阿柏西普较贝伐单抗及雷珠单抗对视敏度有更好收益
作者：fyc5078
再生元制药于10月17日宣布，关键研究结果显示阿柏西普在对糖尿病性黄班水肿(DME)患者治疗52周后，与罗氏贝伐单抗及罗氏与诺华雷珠单抗相比，可使最佳矫正视力(BCVA)相比基线值的平均变化有明显更好的改善。拜耳与再生元正对阿柏西普的全球开发进行合作。这项研究由美国国立卫生研究院发起，该研究旨在确定三款抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在治疗DME方面是否优于其它药物。在这项试验中， 660名DME患者随机接受阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗治疗，主要终点为在治疗52周时BCVA相比基线值的平均变化。再生元指出，如果光学相干断层扫描(OCT)中央分支厚度最低限度到了250微米和水肿威胁到中央凹，及如果OCT或观察到的视敏度与上两次连续注射相比没有改善，患者在治疗到24周时还可以进行激光治疗。据再生元称，结果显示阿柏西普治疗患者与贝伐单抗及雷珠单抗治疗患者相比平均少接受一种治疗，并且有更少的患者接受黄斑激光治疗。该公司补充称，在整个研究治疗组中观察到的最常见及系统性不良事件没有差异。与此同时，动脉血栓事件，包括非致命中风、非致命心肌梗死和血管性死亡发生率在阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗治疗组分别为2%、4%和5%。再生元首席科学官Yancopoulos称，研究结果将“为视网膜专家及他们的患者提供有用的信息，以帮助指导治疗决策。”该制药商表示，数据正被敲定并归档以用于发布，并补充称，研究结果将被提交到一个未来的医学会议上进行发布。加拿大皇家银行资本市场分析师Butt评论该试验结果时表示，“结果好于预期，因为除了好的疗效，阿柏西普还显示有更好的安全性，特别是与雷珠单抗的动脉血栓栓塞事件及心血管事件相比。”Butt指出，“最终研究数据可能于2015年获得。”阿柏西普于今年初在美国及欧盟获批用于DME治疗，之后这款治疗药物用于DME患者糖尿病视网膜病变治疗获得FDA突破性治疗药物资格。
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关于丁香园【述评 】抗血管内皮生长因子疗法在眼科中的应用
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【述评 】抗血管内皮生长因子疗法在眼科中的应用
【摘要】到目前为止，抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物正式上市并应用于临床的时间已超过10年。在此期间，anti-VEGF药物依赖其切实可靠的临床疗效，得到了眼科业内广泛的认可，并对眼科及其他相关医疗行业的发展起到了巨大的推动作用。本文中笔者在回顾眼科anti-VEGF药物发展历程的基础上，对anti-VEGF药物在各种眼科疾病中的临床应用情况进行了系统的总结，并以实际的病例报告图片来具体展示anti-VEGF药物的临床疗效。【关键词】抗血管内皮生长因子；眼科；应用The Application of anti-vascular endothelial growth factor therapy in ophthalmology&【Abstract】It has been more than ten years since anti-vascular endothelial growth factor drugs (anti-VEGF) were officially listed and used in clinic, up to now. During these years, the effects of anti-VEGF drugs have been recognized by eye care professionals, and these drugs have propelled the development of ophthalmology and the related health care industry. This article reviews the development course of anti-VEGF drugs, and anti-VEGF drugs for the treatment of various diseases of the eye are summarized, and the actual cases picture to show the efficacy of anti-VEGF drugs.【Key words】Anti-vascular endot O Application抗血管内皮生长因子（anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）药物正式上世已达10年之久。