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医学遗传学电子教案(8-15章)
普通高等教育“十一五”国家级规划教材医学遗传学Medical Genetics科学出版社 北京第八章 群体遗传学 （population genetics）群体或种群（population）是指生活在某一地区的、能相互杂交的个体群。这样的群体也叫孟德尔式群体（Mendelianpopulation）。第一节群体中的遗传平衡一、基因频率与基因型频率基因频率（gene frequency）是指群体中 某一基因的数量即指等位基因的频率。 基因型频率（genotype frequency）是指 一个群体中不同基因型所站的比率。例如:MN血型。有人在一个地区调查747人M血型 N血型 MN血型 基因型为MM 基因型为NN 基因型为MN 223人 129人 485人 占31.2% 占17.3% 占51.5%设M的基因频率为p，N的基因频率为q，p＋q=1P=MM十1/2 MN=0.312+0.515/2=0.57q=NN+1/2MN=0.173+0.515/2=0.43二、遗传平衡定律（ law of genetic equilibrium ； Hardy-Weinberg law ）在一定的条件下： ①群体很大 ③没有自然选择 ②随机交配 ④没有突变发生⑤没有个体的大规模迁移群体中基因频率和基因型频率在一代一代的繁殖中保持不变。例如: 一个群体100人，AA60人，Aa20人， aa20人。这是一个遗传平衡群体吗？ 假定A→P，a→q，p＋q=l。（p＋q）2＝1． 二项式展开， P2＋2pq＋q2=l．P2→AA，q2→aa，2pq→Aa。 基 因 型 数 量 频 率 AA 60 0.60 Aa 20 0.20 Aa 20 0.20 总计 100 1.0先计算基因型频率: AA →0.6 Aa →0.2 aa →0.2。 再计算基因频率: A→p=0.60＋0.20/2=0.70 a→q=0.20+ 0.20/2=0.30 如果是遗传平衡的群体，它应当符合： p2+2pq+q2=1， p2=0.49 2pq=0.42 q2=0.09 上述群体基因型频率p2 0.6、 2pq 0.2、 q2 0.2，上述群体是一个遗传不平衡的群体。F1基因型AA：Aa：aa的比例变化F1 精子卵子 A(0.70） a(0.30)A （0.70） AA(0.49)Aa (0.21)a (0.30) Aa (0.21)aa (0.09)即AA（p1）2=0.49，Aa(2p1q1)=0.42， aa(q1)2=0.09，达到了遗传平衡状态。再次随机交配 F2基因型AA：Aa：aa的比例变化F2 精子 A（0.70） a (0.30)卵子A(0.70） a(0.30) AA(0.49) Aa (0.21)Aa (0.21) aa (0.09)即AA（p2）2=0.49，Aa(2p2q2)=0.42， aa(q2)2=0.09出生的以后各代中，都将保持这个基因频 率和基因型频率，不再发生变化 。 因此，一个遗传不平衡的群体，只要是进 行随机交配，一代以后即可达到遗传平衡。第二节影响遗传平衡的因素一、基因突变对遗传平衡的影响自然界中普遍存在着突变，每个基因都有 一定的突变率（mutation rate）。 突变率表示方式:n×10-6/代。等位基因A和a，设A→a u， a→A v。每一代中:（1-q）u的A→a， qv的a→A。若（1-q）u＞qv，则a↑；若（1-q）u＜qv，则 A↑ 遗传平衡的群体中设△q=（1-q）u，△p=qv，△q=△p （1-q）u=qvu-uq=qv u=qu+qv u=q（u+v）q=u/u+v同理，p=v/u+v中性突变（neutral mutaton）:这种突变型既 无害处亦无益处，选择性不显著 如我国汉族人群中，对苯硫脲（PTC）缺乏 尝味能力的味盲（ tt ）的频率为 9 ％，味盲基 因（t）的频率为0.03，这里 U=0.9×10-6/代,V=2.1×10-6/代 q=u/u+v =0.9/0.9+2.1=0.03二、选择对遗传平衡的影响选择（selection）:增高或降低个体的适合 度（f）。 适合度（fitness）:是指个体在一定条件环 境下，能生存并传递其基因于下代的能力。适合 度用相对生育率（fertility）来衡量。例如，根据在丹麦的一项调查发现：108 名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子，这些 侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子。如 以正常人的生育率为1，侏儒患者的相对生育 率（f）则为：f=27/108÷582/457=0.20选择的作用常用选择系数（selection coefficient，S）来表示。 S代表在选择的作用下，降低了的适合度（S=1-f）。 例如，软骨发育不全性侏儒的选择系数 S=1-f=1-0.20=0.80。（一）选择对显性基因的作用A→p，a→qA是有害的致病基因，当选择对显性基因 A不利时，杂合子Aa和纯合子AA都会被淘汰。 这样，基因A最终会从群体中消失。这时如要 达到遗传平衡，就要靠基因a突变为基因A来 补偿。在选择的作用下，每一代中基因频率的改变将 为Sp。