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晚期胃癌腹膜转移的处理对策
摘要：腹腔化疗所用药物中化疗药物的确切疗效仍在探索中，分子靶向治疗目前并没有大样本的临床研究数据，但是分子靶向药物多为小分子药物，可能腹膜通透性更好，分子靶向治疗可能会给这类患者带来福音。
　　胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，占癌症相关死亡的第二位。胃癌中腹膜转移约占40%～50%，生存时间短，未切除原发肿瘤的腹膜转移患者平均为3～4月，切除原发肿瘤的为9～10月，预后极差，如不予以治疗严重威胁患者生命，但目前为止，并无行之有效的国际认可的标准治疗方案，因此胃癌腹膜转移的诊疗模式值得深入探讨。
　　胃癌腹膜转移的机制
　　目前普遍被接受的仍然是Paget提出的&种子－土壤学说&，即单个肿瘤细胞从原发部位脱落，这些游离的肿瘤细胞分散于腹腔液中，肿瘤细胞分泌细胞因子等，引起腹膜发生纤维化等变化，为腹膜转移提供&土壤&，肿瘤细胞与腹膜间皮细胞通过细胞间粘附分子1和CD44等直接相互作用，打开腹膜间皮细胞之间的细胞连接，到达腹膜间皮的细胞外基质，通过整合素等引起基质降解，肿瘤细胞侵袭进入间皮下层，继续浸润性恶性生长。
　　胃脱落至腹腔与胃癌是否侵及胃浆膜及侵犯胃浆膜的面积大小有关，如胃癌浸润深度未达浆膜者腹腔内游离癌细胞0，可疑浆膜侵犯者9.1%～18.8%，胃癌穿透浆膜者33.3%～36%，胃癌侵及周围脏器者59.4%～65.2%。另外随着受侵浆膜面积的增大，其腹腔内游离癌细胞阳性率依次递增，胃癌侵犯浆膜面积大于500px2者腹腔内游离癌细胞阳性率50%～73.3%。
　　胃癌腹膜转移的病理学分型
　　胃癌的浆膜分型中国学者陈峻青教授提出则将胃癌的浆膜外观形态分为正常型、反应型、结节型、腱状型、多彩弥漫型和苔状型六种。朱少俊等将腹腔内游离癌细胞阳性率高，而组间无显著差异的腱状型、苔状型、颗粒型和多彩弥漫型浆膜外观归为Ⅰ型，结节型为Ⅱ型，极少检出腹腔内游离癌细胞的正常型、反应型、瘢痕型归为Ⅲ型，腹腔内游离癌细胞的阳性率为Ⅰ型47.3%;Ⅱ型16.7%;Ⅲ型0%。
　　腹膜转移结节分型日本胃癌研究会将腹膜扩散程度分为P0(无腹膜扩散)，P1(胃癌附近腹膜，大网膜及横结肠系膜扩散，即接近病灶的腹膜转移)，P2(横结肠下及膈肌腹膜少数癌灶，即远处腹膜少许转移灶)，P3(远处腹膜多数癌灶扩散，即远处腹膜大量转移灶)。
　　胃癌腹膜转移治疗策略
　　腹膜切除术是近年来针对胃癌腹膜转移外科治疗提出的一个新概念，系指对有明显转移灶的腹膜施行区域性腹膜切除，其适应证为转移性病灶在腹膜分布有限而无肝转移和远处淋巴结转移。初步临床研究表明，腹膜切除术与常规手术相比，在治疗腹膜复发和延长术后生存时间方面有较显著改善，但作为一种新的术式，其具体操作和要求在不同国家和地区仍有差异，有待进一步探讨和完善，使其标准化和具有可比性。