它的问世给眼科领域带来了极大的改变和影响，堪称眼科学发展过程中的一个里程碑。目前，anti-VEGF疗法是眼科医师最先进的治疗方法之一，给许多按照传统方案治疗后效果不佳的患者带来了新的希望。在该类药物出现之前，对于湿性年龄相关性黄斑变性（wet age-related macular degeneration，wAMD）的患者，医师还没有一套行之有效的治疗方法。然而目前，由于anti-VEGF疗法的应用，许多年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）患者因此得到了有效的治疗。它的出现改写了AMD的治疗指南，将AMD的致盲率降低了约30％。同时，它的出现也改变了过去眼科医师对糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）和视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）等眼底顽疾束手无策的局面[1-5]。可以说，anti-VEGF药物改写了AMD的治疗史，更改写了眼底疾病的治疗史，并对眼科及相关医疗行业产生了具巨大的影响。虽然anti-VEGF疗法在中国的应用时间只有5年左右，但是也给相当多的患者带来了满意的治疗效果。故本文中笔者在回顾眼科anti-VEGF药物发展历程的基础上，对anti-VEGF药物在各种眼科疾病中的临床应用情况进行了系统的总结，并以实际的病例报告图片来具体展示anti-VEGF药物的临床疗效。一血管内皮生长因子（VEGF）眼内新生血管的形成是多种眼部疾病共同的病理改变，它对眼部造成的不可逆性的损害已成为重要的致盲因素之一。目前，针对此类疾病的早期治疗，业内仍缺乏有效的方案。闫瑾等[6]的研究结果表明，新生血管类眼部疾病的发病机制均与VEGF的过量表达有关。VEGF广泛分布于人体内，在正常生理情况下，人体分泌的VEGF对维持血管完整性起着重要作用，但是VEGF的过度表达则会使血管异常增殖。组织的慢性缺氧是导致VEGF病理性高表达的核心因素。因此，在不能完全消除原发病的情况下，基于独特的病理和生理作用，anti-VEGF药物应运而生。VEGF是一种同源二聚体糖蛋白，广泛存在于人体的各种器官中。眼部的VEGF主要分布于视网膜周细胞、血管内皮细胞及色素上皮细胞等。VEGF共有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F及胎盘生长因子等7个亚型，VEGF-A是其中活性最强的一个亚型[7]。周洪伟等[8]的研究发现，VEGF的生理功能主要有四种。其一，直接诱导血管内皮细胞进入有丝分裂阶段，促进新生血管的形成。其二，增加血管内皮细胞的通透性，使血浆蛋白、纤维蛋白原等大分子物质溢出血管外，为新生毛细血管网的形成提供丰富的基质。同时，刺激间质细胞转化为成熟的血管基质，从而加速血管生成。并改变细胞外基质，间接加速血管生成。其三，具有神经保护作用。可抑制神经元的凋亡、促进神经元的增速，对视网膜神经起保护的作用。其四，抗血栓形成，从而保护血管。二anti-VEGF药物anti-VEGF药物是转化医学的应用典范之一。在临床上，医师通过黄斑变性的临床特点，发现了新生血管是该病的主要病因。故根据其发病机制，研究人员在实验室中制备出了单克隆抗体。医师又将其应用于临床，并成功治疗了AMD。此过程为临床研究与基础研究的结合提供了启发和参考。在临床医师与科研人员的共同努力下，anti-VEGF药物也在不断的更新，从最初的哌加他尼钠（Pegaptanib sodium，商品名Macugen）和VEGF-A165单体的寡核苷酸，到单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizumab，商品名Avastin）和雷珠单抗（Ranibizumab，商品名Lucentis），再到后来的抗体融合蛋白阿柏西普（Ablifercept，商品名Eylea）和康柏西普（Conbercept，商品名朗沐），anti-VEGF药物与VEGF结合的靶点不断增多，所产生的治疗效果也逐渐增强。（一）哌加他尼钠哌加他尼钠是最早获批的可应用于临床的anti-VEGF药物。它由美国Eyetech制药公司和辉瑞公司共同开发，于2004年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的批准，可用于眼科的临床治疗。哌加他尼钠作为一种人工合成的核糖核酸，只能特异性结合VEGF-165，而不会与其他VEGF异构体或仍具有生物活性的VEGF-165裂解片段相结合，并可阻断完整的VEGF-165生物活性，阻碍其与VEGF受体的结合，从而抑制新生血管的形成。在临床上，将哌加他尼钠通过玻璃体腔内注射来治疗wAMD，可减缓患者的病情进展，提高其生活质量，治疗效果明显优于安慰剂。