编者按：上周，【AME 骨科频道】针对&Nature Genetics&杂志发表的 &A genome-wide association study identifies common variants near LBX1 associated with adolescent idiopathic scoliosis&，和 &Genetic variants in GPR126 are associated with adolescent idiopathic scoliosis& ，分享了 Philip F. Giampietro 教授的精彩评述！为了给读者呈现更国际化的评述，该话题不仅邀请了国外教授，也邀请了国内专家一起深入讨论！且来看看来自南京鼓楼医院的朱泽章等医生的精彩评述，感谢郭巍医生的专业翻译！
摘要：先前的遗传连锁分析和候选基因关联分析揭示了许多变异体与青少年特发性脊柱侧凸（adolescent idiopathic scoliosis，AIS）的发展有关，然而这些变异体却很少能在不同的民族中复制。最近，在日本完成的两项 AIS 基因组相关性研究表明：LBX1 基因和 GPR126 基因在 AIS 的发病机理中发挥作用。由于这两个基因与 AIS 的相关性在白种人和中国人中已经得到证实，所以 LBX1 基因和 GRP126 基因为 AIS 发展中可信度最高的两个遗传变异体。
关键词：青少年特发性脊柱侧凸；全基因组关联研究；LBX1；GRP126
青少年特发性脊柱侧凸（AIS）是一种脊柱结构上的畸形，患病率为 2% - 4% ，据推测已有数百万儿童受到此疾病的影响（1-3）。普遍认为 AIS 是一种复杂性疾病，由于多个基因位点以及某些环境因素相互作用所导致（4-6）。遗传因素可能参与脊柱侧凸的某些特定方面，包括侧凸曲线的形状和侧凸曲线进展的风险。一些人口学研究表明：脊柱侧凸有家族内发病现象，并且脊柱侧凸病人的亲属脊柱侧凸发病率要比普通人群高（7）。
在过去几十年中，遗传连锁分析和候选基因关联分析被广泛应用，揭示了AIS的遗传基础（7-14）。自2000年起，一些与AIS发病机理有关的基因被报道出来，包括雌激素受体 1（ESR1）（14）、雌激素受体 2（ESR2）（9）、软骨基质蛋白 1（MATN1）（10）、褪黑素受体 1B(MTNR1B) (13)、色氨酸羟化酶 1（TPH1）（11）、DOT1L（15）、TGFB1（16）基因等等，这似乎在阐明 AIS 病因方面取得了巨大的进展，但是我们必须指出的是在不同的人群中验证这些基因是具有一定的挑战性的。因此，在其它大样本量或者不同人群的研究中复制这种关联对于验证遗传关联研究的成果是非常重要的。Tang 等人（17）的研究结果表明：在香港地区 ESR1 基因与 AIS 的风险无关。同样地，Takahashi 等人（18）也发现：在日本地区 ESR1 基因的多态性和 AIS 的发生并没有相关性。至于 ESR2、TPH1、 MATN、MTNR1B 基因，也都没有被成功地验证（19）。最近，我们在一项以健康中国人作对照的大型队列研究中分析了中国 AIS 病人和健康人的 TGFB1 基因型，并没有发现显著的关联性（已提交）。
近来，全基因组关联研究（genome-wide association studies， GWAS）作为一种调查复杂疾病的强大的工具，被应用于 AIS 的遗传学研究（20,21）。2011 年，Ikegawa 和他的同事们在日本的 AIS 人群中率先应用 GWAS 的方法报道了 LBX1 基因 (ladybird homeobox 1)与 AIS 的发生有显著性关联（21）。两年后，基于 GWAS 的数据，Ikegawa 的团队再次报道了另一个与 AIS 进展有关的基因，G 蛋白偶联受体 126 基因（G protein-coupled receptor，GPR126）（22）。与先前报道的 AIS 基因位点相比，LBX1 和 GPR126 基因的变异在 AIS 进展方面的作用似乎更具有前景的。就样本数量而言，Ikegawa 进行的 GWAS 的样本量是早期关联性研究样本量的数倍。在芯片实验阶段，他们纳入了包括 2000名 患者和对照组成了一个队列；在验证阶段，招募了超过 10000 名健康对照（21）。除了样本数量的庞大之外，值得注意的是这两个基因都可以在包括中国南、北部的汉人和有欧洲血统的其他民族中成功地复制（22-24）。更重要的是，在成人和胎儿特定的骨骼肌和脊髓都可以检测到 LBX1 基因的高水平表达（21）；GPR126 基因在人类的软骨和小鼠胚胎椎体增殖的软骨细胞中也高水平表达（22）。而且，Ikegawa 等人（22）的研究还确认了 GPR126 基因的功能序列。他们发现将斑马鱼的 GPR126 基因敲除可以导致其身长的缩短和椎体的延迟骨化；以及较迟钝的逃避反应，表明其可能存在神经功能缺陷（22）。综上所述，这些研究结果极大地扩展了 AIS 的遗传学研究，并且丰富了我们对 AIS 潜在病因的认识。