AD患者都是杂合体（H）=2pqP的值很小，所以q=1 H=2p； p=1/2H 在一个遗传平衡的群体中，波淘汰p必将由突 变率v来补偿，以维持平衡。 即v＝Sp＝S? 1/2H。（二）选择对隐性基因的作用隐性有害基因a只有在aa状态下才面临选择， aa→q2；选择系数→S， 则每一代中，将有Sq2隐性基因被淘汰。 在一个遗传平衡的群体中，这必将由突变率u来补偿，即u=Sq2。（三）选择对X连锁基因的作用 一个群体中，XR基因只有在男性才受选择的影响，女性中的杂合体以XAXa状态存在而不受选择的影响。女性XaXa由于数量过少而可以忽略，如果致病基因频率为q，选择系数为S，每一代中将有1/3Sq的致病基因被淘汰，u=1/3Sq。（四）选择压力的变化对遗传平衡的影响 一定条件下，一个群体的突变率可明显增 高，形成突变压力（mutation pressure），使 某个基因频率增高。 受某种环境条件的影响，某些突变型选择 作用，使突变基因的频率降低，即选择压力。选择压力的变化必然要影响群体的遗传结构。 选择压力的变化主要有两方面： 一是选择压力的增强 二是选择压力的降低 这两种情况可影响群体中某一表型的适合度增 高或降低，从而使表型相应的等位基因的频率 也发生改变。1、增强选择压力(f=0;s=1)AD病；Aa完全被选择，f=0，s=1，则群体中致病基因A→p在一代中间即可降低p=0； 下一代中致病基因频率p将靠突变率u来维 持，因上一代的致病基因已被选择而淘汰，故 基因频率的变化较迅速。2、放松选择压力f=1 ;s=0由于选择压力的降低使致病基因频率增高，而导致遗传发病率增高。AD病：f=1 ;s=0 ，若A是致死的，其发病率完全由突变v来维持，若患者被治愈就和正常人一样结婚生育。经过一代后发病率将增加1倍，而后代各代中将以同样数量增加。(五)选择与群体中的平衡多态 平衡多态性（balanced polymorphism） : 在一个群体中，只要等位基因存在，就会有两 种或两种以上的基因型，其中最低的基因频率 也不能仅用突变来维持，各基因型达到了遗传 平衡，这种情况称为平衡多态性.三、遗传漂变与迁移对遗传平衡的影响（一）遗传漂变 随机遗传漂变（random genetic drift）: 在一个小的隔离群体中，由于机会所造成的 某一等位基因频率的随机增减的现象 。这种波动变化导致某些等位基因的消失， 另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗 传结构。基 因 的 频 率1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 10 20 30 4025人 250人 2500人世代数A5060708090100 110 120 130 140 150 160在小的隔离群体中，还可以看到建立者效 应。 建立者效应（founder effect）：这是指 由少数个体离开大群体后，形成一个相对隔离 的状态，由于他（她）们只能彼此婚配，他们 的基因型对将形成的新群体的基因频率，会有重要影响。（二）迁移 由于某种原因，具有某一基因频率的群体的 一部分移入基因频率与其不同的另一群体，并 杂交定居，就会引起迁入群体的基因频率发生 改变。这种影响叫迁移压力（migration pressure）。基因横跨种群障碍而慢慢扩散，造成一个 大群体的基因频率逐渐改变，此过程称为基因 流（gene flow）。ABO血型的B等位基因频率 从东亚的0.30→西欧的0.06 从东亚到西欧：由20％－30％→10％－20％ →10％－15％→5％－10％→0－5％ B基因在东方的原始突变后逐渐扩散到更多 的西欧群体中。 PTC 欧洲和西亚白人:tt→36% t→0.6 中国汉人： tt→9% t→0.3 宁夏回族： tt→20% t→0.45第三节近亲婚配近亲婚配（consanguineous marriage ,inbreeding）指3―4代以内，有共同祖先的人之间的婚配。一、近亲婚配的主要形式表亲结婚 隔代表亲结婚隔山表亲结婚从表亲结婚 隔山从表亲结婚二、近婚系数近婚系数（inbreeding coefficient）：是指近亲婚配的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因，有可能把同一基因传给他们的子女，子女得到这样一对来源相同且纯合的概率为近婚系数。(一)常染色体基因的近婚系数A1 A1 A1从P1?B1 ? S (1/2)2A1A2 A3A4P1A3 A3A3从P2?B1 ? S (1/2)2A3从P2 ?B2 ?S A3从P2 B1 B2 (1/2)2A1从P1 ?B2 ?S A1从P1 B1 B2(1/2)2132 24S (1/2)4S (1/2)4B21同理A2A2(1/2)4同理A4A4(1/2)4A1A1 S A2A2 同胞兄妹 A3A3 A4A4F=4? (1/2)4=1/44:表示基因数目, 4表示路经数A1A2 A3A4P1A1A2 P41211243B2125B2152C3126C A1A1 A2A2 A3A3 A4A43162 A1A1 A2A2S表兄妹S 隔山表兄妹F=4? (1/2)6=1/16F=2? (1/2)6=1/32(二 )X连锁基因的近婚系数女性XX，可形成纯合子，男性XY，不存在 纯合的问题， XL遗传中近亲婚配对男性无影响，因此，只算女性的F值。从遗传特点来看男性?女儿，概率为1。男性?儿子，概率为0。