　　需要强调的是，关于腹腔游离细胞阳性患者的诊断和治疗还是很有争议的，目前东西方学者一致认为腹腔游离细胞阳性的患者预后差，且生存时间与肉眼可见腹膜转移癌灶患者相似。腹腔游离细胞检测的准确性值得探讨，Leake等总结了除了传统的细胞涂片方法，还有免疫组化和RT-PCR方法进行腹腔游离细胞检测的优缺点，与RT-PCR方法比较，传统的细胞涂片方法虽然敏感性低，但特异性还是很高的，而且传统的细胞涂片方法之所以被沿用至今，是因为这种快速的检测方法可以帮助制定治疗策略，如果术中快速诊断出腹腔游离细胞阳性，则无需行进一步的根治手术。
　　腹腔热灌注
　　术中灌洗术后辅助化疗
　　1995年有学者提出腹腔热灌注化疗的概念是将肉眼可见的病灶切除后，给予高浓度的局部化疗，以消灭微转移，另外加热后温度有额外的抗肿瘤效应，并增加化疗的腹膜穿透能力。虽然腹腔热灌注化疗的原则是需要用热交换泵持续的腹腔灌注，但是目前为止操作步骤仍然未达到标准化，表现为有开腹、半开腹还有关闭腹腔进行的，所应用的化疗药物多种多样，温度波动在40～42℃，灌注时间30～120min不等。一项荟萃分析1,684例患者中接受术后辅助腹腔化疗与没有接受术后辅助腹腔化疗的患者相比，接受术后辅助腹腔化疗的患者具有生存优势。Kuramoto等前瞻性比较了术前腹腔灌洗术后辅助腹腔化疗与仅术后辅助腹腔化疗的生存时间，结果发现，术中腹腔灌洗术后辅助腹腔化疗组的5年生存率是明显提高的。因此，对于局部进展期胃癌进行术中腹腔灌洗术后辅助腹腔化疗是有效的。
　　腹腔化疗所用药物
　　顺铂（cisplatin,DDP）日本和韩国学者进行的研究表明，DDP术后腹腔化疗并未获得级别很高的延长生存时间的充分证据，但经过研究证实，药物进入腹腔以后，目前渗透力最强的药物为DDP，也仅仅能够穿透几个细胞层，几mm而已，所以对于广泛的微小转移病灶，腹腔化疗的优势可能要优于全身给药，而对于腹盆腔转移病灶较大而且广泛的病人来说，腹腔化疗则难以奈何，所以一味的追求腹腔化疗，想寻求控制局部问题，而忽略潜在的全身转移可能，错过全身化疗的时机实际上是不可取的。
　　紫杉醇近来，一些学者将研究方向转向了紫杉醇，零星的研究表明紫杉醇腹腔内给药联合静脉化疗治疗胃癌腹膜转移是有效的。日本学者设计的INPACT研究比较术后分别静脉和腹腔应用紫杉醇7次后给予S-1联合DDP或S-1单药化疗，目前还未公布最终结果，但研究发现静脉用紫杉醇与S-1序贯治疗是值得进一步进行Ⅲ期临床研究的治疗模式。同时，Ishigami等应用腹腔内给予紫杉醇和静脉S-1联合紫杉醇化疗进行了一项Ⅰ/Ⅱ期研究治疗腹膜转移的胃癌患者，一年生存率达78%，中位生存时间22.5月。
　　静脉化疗
　　毋庸置疑，晚期胃癌患者姑息化疗的生存时间优于最佳支持治疗，V325研究中三药DCF方案的总生存时间为9.2月，REAL2研究中EOX方案的总生存时间为11.2月，ToGA研究中HER2阳性的胃癌患者应用赫赛汀联合化疗的总生存时间为13.8月，然而在这些研究中均未单独将腹膜转移的患者进行亚组分析，预计这类患者的生存时间可能更短，因此需要探索治疗胃癌腹膜转移的有效方案。
　　S-1在胃癌腹膜转移的治疗中暂露头角，日本学者进行了一项小样本的Ⅱ期研究，47名腹腔游离细胞阳性的患者，根治手术后予以口服S-1，2年生存率达46%，明显高于历史对照的生存率，进一步的生存随访，5年生存率达26%，这一小样本的研究所得到的5年生存率不容小觑，毕竟晚期胃癌患者仅靠化疗的话很少能生存达5年，因此对于腹腔游离细胞阳性或P1的患者如果围手术期予以充分的化疗，可考虑根治性手术，而且这个小样本的研究中P1的患者的预后并不差于仅腹腔游离细胞阳性的患者。