普遍推测，AIS 可以被异常的骨骼发育、躯体感觉功能的异常和神经系统的发育异常所诱导（4）。Ikegawa 等人发现的这两个与 AIS 相关的基因的作用似乎正好与 AIS 病因的经典假设相吻合。在小鼠中，LBX1 基因对脊髓背侧神经元和后脑躯体感觉神经元的作用尤为重要（25）。近期的研究表明 GPR126 基因缺失的小鼠会出现肢体姿势异常和生长障碍（26）。在一项关于欧洲人身高的 GWAS meta 分析中显示，与 GRP126 基因密切相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点（rs657050）也与躯体的长度有一定的相关性（27）。GPR126 基因在神经系统的支配作用中也发挥作用，并且这一过程可能会导致 AIS 的易感性。一些研究表明，GPR126 基因在髓鞘形成的过程中是必不可少的，这对于神经的正常传导速度是必要的（28）。总之，这些现象都突出地显示：LBX1 基因和 GPR126 基因可能通过使脊柱或神经系统的畸形发育而影响了 AIS 的易感性。
Sharma 等人（22）在 Ikegawa 等人进行 GWAS 前，在 419 个白人 AIS 家庭中进行了大约 327000 个 SNP 位点的 GWAS。他们发现 CHL1 基因的一个 SNP 位点（rs1400180）与 AIS 密切相关。有趣的是，CHL1 基因编码与 Robo3 相关的轴突导向蛋白，而 Robo3 的突变又可以导致水平凝视麻痹和脊柱侧凸的进展（20）。作为一个在白种人中公认的 AIS 易感基因，CHL1 基因却不能在中国汉族人群中复制（29）。另一项在中国南方人群中进行的由 196 名 AIS 患者和 401 名对照组成的 GWAS 中，Fan 等人（通过私人通信）发现了在一条特定染色体的两个 SNP 位点显示出边缘显著相关（snp1：P=1.32x10-6，比值比=0.52；snp2：P=1.23x10-5，比值比=0.55），但这两个 SNP 位点都缺乏在大量样本和对照下的进一步验证。因此，在 AIS 的遗传学研究中为了得到完善可靠的结果，应该牢记以下几点：1、对于 AIS 的发病机理与易感基因的关联性，不同的人群中存在显著的差异。2、对于易感基因的确认，大样本量的独立验证性研究是必需的。3、在招募实验对象时，要控制好人口分层。
结论：据 Ikegawa 等人估计，LBX1 基因和 GPR126 基因的变异可以解释 AIS 中约 1% 的性状变异（22）。显然，AIS 的其它危险因素还有待进一步的研究。对 GWAS 的数据进行大范围的 meta 分析或许有助于阐明与 AIS 相关的隐蔽基因位点。对于阐明 LBX1 基因和 GPR126 基因的变异如何改变人类患 AIS 的风险，仍需要进一步的功能性研究。
声明：作者表明没有利益冲突。
英文原文请查看：
译者|郭巍，天津医科大学总医院。
作者|朱泽章，南京鼓楼医院骨科行政副主任，主任医师，医学博士后，南京大学和南京医科大学博士生导师。目前担任国际脊柱侧凸研究协会会员，国际AOSpine协会讲师，国际脊柱畸形研究组中国部委员等。兼任《BMC Musculoskeletal Disorders》等杂志编委。以第一作者发表论文著作65篇（SCI论文24篇），参编参译专著7部（副主编2部）。研究成果获国家级、省部级等各级奖励21项。目前以第一负责人主持国家自然科学基金面上项目（2项）等科研课题11项。
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&&史冬泉， 南京鼓楼医院
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10.3978/kysj.