X1 X1X1Y P 1 X2X3 2X1从P1?B1 ? C1 ? S：1/2X1从P1?B2 ? C2 ? S：(1/2)2X1从P1B 1 2B1 B2C1 C2S (1/2)3X2 X2X2从P2?B1 ? C1 ? S： (1/2)2C 1 2X2从P2?B2 ? C2 ? S： (1/2)3X1X1 X2X2 X3X3X2从P2B1 B2C1 C2S(1/2)5S 姨表兄妹同理X3X3(1/2)5F=(1/2)3+2? (1/2)5=3/16X1YX2X3P12P 2X1Y1X2X32?B 1F=0+2? (1/2)4=1/8B??C12C X2X2 X3X3 X1Y P X2X3 1 2?1212S 舅表兄妹?S 堂兄妹1 2F=0B?C12F=0+0+0=0S 姑表兄妹(三)平均近婚系数 即从群体角度来估计近亲婚配的危害， 要计算平均近交系数（average inbreeding coefficient,a）。 a值可按下列公式求出： a=Σ(Mi/N)(Ⅰi) Mi：某一类型近亲婚配数 N：总婚配数 ⅠI：某一类型近亲婚配的近交系数不同国家、地区人群中近亲结婚率和平均近交系数群体 美国 日本 法国 德国 近亲结婚率（％） 0.11 8.16 0.67 0.59 平均近交系数 0. 0.19意大利南印度 埃及（Nubic）1.9039.37 75.760.000700.35中国汉族（北京、湖北）回族（甘肃） 彝族（四川） 朝鲜族（克林）1.409.7 14.6 00.0006650.13 0三、近亲婚配的危害近亲婚配的危害主要表现为隐性遗传病纯 合子患者的频率增高。表兄妹婚配后所生子女是纯合子（aa）原因：①由共同祖先而来；②由不同祖先分别而来。表兄妹婚配和随机婚配出生aa的频率基因频率 随机婚配aa 共同祖先aa 表亲婚配aa 两者之比 1.25 1.56（q）0.2 0.10（q2）0.04 0.01(pq/16)0.01 0.005625(q2+pq/16）0.05 0.156250.04 0.02 0.01 0.0010.4 0.0010.225 0..00006250.004 0...00006352.5 4.06 7.19 63.5第四节 遗传负荷遗传负荷（genetic load） 是指一个群体由于有害基因的存在而使其 适合度降低的现象，有人描述其为整个群体遗 传的无能性。突变负荷（mutation load） 由于基因的致死突变或有害的基因突变的产 生而降低不适合度。 分离负荷（segregation load） 由于杂合子Aa和Aa婚配，后代必将分离产生一部分适合度降低的纯合子aa，而导致群体f下降，遗传负荷增高。遗传负荷的估计： 遗传负荷的大小,一般以平均每人携带有害 基因的数量来表示。 1、AR病群体发病率： 发病率q2=1/10000 携带者频率2pq=1/50～1/500 MIM中记录1500种AR病 平均每人携带有害基因数目=～
=3～30个2、群体调查美国马萨诸塞州常见的AR病资料疾病名称 本丙酮尿症 胱氨酸尿症 Hartunp病 组氨酸尿症 精氨酸琥珀酸酸尿症 半乳酸血症 胱硫酸尿症 枫糖尿症 同型胱硫酸尿症 调查人数 176 176 827 660 480271 患者 66 23 22 20 5 5 3 5 3 发病率 1/00 1/00 1/000 1///160000 携带者频率(%) 16 16 16 15 8 6 6 5 53高氨酸血症3丙氨酸血症 3高赖氨酸血症 3VD依赖性佝偻病 Fanconi综合症 共计350176176 17621 1 1 11/1750001////35000053 3 3 3 1103、一级亲属调查一级亲属（同胞）婚配所生子女中AR病的发病情况 国家 一级亲属（同胞） 严重 调查年 严重缺 智力 婚配所生子女数 代 陷 低下 ―
―美国英国捷克加拿大 共计19711982161（存活138）21 190609 8340― 40一级亲属婚配所生子女患AR病 ： 83/190=44%把严重智力低下包括在内患AR病：123/190=65%一级亲属婚配所生子女无病的可能性：56%或35% 若一人为携带者其同胞携带者的可能性：1/2 二人婚配生出患儿的可能性：1×1/2×1/4=1/8 二人婚配生出无病儿可能性：7/8一个人如果是n个致病基因的携带者他和一级亲属婚配所生子女无病的可能性:(7/8)n群体调查一级亲属婚配所生子女无病的可能性：56%或35% 故估计平均每人携带4～8个致病基因。美国人群遗传负荷每人携带5～8个致病基因；日本人群遗传负荷每人携带4～ 5个致病基因；我国缺少实际调查，估计平均每人携带5～ 6个致病基因。第九章 生化遗传学（biochemical genetics)生化遗传学（biochemical genetics）： 是指用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。第一节血红蛋白病一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白， 由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四 聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素 辅基构成。