不胜。所以主张尽量做基因查看，不主张盲目试药。假设医师没有让做基因查看就直接上药物，你都能够找根棍子抽死他了，不查基因就吃药几乎是耍流氓。
三、榜首代钥匙：易瑞沙和特罗凯
从实质上说，EGFR即是一坨蛋白质。这坨蛋白质上面有一个孔，即是用来接纳传导细胞送出的信号分子，这个孔的形状更像是一个钥匙孔，并且里边还坑坑洼洼。
那么研发药物，就像配钥匙。好的钥匙能够地习惯&孔&的形状，将其占有，不给信号分子联络的时机，然后阻断下贱的通路。那么知道了原理往后，经过厂商的不懈极力，能够力挽狂澜，斩杀乱臣贼子如摧枯拉朽的榜首代EGFR药&&易瑞沙(吉非替尼)和特罗凯(厄洛替尼片)就这么应运而生。
那么你或许开端纠结了，终究挑选易瑞沙仍是特罗凯好呢?
这两把钥匙都能刺进锁孔，仅仅在细小的锯齿状上有纷歧样。简略来说，即是两个药的功用都十分类似，都对EGFR骤变有极好的作用，不存在哪个药十分好的疑问。或许有人问，为何易瑞沙比特罗凯用得多?那是由于易瑞沙在我国先上市。现在易瑞沙在亚洲和欧洲用得多，特罗凯在美国用的多。不过我更倾向于优选易瑞沙，由于炸毁癌细胞的力气和特罗凯比不分上下，却比特罗凯温文许多。即便吃了作用不显着，由于其较小的副作用，不至于一开端就直接把病人吓跑了。不过，终究是易瑞沙仍是特罗凯，仍是主张咨询有关的医师，终究体质纷歧样，其终究的作用也纷歧样。
四、绕不过的坎儿：耐药+昂扬的费用
是的，故事并没有完毕。吃这些药，你还需求绕过这这两个坎儿。榜首即是费用的疑问。
由于这些药真的好贵好贵!就以易瑞沙为例，一盒10片的报价就已挨近&5000，这个药的规范剂量是250毫克，算下来，一个月的费用就挨近1.5万元人民币。这个费用真不是通常的家庭能接受得住。所认为了省些费用，能够挑选吃国产凯美纳(月花费大概是1.2万元人民币)。关于经济不是很宽余的家庭，或许是一个不错的挑选。
或许你说，我有一车子的人民币，就能无忧无虑地吃药，持续逍遥快活了?
就算你是国际首富，吃药都得面对一个难题，那即是耐药。
榜首代的药物，尽管作用显着，可是大都病人在运用1到2年摆布，就会呈现耐药。开端反弹，直到一发不可拾掇。。。
尽管每个病人的耐药要素不尽相同，可是逾越对折的病人是由于EGFR又发作了一个新的骤变：T790M，即是EGFR蛋白的第790氨基酸由T成为了M，这个骤变直接致使了榜首代药物的失效。简略来说，即是榜首代钥匙逐步呈现松动，让癌细胞坏分子仍是有隙可乘。
五、第二代钥匙：阿法替尼
那么为了处理耐药这个疑问，咱们有必要从头打磨钥匙。是的，阿法替尼即是一把改进过的钥匙，这把钥匙的根部有一个锯齿经过了改进，在刺进锁孔后，比榜首代的药贴合得更为严密。不过略为悲催的是，这把钥匙一旦刺进锁孔往后，就很难被拔出来，也即是不可逆联络。尽管它按捺EGFR骤变的才干比榜首代药物的更强，但一同也按捺了EGFR的正常功用，呈现显着的副作用，如皮疹、肌肤瘙痒、腹痛以及拉肚子等，然后大大地束缚了临床的运用。
六、第三代钥匙：AZD9291、EGF816等
正本这还不是较坏的状况。还有更坏的是，当咱们正忙得不亦乐乎的时分，TMD!人家换锁了，由于T790M的呈现致使了锁孔深处空间的变小，而正本的钥匙底子就插!不!进!去!了!
那么钥匙插不进入，肿么办?换钥匙啊!