但是，大多数患者在接受哌加他尼钠治疗后，其视力仍呈下降趋势，故目前临床上已经很少应用此药来治疗wAMD。（二）贝伐单抗贝伐单抗是由美国Genentech公司研发的，于2004年经FDA批准后，成为首批上市的抗癌新药和抗血管形成抑制剂之一。2005年首次出现关于通过贝伐单抗玻璃体腔注射来治疗wAMD的案例报告。该药物是利用基因工程重组的全长VEGF单克隆抗体，由人类免疫球蛋白G即IgG和鼠源性抗体组成，相对分子质量约为149 000。贝伐单抗可拮抗VEGF-A的所有同源异构体，阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGF受体结合，从而减轻血管通透性并阻断新生血管的形成。到目前为止，尽管大量的眼科临床研究结果均显示，该药可用于治疗血管增生性疾病，并具有良好的疗效，但贝伐单抗至今未通过任何可用于眼科临床的批准[9-15]。（三）雷珠单抗雷珠单抗为瑞士诺华制药公司研发的眼科专用药，于2006年获得FDA的批准，可用于AMD的临床治疗。随后，分别于2010年、2012年及2015年被FDA批准用于RVO导致的黄斑水肿、DME及糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的治疗。此外，雷珠单抗也于2013年获得欧盟委员会的批准，可用于治疗病理性近视（pathologic myopia，PM）继发的脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）。并于2012年被我国国家食品药品监督管理总局批准上市，应用于wAMD的治疗。雷珠单抗的作用与贝伐单抗类似，均可与VEGF-A的同源异构体结合。但是，贝伐单抗作为全长的重组人源化抗体，相对分子质量为149 000。而雷珠单抗只截取了贝伐单抗IgG的抗原结合片段，即Fab片段，并通过基因工程对其中6个氨基酸序列进行了更改，其相对分子质量减少为48 000，且对VEGF具有更强的亲和力[16]。通过玻璃体腔内注药的方式可使药物直接接触视网膜，进而透过视网膜内界膜和视网膜色素上皮层渗透至脉络膜。理论上认为贝伐单抗因其分子量较大，透过视网膜内界膜较为困难，故研发出分子质量小的雷珠单抗。但是目前，此理论并没有得到试验的证实，且二者在临床上的疗效也并无明显的差别[17]。（四）阿柏西普新一代的anti-VEGF药物阿柏西普是一种人类重组融合蛋白，其相对分子质量为115 000，可作用于VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子。它与VEGF-A的亲和力是贝伐单抗和雷珠单抗的100倍，故即便在较低的浓度下，阿柏西普也能有效阻断VEGF，并且它的作用时间持久，可延长注射间隔，减少注药次数[18]。阿柏西普于2011年、2012年及2014年相继获得FDA的批准，可用于wAMD、RVO引起的黄斑水肿及DME的治疗[19]。并于2015年获欧盟委员会的批准，可用于治疗RVO引起的黄斑水肿。（五）康柏西普康柏西普是一类获得世界卫生组织国际通用名称的中国生物制品。该药是一种基因工程抗体药物，相对分子质量为142 000。它与阿柏西普的结构类似，但区别在于康柏西普包含了VEGF受体的免疫球蛋白样区域，该结构不仅可提高与VEGF的亲和力，还可阻断VEGF-A的所有亚型、VEGF-B及胎盘生长因子，提高与VEGF的结合速率，延长药物在体内的半衰期。自2013年经我国国家食品药品管理总局批准用于治疗wAMD后，康柏西普相继被用于DME和RVO引起的黄斑水肿及PM引起的CNV等治疗的临床试验[19]。三anti-VEGF药物的临床应用（一）wAMDwAMD的典型特征是CNV的形成。目前，wAMD的发病机制尚不完全清楚，但其形成CNV的主要原因可能是由于炎症反应促使多种生长因子的过度表达。其中，VEGF发挥了重要的作用[20]。anti-VEGF药物的治疗原理也是基于此种作用，故其第一适应证即为wAMD，且治疗效果已经得到了业内广泛的认可。早期的临床试验，如“MARINA”和“ANCHOR”试验的结果均显示，wAMD患者每月注射anti-VEGF药物后，其视力将会提高，黄斑中心凹视网膜厚度也会随之下降[21-22]。此后的“PrONTO”试验则采取了“3 PRN”方案，即患者在就诊的前3个月，每个月注射1次anti-VEGF药物，连续3次，然后根据随访结果行后续的治疗。应用此方案进行治疗，可在1年内获得与每月注射相同的治疗效果[23]。各国均有关于wAMD患者在1年内的anti-VEGF药物注射次数的相关报道，大多在4.8～6.9次之间[24-31]。本研究组也对我国wAMD患者的资料进行了总结，发现患者在1年内的平均注射次数为5.1次，视力平均提高8.5个字母[32]。此外，多靶点的anti-VEGF药物较单靶点的anti-VEGF药物的治疗效果更为显著。1项针对阿柏西普和雷珠单抗的“VIEW”试验结果表明，与每个月注射0.5 mg的雷珠单抗相比，患者每个月注射2.0 mg阿柏西普后的视力提高效果更为明显[33]。