1个血红素(heme)辅基α：141个氨基酸每个亚单位 1 条珠蛋白 ( globin)肽链β：146个氨基酸 δGγ：在第136位上为甘氨酸者四 个γAγ：为丙氨酸者ε δ4个血红素辅基 四聚体 2条α链(α或δ)4条珠蛋白肽链2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：Hb Gowerl(δ2ε2)Hb Gower2( α2ε2)Hb Portland(δ2γ2)HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）胚胎血红蛋白HbA(α2β2)HbA2(α2δ2)成人红细胞中血红蛋白2．血红蛋白的发育变化在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼 此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且 有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即：α珠蛋白基因簇人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，β珠蛋白基因簇1．α珠蛋白基因簇定位于16p13.33，组成及排列顺序为：5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θ-3′总长度为30kb。每条16号染色体有2个α基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表达顺序相一致。
2．β珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇定位于 11p15.5 ，组成和 排列顺序是： 5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有 1个 β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。 β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子（I）。α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间，由 117bp 组成； I2 位于 99 位和 100 位密码子之间，含 140bp。 β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间， 为 130bp ；而 I2 位于 104 位和 105 位密码子之间，约850bp。二、异常血红蛋白异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）指由 于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA上 编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些 变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性 发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见而 且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红 蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。分子机制：患者β珠蛋白基因的第 6位密码子由 正常的 GAG 变成了 GTG （A→T），使其编码的β珠蛋 白 N 端第 6 位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。 杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋 白链上特定的组氨酸连接（α87组，β92组）和作用 （α58组，β63组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定， 以便结合氧。由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。三、地中海贫血（thalassemia）患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度， α地中海贫血又可以区分为不同的类型：名称 胎儿水肿综合征 HbH病 标准型α地贫 基因型 α0 / α0 α+/ α0 αA / α0 α+ / α+ 缺失基因 --/-α-/-αα/-α-/αα链的合成 0% 25% 50%静止型α地贫正常αA / α+αA/ αAαα/ααα/αα75%100%1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链， γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力， 在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧。临床症状： 这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小， 腹部因有腹水而隆起，故名Bart’s胎儿水肿综合征 多于妊娠30～40星期时死亡或早产，且早产儿于 产后半小时内即死亡。2.Hb H病 发病机制 ： 基因型：α0 / α+ ；基因缺失：--/-α 由于4个α-珠蛋白基因中有3个缺失或缺陷， 使α链的合成受到严重影响，大量的β-珠蛋白链 过剩而聚合为β四聚体――Hb H（β4）。Hb H的氧亲 合力高，在正常 的生理条件下不 易释放出氧。Hb H不稳定，易解体生 成游离的β链，沉淀聚积， 形成H包涵体，附着于红细胞 膜上，使红细胞膜受损，导 致慢性溶血性贫血。临床症状：1周岁左右便出现Hb H病的临床症状：患儿有贫血，多数患者伴有肝脾肿大及轻度黄疸。 少数患者病情较重，并有骨骼变化及特殊贫血 面容。感染和服用氧化性药物及妊娠均可使贫 血加重。3.标准型α地中海贫血 发病机制： 基因型：αA / α0 ；基因缺失：- -/αα或 基因型：α+ / α+ ；基因缺失：-α/-α 均缺失2个α基因。 由于能合成相当量的α珠蛋白链，所以仅表 现出轻度溶血性贫血或无症状。4.静止型α地中海贫血 基因型：αA / α+ ； 基因缺失： -α/αα 缺失1个α基因 由于只有一个基因缺失或突变，故临床上无症状。（二）β地中海贫血（β-thalassemia） 按照β珠蛋白链合成速率降低的程度，可以 区分为： β0地中海贫血：完全不能合成β链β+地中海贫血：能部分合成β链临床上根据患者溶血性贫血的严重程度，将β地中海贫血分为：重型 中间型 轻型1.重型β地中海贫血 基因型：可能是β0/β0、β+/β+、 δβ0/δβ0 或β0/β+。 发病机制： 患者不能合成β链，或合成量很少，结果α 链便大大“过剩”而沉降到红细胞膜上，改变膜 的性能，引发严重的溶血反应，同时它们可与代 偿性表达的γ链组合成HbF（α2γ2）。临床特征： 患儿出生后几个月便可出现溶血反应。 由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺 激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻 塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。2.中间型β地中海贫血 基因型：通常为β+（高F）/β+（高F）或β+/δβ+ 病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。3.轻型β地中海贫血 基因型：主要是β+/βA、β0/βA或δβ0/βA等。 患者的HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）可代偿性 增高。无任何临床症状。四、血红蛋白病发生的分子机制无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都 是由珠蛋白基因突变所致。 异常血红蛋白病的分子机制： 绝大多数是由于单个碱基的替代 ； 少数是移码突变或融合基因形成融合肽链。㈠点突变 1.单个碱基替代：这是血红蛋白疾病最常见的一 种突变类型，见于绝大多数血红蛋白病和β地中 海贫血。 2.移码突变：由于珠蛋白基因中发生1、2个碱基 的丢失或嵌入，致使后面的碱基排列依次位移， 导致重新编码，使珠蛋白肽链的结构或合成速率 改变。例如：Hb Wayne，138位丝氨酸密码子TCC丢失1个C，结果142位UAA→AAG（赖氨酸），α链有146个氨基酸。…137 HbA 138 139 140 141 142 143 … …ACC UCC AAA UAC CGU …苏 Hb W …ACC …苏 丝 赖 酪 精 UAA GCU … 终止 AAG 赖 CUG …146 亮…UCA AAU ACC GUU 丝 门冬胺 苏 缬3.密码子的缺失和嵌入 是密码子的三个碱基同时缺失或嵌入。 它和移码突变不同：除了突变区缺失或嵌 入部分氨基酸外，其它部分氨基酸序列完全正 常。 发生原因：减数分裂时，同源染色体发生错 配和不等交换。4.无义突变 是指突变使编码氨基酸的密码子变为终止密 码子，因此蛋白质链的合成便提前终止。 例如：Hb Mckees-Rock，其β链只有144个 氨基酸残基。5.终止密码子突变 由于终止密码子（UAA，UAG或UGA）的DNA 序列发生突变，珠蛋白链的合成就不在正常的 位Z上终止，而继续合成至新的终止密码子， 因此生成了延长的异常珠蛋白链。 例如：Hb Constant Spring α链有172 个氨基酸… 140 HbA … UAC …酪 Hb C S … UAC141 CGU 精 CGU142 UAA 终止 CAA143 GCU144 … GGA… GGA…172GCU… 酪精谷酰胺丙甘…该突变基因转录的mRNA不稳定㈡基因缺失和融合基因 1.基因缺失 是α地中海贫血形成的主要原因。 缺失型α地中海贫血包括两种类型： α+地中海贫血 α? 地中海贫血α+地中海贫血有两种类型的缺失：左侧缺失― 仅缺失α2 基因。右侧缺失― 缺失了α2 基因的3 ?端和αl基 因5 ?端，形成了由αl 基因的3 ?端和α2基因 的5 ?端构成的融合基因。α?地贫包括4种类型的基因缺失:① 缺失区包括ζpψζpψαlpα2pαl基因的5‘端非编码区及第1至第56氨基酸密码子在内共约25kb的 片段，残余的αl基因无功能；② 缺失涉及ψζpψαlpα2pαl基因，缺失的长度尚未准确定出，但至少缺少17.4kb；③ 缺失涉及ψαlpα2pαl基因, 缺失长度缺少17.5kb； ④ 缺失仅涉及α2pαl基因5‘端片段,残余的αl基因无功能, 缺失长度为5.2kb。