Please enable JavaScript to view the青少年特发性脊柱侧凸随访50年：不治疗同样安乐生活
作者：王海强
青少年特发性脊柱侧凸是脊柱侧凸中较为常见的类型，在青少年中发病率1%-2%，指的是11-18岁的青少年中的特发性脊柱侧凸。青少年特发性脊柱侧凸的治疗原则，目前主流的观点，包括国内外大型医院，都是根据Cobb角、柔韧性、骨骼成熟度（预示着侧弯进展的可能性），进行综合判断。一般对45°到50°以上的青少年特发性脊柱侧凸，医生都会建议手术，包括Lenke提出的分型，亦主要为了指导手术融合节段。然而，手术可能带来的并发症发生率较高。美国一项针对575例青少年脊柱侧凸行后路固定融合的病例回顾中，并发症发生率为23.5%，包括神经损伤，呼吸系统，胃肠道，内固定或手术部位相关的并发症。具体而言，共发生184个术后并发症，轻微并发症包括轻微神经损伤（18%），呼吸系统并发症（24%）和切口相关并发症（17%）。11例严重神经损伤并发症病例，9例为神经根损伤，2例中枢神经系统并发症：1例剧烈头痛而在急诊室处理，另1例术后2年出现癫痫。建议手术的主要原因是担心脊柱侧凸继续进展，将来影响心肺功能。那么，青少年特发性脊柱侧凸，不治疗，其自然病程如何呢？编者在撰写青少年特发性脊柱侧凸FAQ中，查阅文献，早在2003年，美国就有学者报道了这样重要的研究结果，编者深感将此青少年特发性脊柱侧凸50年自然病程的正确信息传达个大众及医疗学术界的责任和重要性。2003年，美国的权威杂志JAMA上，美国爱荷华大学骨科的学者，对青少年特发性脊柱侧凸的自然病程进行了平均随访时间51年的研究。在117例平均随访51年的青少年特发性脊柱侧凸患者中，104例（89%）为女性，与文献中女：男为10:1的比例吻合。侧弯类型中，41%为胸椎侧弯，12%为胸腰椎，32%为腰弯，20%为双弯（两个弯曲）。值得注意的是，胸弯角度平均85°（范围：23°-156°），胸腰段侧弯平均角度90°（范围：50°-155°），腰弯的平均角度为49°（范围：15°-90°）。按照现行侧弯的标准，胸弯大于80°，腰弯大于50°，为重型侧弯。那么，本组病例的侧弯度数还是很重。即使如此，与62名年龄和性别匹配的健康志愿者相比，本组117个患者，未经任何治疗，也过着富有活力和高质量的生活。青少年特发性脊柱侧凸患者和家庭通常很难过，源于他们获取的会影响他们生活的错误信息。此研究未发现脊柱侧凸患者死亡率增高、心肺功能受影响的任何依据。希望更多的青少年特发性脊柱侧凸患者和家庭了知此自然病程，再与医师探讨决定支具或手术治疗的方案。谨以此文，献给青少年特发性脊柱侧凸的患者和家庭，希望本文能为他们带来正知正见，以及安乐的生活。
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青少年特发性脊柱侧凸的临床随访研究
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