对于我国自主研发的anti-VEGF药物康柏西普，Li等[34]的研究结果也显示，其在治疗wAMD上也具有良好的效果。目前，我国中华医学会眼科学分会眼底病学组中国老年性黄斑变性临床指南及临床路径制订委员会指出，anti-VEGF治疗是wAMD的一线治疗方案，应在患者就诊的前3个月连续注射3次anti-VEGF药物后按需治疗[35]。本研究组对1位79岁，左眼视力下降，视物变形半个月的男性典型wAMD患者的左眼行5次Anti-VEGF治疗后，随访24个月。结果显示，该患者的最佳矫正视力由原来的0.4提升至0.8。黄斑中心凹视网膜厚度由原来的343 μm降至180 μm。眼底渗漏消失、CNV呈扁平瘢痕化且视网膜下液消失。该患者治疗前后具体的眼底变化情况见图1。&图1 &患者，男性，79岁。诊断为左眼湿性年龄相关性黄斑变性。该患者治疗前与行5次抗血管内皮生长因子治疗后24个月的彩色眼底图像、荧光素眼底血管造影图像、晚期荧光素眼底血管造影图像、吲哚青绿眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像A图、B图、C图、D图及E图分别表示该患者治疗前的彩色眼底图像、早期荧光素眼底血管造影图像、晚期荧光素眼底血管造影图像、吲哚青绿眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。A图可见典型性的脉络膜新生血管。C图可见眼底出现明显的渗漏。E图可见神经上皮下产生高密度的脉络膜新生血管和视网膜下液。F图、G图、H图、I图及J图分别表示该患者左眼在行5次抗血管内皮生长因子治疗24个月后的彩色眼底图像、早期荧光素眼底血管造影图像、晚期荧光素眼底血管造影图像、吲哚青绿眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。G图、H图、I图及J图均可见该患者的眼底渗漏消失。H图只可见瘢痕处的染色。J图可见脉络膜新生血管呈扁平瘢痕化，视网膜下液消失（二）息肉状脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）自1990年Yannuzzi等[36]对特发性息肉样脉络膜血管病变进行描述，并提出它是一种有别于AMD及其他视网膜新生血管性疾病的一种新型病变，并在此后改名为PCV以来，眼科医师一直对此病非常关注。PCV患者的眼底可发生特征性的改变，即出现橘红色的息肉样改变，常伴有渗出及浆液性或出血性色素上皮脱离，可伴有分枝状的脉络膜血管网。近年来，随着检查技术的发展，如光学相干断层扫描血管成像技术及医师们对PCV认识的不断深入，PCV在中国和其他亚洲国家的诊出率越来越高，并明显高于欧美国家[37]。此前，PCV一直被认为是wAMD的亚型或它的变异体[38-40]。但是近年来，越来越多的学者认为PCV是不同于wAMD的另外一种疾病。Huang等[41]的最新研究发现，我国PCV患者的基因变化不同于AMD患者。此外，由于PCV的预后变异较大，患者脉络膜上腔或玻璃体大量出血，从而引起全盲的风险显著高于wAMD。Uyama等[42]对PCV患者进行了2年的观察后发现，有50％的患者可维持较好的视力，息肉有消退的趋势；另有50％的患者视力严重丧失。视力丧失的主要原因为纤维化、盘状瘢痕化、囊样变性、视网膜色素上皮萎缩、脉络膜萎缩及出血进入玻璃体腔等。到目前为止，还没有一种被业内广泛接受和一致认可的PCV治疗方法。其主要的治疗方法为热激光光凝、光动力学治疗（photodynamic therapy，PDT）、玻璃体腔内注射anti-VEGF制剂或曲安奈德及玻璃体腔注气使血移位等。其中，PDT是一种使用最为广泛的治疗方法。多数使用PDT治疗PCV的研究结果均显示，PDT治疗具有良好的短期和中期效果，可稳定或改善视力，息肉的消退率可达80％～95％，但PDT治疗对消退分支状血管网的效果不佳[43-45]。对采用PDT单独治疗PCV3～5年的长期疗效进行观察后发现，患者的视力不佳，息肉复发率达59％～79％[46-47]。严重者可发生视网膜下大出血，视网膜色素上皮撕裂及视网膜萎缩[48-49]。近几年的研究结果显示，采用PDT和anti-VEGF药物联合治疗PCV是一种比较好的选择[50-52]。其中，PDT治疗消退息肉的效果较好，anti-VEGF治疗稳定和提高视力的效果较好。1项为期2年，共4期的前瞻性多中心随机对照研究，即“Laptop”试验对比了PDT治疗和雷珠单抗单药治疗PCV的效果[53]。发现雷珠单抗单药治疗PCV在提高患者视力上明显优于PDT治疗。然而目前，业内对PCV的发病机制尚不完全明确。Balaratnasingam等[54]最新的报道认为，PCV与脉络膜增厚、脉络膜静脉扩张后产生的高压及脉络膜的高渗透性有关，并非完全由VEGF介导。Tong等[55]也认为，VEGF参与了疾病的渗出性阶段，且PCV患者前房水中的VEGF较正常眼明显升高。