2. 融合基因 由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA片 段称为融合基因，可编码融合蛋白。 例如Hb Lepore：其α链结构正常，但非α 链是由δ和β链连接而成，其N端与δ链相同，C 端与β链相同，称δ-β链。 Hb反- Lepore（anti-Lepore）：其N端与β链相同，C端与δ链相同，称为β-δ链。形成机制： 是由于减数分裂时染色体的错配和不等交 换，结果产生两种不同的染色体。δβ第二节 先天性代谢病先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism） 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。一、先天性代谢缺陷的规律从分子水平上看，先天性代谢缺陷可能有 两种原因：一是由于编码酶蛋白的结构基因发 生突变，引起酶蛋白结构异常或缺失；二是基 因的调控系统发生异常，使之合成过少或过多 的酶，引起代谢紊乱。绝大多数先天性代谢缺 陷为AR遗传病，也有少数为XR遗传病。先天性代谢病的发病机理人的机体内一般代谢过程如图所示。二、糖代谢缺陷㈠半乳糖血症（galactosemia） 半乳糖血症主要表现为患儿对乳糖不耐受， 婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝 硬化、黄疸、腹水和智力低下等。发病率约为 1/50000。半乳糖血症表现为AR遗传。缺陷基因 定位于9p13。该基因的错义突变（如谷氨酰胺 188→精氨酸）是造成酶活性下降的主要原因。代谢途径：葡萄糖 乳糖 半乳糖 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 1-磷酸半乳糖 1-磷酸葡萄糖 6-磷酸葡萄糖醛糖还原酶半乳糖醇半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（9p13），基因错义 突变 (如谷氨酰胺188→精氨酸)造成酶活性下降。㈡糖原累积症 糖原累积症（glycogen storage disease， GSD）是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺 陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根 据所缺的酶不同，可将糖原累积症分为11型。每 种酶影响不同的组织,多数为AR遗传。以GSD I型 为最常见.三、氨基酸代谢缺陷㈠苯丙酮尿症 苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）为一 种严重的AR遗传性氨基酸代谢病。1934年首次发 现，因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名。我 国发病率约为1/16500。PKU患者由于肝脏内苯丙 氨酸羟化酶（PAH）缺乏，苯丙氨酸不能转变为 酪氨酸而在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙 氨酸及其衍生物排出增多。代谢途径：遗传学：PKU为AR遗传，PAH基因定位于12q22-q24，cDNA长90kb，含13个外显子， 12个内含子。该基因主要在肝脏中表达。 目前，已发现216种PAH基因突变，其中60%为 错义突变，其余为缺失p插入和移码突变等。㈡白化病 白化病（albinism）是Garrod 20世纪初开始 研究的遗传代谢病之一，发病率为1/10 000～ 1/20 000。可分眼皮肤白化病Ⅰ型、眼皮肤白化 病Ⅱ型和眼白化病三大类。1. 代谢途径：酪氨酸→多巴→多巴醌→黑色 素→黑色素蛋白 2. 酶缺乏：酪氨酸酶 3. 结果：不能形成黑色素 4. 临床表现：全身皮肤、毛发、眼缺乏黑色 素，故皮肤白皙，头发呈淡黄色或白色， 视网膜无黑色素，虹膜和瞳孔呈淡红色， 羞明。AR，发病率为1/10 000～1/20 000。四、核酸代谢缺陷核酸代谢缺陷常见的有次黄嘌呤鸟嘌呤磷 酸核糖转移酶缺陷、着色性干皮病和痛风症等。 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 （hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT）缺陷症是一种由于HGPRT 缺陷所致的疾病，故又称为HGPRT缺陷症。
