一线Lorlatinib诱导ALK+ 非小细胞肺癌中90%的缓解
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分子靶向治疗
为什么PD-1/PD-L1抗体不是万能的？
基于PD-1/PD-L1通路的疗法已经是当今肿瘤免疫治疗领域的绝对热门，但随着PD-1 /PD-L1抗体用于越来越多不同类型的肿瘤病人时，研究者们发现抗PD通路疗法并不是对所有肿瘤病人都有效，PD-1/PD-L1抗体只对每一种癌症的一部分病人有效果，例如在中仅对大约30%的患者有效果，如果病人的肿瘤组织为PD-L1阳性，有效率进一步提高到50%左右；而在霍奇金患者中有效率接近90%，黑色素瘤有效率达40-50%，膀胱癌50%，消化道肿瘤如胃癌，食管癌和的有效率也在30%左右。起初，研究者们认为造成这种疗效差异如此巨大的原因在于病人肿瘤组织中的PD-L1表达水平，当肿瘤组织的PD-L1表达水平低时，对于抗PD通路疗法的响应率也会相应较低，但在罗氏PD-L1抗体(Tecentriq，日获得FDA批准上市)在研时的一项临床试验的结果推翻了这一观点，在这个针对多种肿瘤类型的临床一期试验中，受试者被分成了四组，分别为PD-L1高表达组，PD-L1中表达组、PD-L1低表达组以及不表达PD-L1组，根据治疗结果在PD-L1高表达组中客观响应率(OR)最高，达到了46%，在中表达组和低表达组中客观响应率分别为17%和21%，在不表达PD-L1组中客观响应率也达到了13%，更有趣的是，在中位无进展生存期(mPFS)这一指标上，中表达组和低表达组的差异更小，分别为18周和17周，这一结果说明PD-L1并不能作为预后疗效判断的特异分子标记，PD-L1的表达水平不是影响抗PD通路疗法治疗效果的唯一因素。&根据进一步的研究发现，这种在同种肿瘤中相应率的差异不仅仅是与PD-L1的表达水平相关，还与病人肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes，TIL）的存在相关，当激活的T细胞进入肿瘤组织后，会分泌IFN-γ，上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，从而抗PD疗法才会发挥作用（图1）。因此，为了进一步提高抗PD通路疗法的有效性，需要在肿瘤组织切片时同时检查PD-L1和TIL的表达情况，进而根据肿瘤免疫微环境的不同特性将癌症分为四种类型，分别为T1 (B7-H1−, TIL−), T2(B7-H1+, TIL+),T3 (B7-H1−, TIL+), 和T4 (B7-H1+,TIL−) 。图1 肿瘤浸润淋巴细胞会上调PD-L1的表达在这四种肿瘤分型中，T2型（图2）是针对抗PD通路疗法响应最好的一类，淋巴细胞浸润在肿瘤组中，一旦施加PD-1/PD-L1抗体，这些淋巴细胞会被激活从而杀死肿瘤，但这一类型中也有少数对于抗PD通路疗法没有相应，可能是由于存在除PD通路以外的其他抑制性通路在发挥作用，这一机制还有待阐明。图2 &T2型肿瘤是对抗PD通路疗法响应率最高的类型T1和T4型都是对抗PD通路治疗没有响应的肿瘤类型（图3），两者都缺少TIL，唯一的区别是T4型有PD-L1表达， 针对这两种类型的肿瘤，关键在于增加肿瘤组织中的淋巴细胞浸润，据研究，CTLA-4抗体可以增加这种炎性浸润，此外还有针对共刺激分子的激活剂如4-1BB(CD137)、OX40，以及肿瘤疫苗和过继T细胞疗法都能增加TIL的积累。图3 T1和T4型都是对抗PD通路治疗没有响应的肿瘤类型T3型肿瘤组织（图4）中存在TIL，但缺少PD-L1的表达，主要是由于TIL细胞功能障碍，缺少能够分泌IFN-γ的效应T细胞，造成这种细胞功能障碍的机制目前还未明了，但研究发现共刺激分子如OX40和4-1BB(CD137)激活剂可以打破肿瘤的T细胞耐受，T细胞重新被激活并分泌IFN-γ，从而上调PD-L1的表达，因此根据这种策略可以将T3型肿瘤转变成为T2型肿瘤，使得抗PD通路疗法重新发挥疗效。图4 T3型肿瘤组织中存在TIL但缺少PD-L1的表达人体的免疫系统是极其精密与复杂的，通过对肿瘤免疫微环境的分型可以帮助医疗工作者和药物开发者更好的了解病患的肿瘤类型，从而施以更具有针对性的治疗方案，这种分型也提示了联合治疗是未来肿瘤免疫疗法的趋势，如何利用不同的联合方案最大的激发人体自身的免疫防御机制去消灭肿瘤是未来的研究重点，肿瘤的免疫疗法研究终于迎来了黄金时代。
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发表于： 19:39
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肿瘤中心分类问答科普扫盲|PD-1，PD-L1和肿瘤免疫治疗
来源：梅斯医学 作者：生物谷—ShenY32
近日，在2016年美国癌症研究协会（AACR）上关于癌症治疗的临床进展中提出使用抗PD-1抗体药物pembrolizumab作为一线系统治疗可诱导高级别默克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma）的高反应性。PD-1抗体又重新回到大家的视野，PD-1抗体是当前备受瞩目，广为关注的一类肿瘤疗法，也是肿瘤免疫疗法中的主力军。
2015年12月，美国第39届总统吉米·卡特在接受靶向放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA(R)治疗后发表声明说，医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤（Melanoma）或新的癌细胞，这成功引起广泛关注同时彰显了PD-1免疫疗法在肿瘤治疗方面的潜力。