Matsuoka等[56]发现，在PCV患者的标本中，视网膜色素上皮细胞和CNV中的VEGF存在高表达。上述临床研究结果均为使用anti-VEGF治疗PCV提供了理论根据。此外，近几年的许多临床研究结果均表明，anti-VEGF单药治疗可减少视网膜下液，稳定患者视力，并减少PDT并发症的发生，但患者注射贝伐单抗和雷珠单抗后的息肉消退率仅为23％～40％[57-58]。最新的临床研究结果显示，采用阿柏西普治疗对雷珠单抗快速耐药的PCV患者具有良好的效果，且PCV患者的息肉消退率也较高，在47％～67％之间[59-60]。Qu等[61]的研究结果显示，采用康柏西普治疗PCV患者的效果较好。注射3次0.5 mg的阿柏西普后，患者的息肉消退率达46.4％，治疗1年后患者的息肉消退率达56.5％。近2年，由于康柏西普的耐受性良好，眼部不良事件的发生率很低，本研究组也在尝试采用康柏西普单药或联合普通激光治疗中心凹外的息肉，或采用康柏西普单药联合PDT对中心凹下的息肉进行治疗，且目前已取得了一些初步的效果，具体的治疗效果还在积累中。其中，本研究组对1位60岁，左眼视力下降1周的男性PCV患者的左眼行3次anti-VEGF治疗并随访24个月。发现该患者黄斑区出血完全吸收，息肉消退且视网膜下液完全吸收，最佳矫正视力由原来的0.4提升至0.8。黄斑中心凹视网膜厚度由原来的410 μm降至170 μm。该患者治疗前后具体的眼底变化情况见图2。近年来，随着一些多中心前瞻性随机对照试验研究中期结果的陆续发布，如“Everest 2”和“Planet”试验等，PCV的治疗理念也在不断的变化。总之，PCV的临床治疗有别于wAMD的anti-VEGF一线治疗方案，应采取联合治疗和个性化治疗方案。&图2 &患者，男性，60岁。左眼视力下降1周诊断为息肉状脉络膜血管病变。该患者治疗前与行3次抗血管内皮生长因子治疗后24个月的彩色眼底图像、吲哚青绿眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像A图、B图及C图分别表示该患者治疗前的彩色眼底图像、吲哚青绿眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。A图可见黄斑区出血。B图可见息肉病灶。C图可见视网膜下液。D图、E图及F图分别表示该患者在行3次抗血管内皮生长因子治疗24个月后的彩色眼底图像、吲哚青绿眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。D图可见黄斑区出血完全吸收。E图可见息肉消退。F图可见视网膜下液消失（三）DR近年来，糖尿病在我国的发病率呈上升趋势，且糖尿病可引起多种并发症。其中，DR是导致糖尿病患者失明的主要原因。既往的DR治疗主要采用激光疗法，但随着anti-VEGF药物的普及应用以及其具有的靶向作用特点，使得其适应证以外的作用也受到医师越来越多的关注。不论是我国的DR临床诊疗指南[62]，还是美国眼科协会最新发布的DR治疗指南（2016版），均把anti-VEGF治疗加入其中。anti-VEGF主要用于单独或与激光联合治疗DME，特别是高危型的增殖性糖尿病性视网膜病变。此外，anti-VEGF还可用于治疗DR并发的新生血管性青光眼，并作为玻璃体切割手术前的用药等。我国的DR临床诊疗指南推荐的具体治疗流程如下。对于DR患者，若同时合并Ⅰ～Ⅳ期的DME且视力通常≤0.5时，应明确诊断该患者是否患有临床显著性黄斑水肿。对于同时患有临床显著性黄斑水肿的患者推荐采用局部光凝联合anti-VEGF或激素治疗。其中，若患者的DR达到Ⅲ～Ⅳ期，则可行全视网膜光凝术。对于未同时患有临床显著性黄斑水肿的患者，推荐采用anti-VEGF或激素治疗。其中，若患者的DR达到Ⅲ～Ⅳ期，则可行全视网膜光凝术。对于未患有Ⅰ～Ⅳ期DME的DR患者，应明确其DR的分期。对于处于Ⅰ～Ⅲ期的DR患者，应定期进行随访；对于处于Ⅳ期的DR患者，可行全视网膜光凝术，尚处于Ⅳ期早期的患者也可先进行密切的观察；对于处于Ⅴ期和Ⅵ期的患者，建议行玻璃体手术。此外，糖尿病患者在接受眼部治疗之前，应注意对全身血糖、血脂及血压进行有效的控制。anti-VEGF药物主要用于DME的治疗，anti-VEGF药物可减少患者中心视网膜的厚度并提高其视力。对于具有临床有意义的黄斑水肿如局灶性黄斑水肿，我国的DR临床诊疗指南推荐anti-VEGF治疗联合激光治疗。而对于弥漫性黄斑水肿，则首选anti-VEGF治疗，但指南中并未提及anti-VEGF的给药方式。“DRCR.net”、“RIDE和RISE”、“RESTOR”及“REVEAL”等试验的研究结果均对采用anti-VEGF治疗DME的有效性和安全性进行了报道，并推荐采用“3 PRN”方案进行治疗[63]。此外，在治疗DME的同时，应根据DR的分期采取联合治疗，如对于严重非增殖性糖尿病性视网膜病变以上的患者，应联合全视网膜光凝术进行治疗。