HGPRT缺乏症呈XR遗传，该基因定位于 Xq26-q27.2,长约44kb，由9个外显子组成。在3、 5和、11号染色体上发现有3个拟基因。已检出 突变型20多种。 患者体液内尿酸浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿。患者智力发育不全，舞蹈样动作和强迫性自残行为，并伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石、痛风等等。第三节 血友病血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血 功能障碍的出血性疾病，包括血友病A、血友病 B及血友病C。本组疾病在先天性出血性疾病中 最为常见，尤其是血友病A，发病人数约占先天 性出血性疾病的85%，而血友病丙较为少见。一、血友病A血友病A是由于血浆中凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺 乏所致的X连锁遗传的凝血缺陷疾病。该病分布的地区和民族比较广泛，在男性中发病率为1/6000，约占血友病总数的85%，其临床症状与血友病B一样， 不能区分。 血友病A在临床上主要表现为反复自发性或轻 微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症。FⅧ是一个复合分子，包括抗血友病球蛋 白、Ⅷ因子相关抗原和促血小板粘附血管因子 3种成分。血友病A是因抗血友病球蛋白遗传性 缺乏所致。 FⅧ基因位于Xq28，长约186kb，几乎占X 染色体的0.1%，含有26个外显子和25个内含子， 编码一长约9kb的mRNA。二、血友病B血友病B是凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏或其凝血 功能降低而导致的一种遗传性出血性疾病。发病 率为1/10万～1.5/10万，占血友病类疾病总数的 15%～20%。本病的分子病因是位于X染色体上的 FⅨ基因突变所致，故该病的遗传方式与血友病A 相同，呈X连锁遗传。人类FⅨ基因定位于Xq26-q27，全长35kb， 由8个外显子和7个内含子构成。完整的人FⅨ基因的cDNA长度为2802bp，编码序列的长度为1 383bp。第四节胶原蛋白病胶原蛋白病（inherited disorders of collagen）也称为“结缔组织遗传病”（heritable disorders of connectivetissue），主要包括成骨不全和Ehlers-Danlos综合征。一、成骨不全是一组表现为骨质疏松、脆性症的遗传异质性疾 病。本病的发病率约为1/15000，是最常见的一成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）种AD遗传病。成骨不全有多种类型，较常见的是Ⅰ、Ⅱ型成骨不全。二、Ehlers-Danlos综合征Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlossyndrome，EDS）又称皮肤弹力过度、弹性皮肤和印 度橡皮样皮肤。典型的Ehlers-Danlos综合征症状是 皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎。皮肤受伤后愈合差， 形成特殊的“香烟纸”疤。关节亦可过度伸展，导致 髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。 Ⅰ型Ehlers-Danlos综合征的分子病因可能是编码 Ⅴ型胶原纤维α1链的基因COL 5A发生了突变。第十章 药物遗传学（Pharmacogenetic s)药物遗传学 (Pharmacogenetics ) 是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。特应性 ( idiosyncracy )人体对药物反应产生的一种不良反应，部分由遗传决定。第一节 药物反应的遗传基础药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞 相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。 这一过程与酶、受体的作用密切相关。?药物的代谢过程： 药物膜蛋白转运 大 部 分结构基因吸收与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-------）排泄?对不同药物的各种反应方式个 体 数多基因个 体 数RR Rrrr单基因个 体 数RR Rr rr单基因对不同药物的各种反应方式?遗传因素对药物反应的 影响 药动学遗传因素药物药效学第二节 药物代谢异常的遗传变 异一、琥珀酰胆碱敏感性 琥珀酰胆碱 ( succinylcholine , suxamethonium ) 是一种肌肉松弛剂，早期作 为外科醉品使用，不仅可以使骨骼肌松弛，而 且可以使呼吸肌短暂麻痹。一般人在使用琥珀酰胆碱时，骨骼肌松驰，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2 min～3 min，然后即恢复正常。但有少数患者用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不及时行人工呼吸，可导致死亡。这种个体称为琥珀酰胆碱“敏感性”（succinylcholine sensitivity）。机理：基因突变→血中伪胆碱酯酶活性 ↓→琥珀酰胆碱降解速度↓→作用时间↑→ 引起持续的呼吸肌麻痹。 基因 （Eu、Ea、Es、Ef ）伪胆碱酯酶CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱 琥珀酰单胆碱 （无活性）CH2-COOH琥珀酸＋胆 CH2-COOH 碱呼吸暂停延长遗传学：琥珀酰胆碱敏感性为AR，基因全长80kb， 定位于3q26.1-q26.2。