经过许多人的极力，第三代钥匙现已发作，代表的药物是CLOVIS公司的C01686(药物上市前通常都只需代号，没有姓名)，诺华的EGF816和阿斯利康的AZD9291(该药于本年在欧美已上市)。这几个三代药物在临床上都对由于T790M骤变而对一代药物发作抗性的病人有不错的作用，一同由于第三代药物不再影响正常的EGFR基因功用，皮疹和拉肚子等副作用也会大大削减，病人日子质量进一步行进。尽管这些药在我国上市是一件很久远的作业。可是若意外得了，也不要失望，就算呈现了耐药，更不要抛弃。那是由于。。。
好的心态是打败的一把利器
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&肺癌常见的基因突变和靶向药选择
肺癌常见的基因突变和靶向药选择
1、EGFR靶点& &&EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向药物，最好做基因检测确定突变情况。& & & &EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大。& & &一般而言靶向药物总是存在耐药的问题，主要是产生了T790M突变，存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291），临床阶段的靶向药物还有Rociletinib（CO-1686）。在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。2.ALK融合目前ALK的靶向药物也有3代了。目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK在非小细胞的突变频率为2-7%，一般而言是与其他驱动基因互相排斥。ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼，克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。ALK的第三代靶向药物是PF-，该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-耐药，但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。入脑能力上，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-和克唑替尼也具有入脑能力。3、ROS1基因ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，经过治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐药，主要二次突变，其他的耐药情况有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突变，目前正在研究的其他ROS1靶向药物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF。4、RET融合RET基因融合在非小细胞的突变频率为1-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样，都是FISH、免疫组化和测序等。多种靶向药物显示对RET基因具有控制作用，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变，14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。6、HER2扩增35%的存在HER2蛋白过表达，HER2基因水平的扩增频率约为10%，HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%，主要突变形式是20外显子插入突变，女性、非吸烟患者较为常见。目前没有大样本的数据确切地表明HER2过表达在里可以应用曲妥珠单抗获益一项临床II期试验表明达克替尼（PF299804）客观响应率在12%左右。需要注意的是达克替尼具有EGFR和HER2两个靶点，入脑效果很好。其他临床阶段的靶向药物还有曲妥珠单抗、T-DM1。7、BRAF突变里BRAF基因突变频率为3-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突变的患者对维罗非尼、达拉非尼等靶向药物敏感，客观响应率为42%，中位PFS为7.2个月。在黑色素瘤里观察到联合使用达拉非尼和曲美替尼可以获得较高的客观响应率（63%）。8、KRAS突变KRAS突变在里非常常见，12号密码子突变频率大于90%，13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%，在长期吸烟的非亚裔患者里，KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和联用可能获益更大一些。9、PIK3CA突变PIK3CA的突变频率也不是特别高，但是该基因发生激活突变，会导致mTOR信号通路上调，一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等。针对PIK3CA的处在临床阶段的靶向药物有LY3023414（临床II期），PQR309（临床I期）。PI3K信号通路里的PTEN、NF1基因等如果发生了失活突变，也可以使用mTOR抑制剂，有关该基因及相关信号通路的内容，请关注“癌度”微信号查阅。10、NTRK1和NTRK2重排NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞的频率约为1-2%，重排突变的检测技术是FISH、免疫组化和二代测序。目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib（临床II期）、LOXO-101（临床II期）、卡博替尼（临床II期）和DS-6501b（临床I期）。11、肺鳞状细胞癌的基因突变癌症基因组图谱的一项研究表明，96%的肺鳞癌患者存在基因突变（检测样本数178例），包含FGFR扩增，PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR和HER2的突变等，另外抑癌基因TP53和P16突变也常见。肺鳞癌里FGFR扩增的频率为5-22%，DDR2突变的频率为4%，目前有相应的靶向药物抑制这两个基因突变的临床试验开展，但无确切数据表明有较好获益。12、小细胞的治疗小细胞里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变，有时还有基因组水平复杂的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突变。与其他亚型不同，最近25年里，小细胞的靶向治疗没有什么突破。唯一批准用于二线的药物是托泊替康。小细胞通常对敏感，但很多时候快速地发展出抗药性。因此多数患者使用依托泊苷（在日本使用伊立替康替代依托泊苷）联合顺铂或卡铂的双药。13、抗VEGF靶向药物抗VEGF的靶向药物比较适合于联合，但是需要谨记的是局限于肺腺癌，而且没有咯血风险的患者。雷莫芦单抗已经获批与多西他赛联合用于非小细胞肺腺癌。另一种靶向药物尼达尼布获得EMA批准，与多西他赛联合治疗肺腺癌患者，但是FDA没有批准尼达尼布。14、EGFR抗体Necitumumab是一种单克隆抗体，靶向于EGFR，Necitumumab与顺铂、吉西他滨联合使用，可以改善晚期鳞状细胞癌患者的生存获益。该药已经被美国FDA批准，但是欧洲EMA仅限该药用于存在EGFR过量表达的患者。15、免疫治疗的进展不只是基因突变的事情，与细胞的环境也有关系，尤其是免疫环境。最近靶向免疫检查点的靶向药物PD1可谓红遍了天。几个进入临床应用或即将进入临床的单克隆抗体药物如下。直接靶向PD-1的药物有纳武单抗（Opdivo，nivolumab），派姆单抗（Keytruda，pembrolizumab）。靶向PD-L1的药物有，atezolizumab, durvalumab, avelumab。PD1药物对患者的生存获益改善非常好，一项包含129例患者的纳武单抗治疗的非小细胞试验表明，2年生存率为24%。吸烟的患者和PD-L1表达阳性的患者效果较好。目前PD1药物的使用是二线用药，纳武单抗、派姆单抗都已经获批用于非小细胞肺鳞癌。对于存在PD-L1阳性的非鳞状细胞癌也有推荐使用。但是PD-L1表达不是评估是否能用PD1的标志物，因为PD-L1阳性的患者也有无效的，PD-L1阴性的患者也有有效的，而且PD-L1的检测由于不同机构使用不同的抗体、检测技术不同也有差异。对于未经过任何治疗的患者，使用PD-1或PD-L1靶向药物，一年生存率超过了70%，这是非常好的数据。以上数据源自最近的几个大型临床试验，对照为药物多西他赛。可以看到对患者来说，PD-L1阳性意味着较高的有效率，但PD-L1阴性也是有效的，不是完全不能用。其实很多时候如果患者已经没有其他的靶向治疗措施了，想试试PD1药物时，做PD-L1表达的检测似乎没有太大必要，因为阴性表达也不是说完全无效，还是可以试试的。16、晚期非小细胞的维持治疗维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗，培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗，也可用于继续维持治疗的药物。另外厄洛替尼也是一种维持治疗的选择。一般而言4-6个周期的，然后观察，成为了进展期非小细胞的一线治疗方案。对于存在EGFR或ALK等其他靶向药物抑制的患者，持续服用靶向药物是维持治疗效果必须的。如果存在耐药的症状，需结合CT病灶变化，以及其他的症状考虑重新活检，进行基因检测，查询耐药原因，更换药物进行治疗。&
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