美国眼科协会最新版的指南对采用anti-VEGF药物治疗糖尿病性临床显著性黄斑水肿等方面的内容做了补充。补充的内容主要根据美国“DRCR.net”研究在2015年发表于The New England Journal of Medicine的研究结论。该研究显示，阿柏西普、雷珠单抗及贝伐单抗对DME患者视力恢复的效果无统计学差异，但对于初始视力在20/50及以下的患者，在接受阿柏西普治疗后，其视力的预后情况更好[64]。此外，该指南推荐将anti-VEGF治疗作为激光治疗的替代手段用于增殖性糖尿病性视网膜病变的治疗。其重要根据之一是美国“DRCR. Net”研究于2015年发表于The Journal of the American Medical Association的相关研究。该研究比较了接受全视网膜光凝术与雷珠单抗注射两种治疗方式的增殖性糖尿病性视网膜病变患者在视力预后上差异。随访2年后发现，雷珠单抗治疗组患者的平均视力高于全视网膜光凝术组，但二者无明显的统计学差异。但全视网膜光凝术组病人的平均外周视野敏感度更低，玻璃体切割手术率及DME发生率更高[65]。本研究组对1位24岁，左眼视力下降2个月且患有糖尿病10年的女性患者进行检查后，诊断其左眼为高危增殖性糖尿病性视网膜病变合并1型DME。经5次anti-VEGF联合全视网膜光凝术治疗后，该患者的最佳矫正视力由原来的0.1提高至0.8。黄斑中心凹视网膜厚度由原来的611 μm降至191 μm。该患者治疗前后的眼底变化情况见图3。&图3 &患者，女性，24岁。左眼视力下降2个月，有10年糖尿病史且左眼患有高危增殖性糖尿病性视网膜病变合并糖尿病性黄斑水肿。该患者治疗前与行5次抗血管内皮生长因子联合全视网膜光凝术治疗后的彩色眼底图像和光学相干断层扫描图像A图和B图分别表示该患者治疗前的彩色眼底图像和光学相干断层扫描图像。A图可见视网膜上出现较多的硬渗性出血和视网膜前出血。B图可见黄斑弥漫性水肿合并囊样水肿。C图和D图分别表示该患者在行5次抗血管内皮生长因子联合全视网膜光凝术治疗后的彩色眼底图像和光学相干断层扫描图像。C图可见视网膜上的硬渗性出血和视网膜前出血完全吸收及大量且规则的激光斑。D图可见黄斑水肿消失此外，玻璃体切割术前注射anti-VEGF药物，可使患者眼底新生血管消退、减少术中出血及器械出入的次数，从而使视网膜表面纤维机化膜易剥离，缩短手术时间。目前，业内公认的注射anti-VEGF药物的最佳时间为术前3～7 d。若术前注射药物与手术的间隔时间过短，anti-VEGF药物的作用可能并未得到充分的发挥；而二者间隔时间过长，则可使纤维机化收缩过度，从而导致牵拉加重[16]。（四）RVORVO是视网膜血管病变中继DR之后，导致患者视力下降的第二大病因。既往业内普遍认为，激光疗法是治疗RVO黄斑水肿的唯一有效方法[66]。然而，采用激光治疗后的疗效与达到形态学和功能学治愈的目标还有一定差距，故激光治疗已逐渐被anti-VEGF药物等治疗方法所取代。临床试验结果证实，采用anti-VEGF药物治疗RVO导致的黄斑水肿的效果较好[67-69]。此外，激素仍然对部分患者有效，但不作为首选，且其产生的并发症不容小觑[70-71]。英国皇家眼科医学院于2015年发布了RVO指南。该指南指出，当患者视力下降并低于20/40、视力相对较好但存在严重的对比敏感度下降或视野缺损时，需要进行治疗；视网膜中央静脉阻塞合并黄斑水肿患者一经诊断即需开始治疗；对于半侧RVO和视网膜分支静脉闭塞合并黄斑水肿的患者，视力损伤较轻的，需与患者沟通后权衡利弊；对于由RVO导致缺血性黄斑水肿的患者，因经典研究中缺少病例，需权衡利弊；对于缺血性RVO，如视网膜中央静脉阻塞&5个视盘直径和视网膜分支静脉闭塞&10个视盘直径的患者，推荐先采用anti-VEGF治疗后联合激光光凝治疗；而黄斑部激光治疗应作为患者因不接受或不能采用anti-VEGF治疗的二线治疗方法。本研究对1位35岁，左眼视力下降1周的左眼上半侧RVO合并黄斑水肿的男性患者行3次抗VEGF治疗后发现，该患者的眼底出血渗出完全吸收，静脉的迂曲扩张明显好转，管壁的染色消失，且黄斑水肿完全消失。并且患者的最佳矫正视力从原来的0.6 提高至1.0，黄斑中心凹视网膜厚度由原来的365 μm降至178 μm。该患者治疗前后具体的眼底变化情况见图4。&图4 &患者，男性，35岁。左眼视力下降1周的左眼上半侧视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿。该患者治疗前与行3次抗血管内皮生长因子治疗后的彩色眼底图像、晚期荧光素眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像A图、B图及C图分别表示该患者治疗前的彩色眼底图像、晚期荧光素眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。A图可见视网膜上半侧静脉迂曲扩张，并可见火焰状及片状出血。B图可见血管壁着染。C图可见黄斑水肿。