　　日本的SPIRIT研究已证实S-1联合顺铂（SP）优于S-1单药治疗进展期胃癌，亚组分析显示SP方案对控制胃癌腹膜转移效果较好。但SP方案用于胃癌根治术后的患者则耐受性较差，因此更推荐&腹腔镜探查-脱离细胞检查-术前化疗-根治手术-术后化疗&这种治疗模式，术前化疗后腹腔游离细胞转阴的患者的预后要好于化疗前后腹腔游离细胞均为阳性的患者。
　　START研究的最新数据分析表明，口服氟尿嘧啶类药物S-1与多西紫杉醇联合治疗对转移性胃癌患者有益，亚组分析表明具有&不可测量&病灶患者生存获益明显，S-1联合多西紫杉醇化疗的总生存时间达17.9月。日本正在进行的Ⅲ期PHOENIX-GC研究主要针对腹膜转移的患者一线给予S-1联合DDP化疗，结果等待中。
　　腹腔化疗所用药物中化疗药物的确切疗效仍在探索中，分子靶向治疗目前并没有大样本的临床研究数据，但是分子靶向药物多为小分子药物，可能腹膜通透性更好，分子靶向治疗可能会给这类患者带来福音。
　　①恩度恩度的主要成分为重组人内皮抑素，是全球范围内第一个被批准上市的新型重组人血管内皮抑制素。前期研究表明，恩度直接抑制血管内皮细胞增殖分化，促进其凋亡，可以直接对抗VEGF的促血管生成和增加血管渗透性等作用。恩度(剂量为30～60mg/次)联合化疗药物的腔内注射的疗效，包括肿瘤控制情况和患者生活质量的改善，可获得45.5%～100%的有效率，优于化疗药物单用。尽管其中很多研究取得了令人振奋的结果，但恩度腔内注射的疗效还需要更大规模的随机对照研究来肯定。恩度与化疗药物的联用存在随意性，化疗药物的选择以顺铂和氟尿嘧啶为主，需要设计对照试验，以了解恩度与何种化疗药物联用的疗效更为理想，此外，治疗过程中用药剂量、疗效监测标准，还有副作用的观察，需要更为规范的研究指南以帮助确定统一的标准。
　　②贝伐单抗贝伐单抗是合成的抗人VEGF-IgG1单克隆抗体,对于多种实体瘤有效,通过特异性抑制VEGF通路,降低血管渗透性、抑制血管生成,可能成为有效的治疗恶性腹水抗肿瘤治疗手段。国内小样本研究分为贝伐单抗(5mg/kg)联合顺铂(60mg/m2)腹腔灌注和单独顺铂(60mg/m2)腹腔灌注，结果表明贝伐单抗联合顺铂组的有效率和生活质量均明显优于对照单独用顺铂组。贝伐单抗腹腔内灌注剂量及疗效观察，存在与上述恩度相同的问题，即需要进行大样本Ⅲ期盲性的随机研究来规范剂量与疗程。
　　胃癌腹膜转移早期由于缺乏特异临床表现诊断较为困难，晚期出现腹水、严重的可继发肠梗阻，治疗困难，预后极差，因此积极而准确的治疗方案选择尤为重要。对于腹腔游离癌细胞阳性的患者经过静脉和腹腔联合化疗，如果腹腔游离癌细胞转阴，可以尝试手术治疗；P1的患者尽量争取手术切除，术后辅以静脉和腹腔化疗；但P2和P3的患者如无原发病灶并发症并不推荐手术，而是以姑息静脉化疗为主，如无腹水腹腔化疗在这部分患者并不积极推荐。DDP可用于术后辅助腹腔化疗，但紫杉醇和分子靶向药物目前还是推荐用于明确腹膜转移的患者，尽管如此，胃癌腹膜转移目前没有标准的治疗方案，有待探索的空间还很大，将来针对腹膜转移粘附侵袭过程的分子靶点的抗体可能是未来的发展方向。
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