先来了解一下PD-1、PD-L1的具体概念和肿瘤免疫治疗的机制吧！
PD-1、PD-L1和PD-1免疫疗法
PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字 programmed cell death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。
肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。
PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。
全球商业情报机构GBI发布的数据显示，预计到2022年，全球免疫治疗市场规模将从2015年的615亿美元扩大至742亿美元，或将占据肿瘤治疗的半壁江山。
就国内市场而言，专家估计三年内将达到几百亿的市场规模。如此诱人的医疗价值和商业前景，各大制药巨头纷纷致力于PD-1抗体药物的研究，并取得一定的进展。
PD-1免疫疗法最新研究结果如下：
1抗PD-1抗体pembrolizumab可诱导高级别默克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma）的高反应性
在2016AACR年会上，华盛顿大学医学院皮肤病学科教授Paul T. Nghiem, MD, PhD做出报道，pembrolizumab这一具有抗PD-1作用的单克隆抗体可诱导高级别默克尔细胞癌的高反应性，中位无进展生存期 PFS是9个月，传统化疗的患者PFS是3个月。默克尔细胞癌是一种侵袭性皮肤癌，美国每年大约2000人会受到紫外线暴露和默克尔细胞多瘤病毒的影响，其中超过40%的患者会进一步发展为高级别肿瘤。目前尚没有FDA批准的治疗方法，一线治疗包括铂类+依托泊苷，尽管患者应答率只有55%，但很少发生耐药。
研究发现有超过一半的肿瘤细胞表达PD-L1，默克尔细胞多瘤病毒特异性T细胞在超过2/3的患者中表达 PD-1，这意味着通过PD-1免疫疗法可以提高默尔克细胞癌患者的生存率。
2Opdivo+Yervoy组合疗法黑色素瘤临床试验效果显著
近日百时美PD-1抑制剂Opdivo在临床试验方面取得新进展，为这一万众瞩目的明星药物增添了一抹亮色。百时美公司发布了两组数据，其中一组显示，对当前任何药物均无治疗反应的晚期黑色素瘤的患者在使用Opdivo治疗中取得了34%五年生存率的结果。值得注意的是，IV期黑色素瘤患者的五年生存率通常只有15%到20%。另一组数据表明Opdivo和Yervoy联用治疗晚期黑色素瘤患者中取得22%的总缓解率，并且达到了69%两年总体生存率。
这一临床试验结果意味着接受Yervoy治疗的黑色素瘤患者将获得三年的生存期，而接受Opdivo治疗的患者生存期将会达到四年，并且可能不会复发。在使用免疫检查点抑制剂后，患者的免疫系统可以控制甚至完全清除肿瘤。
3Opdivo治疗头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的突破性研究
研究表明难治复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者在使用Opdivo治疗后生存期和存活率大大提高。头颈部癌是全球第七大最常见癌症，新病例增加40万-60万/年，死亡22.3万-30万/年，转移性IV阶段头颈部癌的5年生存率不足4%。研究数据表明，与对照组相比Opdivo治疗组死亡风险显著降低30%，中位总生存期显著延长。Opdivo治疗组一年存活率为36%，对照组为16.6%。此外，该研究还通过口咽部肿瘤HPV状态及PD-L1表达状态评估了Opdivo相对于对照方案的疗效。
该研究中，无论HPV状态Opdivo在整个患者群体中均表现改善的生存期，HPV阳性状态与更大幅度的Opdivo治疗受益相关，在HPV阳性患者中，Opdivo治疗组中位OS为9.1个月，对照组为4.4个月；在HPV阴性患者中，Opdivo治疗组中位OS为7.5个月，对照组为5.8个月。另外，无论PD-L1表达水平Opdivo在整个患者群体中均表现改善的生存期，在随机化的患者中，评估了72%PD-L1的表达状态，结果表明在各个亚组平衡。
4Keytruda获FDA治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的突破性药物资格
近期，Keytruda获FDA治疗复发性或难治性（R/R）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的突破性药物资格。值得一提的是，此次也是Keytruda在FDA方面斩获的第4个突破性药物资格，之前Keytruda已先后获得治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（Colorectal Cancer）的突破性药物资格。
经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是恶性淋巴瘤的一大类占全部肿瘤的0.1%-0.2%，年发病率1/10-4/10万人口。默沙东正在积极推进在广泛的实体瘤和血液肿瘤领域探索Keytruda的疗效。该项目涉及超过30种肿瘤类型，临床试验超过250个，其中100多个临床试验正在调查Keytruda与其他抗癌药的联合用药。从目前已获得的数据来看，Keytruda治疗复发性或难治性（R/R）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）具有非常好的前景。
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