D图、E图及F图分别表示该患者在行3次抗血管内皮生长因子治疗后的彩色眼底图像、晚期荧光素眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。各图像均可见眼底出血渗出完全吸收、静脉的迂曲扩张明显好转、管壁的染色消失且黄斑水肿完全消失（五）特发性CNV年龄＜50岁的较年轻的患者形成CNV的原因尚不完全清楚，故将此类疾病称之为特发性CNV[72]。此类患者较年轻，视力预后相对较好，病变范围小，为Ⅱ型CNV，且色素上皮层较健康[73]。在anti-VEGF治疗出现之前，PDT是最常用的治疗方法[74-75]。Kang等[76]将anti-VEGF和PDT治疗特发性CNV后的治疗效果进行对比研究后发现，anti-VEGF的治疗效果优于PDT。本研究组的结果显示，此类患者在接受抗VEGF治疗后，视力提高、黄斑中心凹视网膜厚度下降、CNV缩小、瘢痕化且注射次数少，1年的平均注射次数为2.47次[77]。其中，本研究组对1位23岁，左眼视力下降2周且诊断为左眼特发性CNV的女性患者行2次anti-VEGF治疗后随访24个月。发现该患者的最佳矫正视力从原来的0.12提高至1.0，黄斑中心凹视网膜厚度由325 μm降至145 μm，黄斑出血吸收、灰白病灶变小、CNV缩小瘢痕化、渗漏消失且视网膜下液吸收。该患者治疗前后具体的眼底变化情况见图5。&图5 &患者，女性，23岁。左眼视力下降2周且诊断为左眼特发性脉络膜新生血管。该患者治疗前与行2次抗血管内皮生长因子治疗后随访24个月的的彩色眼底图像、晚期荧光素眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像A图、B图及C图分别表示该患者治疗前的彩色眼底图像、晚期荧光素眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。A图可见黄斑少量出血及1个椭圆形灰白色隆起。B图可见脉络膜新生血管的完整轮廓，并伴有明显渗漏。C图可见神经上皮下高密度的脉络膜新生血管、黄斑水肿及视网膜下液。D图、E图及F图分别表示该患者在行2次抗血管内皮生长因子治疗后的彩色眼底图像、晚期荧光素眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。D图可见黄斑出血吸收，灰白病灶变小。E图可见脉络膜新生血管缩小并瘢痕化，渗漏消失，瘢痕染色。F图可见视网膜下液吸收，高密度脉络膜新生血管变薄、变小（六）PM引起的CNVPM患者可随着病情的进展，产生各种退行性变化，如脉络膜视网膜萎缩、漆裂样纹及葡萄肿的形成，眼轴延长引起血流改变导致的脉络膜血管的减少及CNV形成等。其中， CNV是导致PM患者严重视力损害的常见并发症之一[78]。已有的研究结果显示，由PM引起的CNV患者经anti-VEGF治疗后，视力明显提高，CNV萎缩变小。由于PM导致的CNV为Ⅱ型CNV，采用anti-VEGF治疗的效果好，注射次数少[78-79]。本研究组对1位48岁，右眼视力下降，眼前出现黑影10 d，后被诊断为右眼PM引起的CNV的女性患者行2次anti-VEGF治疗后发现，该患者的最佳矫正视力由原来的0.2提升至0.6，黄斑中心凹视网膜厚度由原来的285 μm降至216 μm。且其黄斑出血吸收，CNV缩小瘢痕化，渗漏消失，视网膜下液吸收，高密度CNV变薄、变小。该患者治疗前后具体的眼底变化情况见图6。&&图6 &患者，女性，48岁。右眼视力下降，眼前出现黑影10 d，被诊断为由病理性近视引起的脉络膜新生血管。该患者治疗前与行2次抗血管内皮生长因子治疗后的彩色眼底图像、晚期荧光素眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像A图、B图及C图分别表示该患者治疗前的彩色眼底图像、晚期荧光素眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。A图可见脉络膜萎缩，黄斑少量出血，并可见1个椭圆形黑灰色病灶。B图可见脉络膜新生血管的完整轮廓，并有明显渗漏。C图可见神经上皮下高密度的脉络膜新生血管和少量视网膜下液。D图、E图及F图分别表示该患者在行2次抗血管内皮生长因子治疗后的彩色眼底图像、晚期荧光素眼底血管造影图像及光学相干断层扫描图像。D图可见黄斑出血吸收。E图可见脉络膜新生血管缩小瘢痕化、渗漏消失及瘢痕染色。F图可见视网膜下液吸收，高密度脉络膜新生血管变薄、变小（七）早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）ROP的发病机制主要有以下两种。其一，早产儿眼内相对高氧导致正常视网膜血管提前终止发育。其二，随着眼球发育，视网膜的无血管区域增多，造成视网膜缺氧，导致新生血管生成及后期的新生血管收缩牵拉致视网膜脱离等。不同于传统的激光治疗和冷冻疗法，anti-VEGF药物可特异性阻断异常新生血管化，不影响正常的视网膜，对视力的预后很有帮助。然而，欧阳丽娟等[80]认为anti-VEGF药物不能抑制纤维化，可能会引起牵拉性视网膜脱离。范雅文等[81]认为，ROP患者接受贝伐单抗眼内注射后，血中可测出的VEGF水平明显下降。这是由于anti-VEGF药物可作用于正常血管或异常新生血管，故该类药物可能影响早产儿的全身发育。目前，对于是否可应用anti-VEGF治疗ROP，业内仍存在很大争议。本研究组对1位30周 2 d出生，体重1.1 kg，矫正胎龄37周 5 d，被诊断为前后ROP的早产儿行anti-VEGF治疗后1周。发现该患者的附加病变明显好转，出血部分吸收。该患者治疗前后具体的眼底变化情况见图7。&图7 &患儿，男性，30周 2 d出生，体重1.1 kg，矫正胎龄37周 5 d，诊断为早产儿视网膜病变。对其行2次抗血管内皮生长因子治疗1周后的的彩色眼底图像A图和B图分别表示该患者治疗前和治疗后的彩色眼底图像。A图可见病灶在1区，附加病变明显，并伴出血。B图可见附加病变明显好转，出血部分吸收（八）外层渗出性视网膜病变外层渗出性视网膜病变，又称Coats病。1908年George Coats提出该病是与视网膜血管发育异常有关的眼底病变，属于毛细血管扩张症的范畴，易发于婴幼儿和青少年男性，多单眼发病，约97.2％的患者在12岁之前发病。目前，该病的病因尚不明确，荧光素眼底血管造影结果显示，患者的毛细血管出现血管瘤样扩张伴渗出，无灌注区，晚期可发生视网膜脱离、白内障、青光眼并发虹膜睫状体炎、虹膜红变及眼球萎缩等[82]。目前无有效的全身治疗药物，激素治疗的效果不确切，可采用激光治疗、经瞳孔温热疗法、冷冻疗法、玻璃体切割手术及联合治疗等方式进行治疗[83-84]。既往的研究结果表明，Coats病患者眼内的VEGF呈高表达，anti-VEGF治疗可以减少渗漏，促进视网膜下液吸收，消除新生血管，使晚期的患者得到有效的治疗[85]。本研究组对1位4岁，右眼视力降低1个月，经诊断为的Coats 2B期的男性患者行3次anti-VEGF治疗后发现，其黄斑区渗出明显吸收，黄斑水肿明显好转，且其最佳矫正视力由原来的0.01提高至0.1，黄斑中心凹视网膜厚度由原来的855 μm降至52 μm。该患者治疗前后具体的眼底变化情况见图8。&图8 &患儿，男性，4岁。右眼视力降低1个月，诊断为外层渗出性视网膜病变2B期。该患儿治疗前与行3次抗血管内皮生长因子治疗后的彩色眼底图像和光学相干断层扫描图像A图和B图分别表示该患者治疗前的彩色眼底图像和光学相干断层扫描图像。A图可见黄斑区大量黄白色渗出。B图可见黄斑囊样水肿。C图和D图分别表示该患者在行3次抗血管内皮生长因子治疗后的彩色眼底图像和光学相干断层扫描图像。C图可见黄斑区渗出明显吸收。D图可见黄斑水肿明显好转此外，anti-VEGF药物在治疗视网膜大动脉瘤、脉络膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤及翼状胬肉等疾病上均有一定的效果，但因已报道的病例数较小，故其具体的治疗作用及合理用法还有待进一步探讨。关于anti-VEGF药物的安全性研究一直持续至今。总的来说，该类药物是安全的，可以被普遍采用，很多大规模的临床研究试验也予以证实。但是在临床的实际应用过程中发现，anti-VEGF药物可升高眼压，引起眼内炎、玻璃体出血、视网膜脱离、白内障及视网膜色素上皮脱离等眼部并发症，同时也可引起一些心脑血管并发症，加之该类药物的费用昂贵且患者需多次重复性眼内注射，故在一定程度上也限制了部分患者接受规范化的治疗，而不规范的治疗必然会带来一些负面影响。此外，虽然anti-VEGF药物为AMD等眼底疾病的发展带来了巨大的推动作用。但是在实际的临床应用过程中也存在着一些问题。经过长期的临床研究观察后发现，对于治疗初期视力提升较好的患者，其视力会随着时间的延长而逐渐下降，从而回到基线甚至基线以下的水平。而且如何避免anti-VEGF药物长期治疗所产生的萎缩和瘢痕，如何使患者获得更长久的收益等问题，也是业内亟待解决的重要问题。与此同时，anti-VEGF药物是一种相对昂贵的治疗方法，长期应用会给患者造成很大的经济负担。贝伐单抗因其价格优势，被很多国家作为药品核准标示外用药，应用于眼科治疗。虽然一项关于AMD治疗的对比研究，即“CATT”试验在一定程度上证明了贝伐单抗的疗效和安全性，但依旧解决不了贝伐单抗作为药品核准标示外用药，在眼科治疗中使用的这一问题。综上所述，近年来，抗anti-VEGF在眼科中的应用，无论是对眼底疾病还是其他慢性眼科疾病的发展，均产生了巨大的影响，也为一些之前没有良好治疗方案的疾病的治疗提供了强大的参考和启示，堪称现代眼科学发展的里程碑。然而，随着这一类药物的普及，anti-VEGF治疗在实际的临床工作中还有很多问题亟待解决，故临床上应对其在使用过程中的一些安全性细则进行进一步的把控，并对其进行更深入地研究和探讨。参 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