已检出若干种变异型。 胆碱酯酶变异型名称 发生率 典型 基因型 酶活性/% 反应时间E1u E1u E1a E1a E1sE1s60~125 &35 0正常 延长 延长96/100非典型 1/3500 沉默型??伪胆碱酯酶：第一酯酶（1号染色体）： E1ua s f E1、E1、E1复等位基因系统变异型u u u a u s 正常人：E1 E1 、E1 E1 、E1 E1-----第二酯酶（16号染色 + 体）： E2 E2 、E2 synthiana 复等位基因系统?变异型?第一酯酶变异型的纯合子、杂合子(a a E1 E1s s 、E1 E1s a 、E1 E1----)伪胆碱酯酶活性↓ 呼吸暂停延长?第二酯酶变异型的纯合子、杂合子 （E2+ 、E2synthiana） 伪胆碱酯酶活性↑ 呼吸暂停缩短二、异烟肼慢灭活异烟肼 ( isoniazid ) 药。 异烟肼 是一种常用的抗结核乙酰化异烟肼 + HSCoA在肝脏中乙酰化酶 + CH3CO~SCoA在体内 VitB6发生反应， 是VitB6失活，从而导致 VitB6 缺乏引起得神经损 害。?异烟酸 + 乙酰肼程异烟肼灭活过对肝脏有毒 害，可以导 致肝坏死 。异烟肼 HSCoA+乙酰化酶 CH3CO~SCoA乙酰化异烟肼在肝脏中+在体内 VitB6发生反应， 是VitB6失活，从而导致 VitB6 缺乏引起得神经损 害。?异烟酸 肼+乙酰 对肝脏有毒 害，可以导 致肝坏死异烟肼灭活过程人群中有两种类型： 快灭活者 ( rapid inactivator )：半衰期45―11 min 慢灭活者 ( slow inactivator )：半衰期2 ―4.5 hrs 乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：r r 乙酰化酶正常者为快灭活者：R R 杂合子 ： R r 灭活速度中等 不同种族的人慢灭活者发生率不同： 埃及人： 83% 白种人： 50%发病机理： N- 乙酰基转移酶基因簇定位于 8pterq11共有三个基因： NAT1、NAT2 和NATP（假基因）。 NAT2基因编码 N-乙酰基转移酶，负责异 烟肼等药物的灭活。 NAT2基因具多态性，其突变型基因（M1， M2和M3）产物―肝脏N-乙酰基转移酶不稳定， 活性降低，成为慢灭活型。N-乙酰基转移酶的多态性等位 基因 人 核苷酸 的变化 氨基酸 的变化 基因频率 白人 非裔美国人 日本人 中国野生型0.51 M1 341T-C 114异亮- 苏0.250.45 0.28 0.020.360.30 0.22 0.020.690 0.24 0.07 0.32 0.10.075M2 M3 590G-A 197精-谷胺 857G-A 286甘- 谷胺由N-乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物： 除异烟肼外，还有肼苯达嗪、普鲁卡因 胺、苯乙肼、氨苯砜、水杨酸、偶氮碘胺吡啶、 磺胺二甲嘧啶和硝基安定。临床意义：异烟肼灭活速度快慢不同对结核病疗效有影响 （1）每天服用，则疗效相同；（2）间歇疗法，则快灭活者疗效差。（3）长期服用异烟肼时，慢灭活型由于异烟肼累积， 易发生多发性神经炎（占80%），而快灭活型较少发 生（占20%）。服用异烟肼同时服用维生素B6可以避 免发生这种副作用。相反，在长期服用异烟肼时，一部分快灭活者可发生肝炎，甚至肝坏死，这是由于异烟肼在肝内水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝 脏有毒性作用。在异烟肼引起的肝炎患者中86%为快 灭活型。三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶 ( glucose-6-phosphate dehydrogenease ，G6PD ) 缺乏是 一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一 般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹 啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急 性溶血反应。2 GSH + H2O2GSH 过氧化物酶GSSG + H2OGSSG + NADPH + H+GSH 还原酶2 GSH + NADP+G6PD葡萄糖 糖 葡萄糖-6-磷 酸 果糖-6-磷 酸NADP葡萄糖酸-6-磷酸NADPH6PGD5-磷酸核酮NADPHNADPGR 谷胱甘肽还原酶 GSSH GSH核酸 代谢GSHPX谷胱甘肽过氧化物酶 乳酸 无氧糖酵解H2 OH2 O 2戊糖代谢? G6PD基因(Xq28): X连锁不完全显 性? 女性杂合子具不同的临床表现度 ： 酶活性20～70% ――X染色体随机失活正常X染色体 随机失活或G6PD缺乏 女性杂合子 酶活性约70% 女性杂合子 酶活性约30%Ⅰ12Ⅱ Ⅲ1２34567？8９10 111213123456７８9 10 11 12 1314有蚕豆史G6PD缺乏症的系谱产生溶血的机理G6PD ↓ GSH 破坏 过多 H2O2 氧化 Hb ? NADPH 生成不足 GSH↓H2O2 迅速分解 表面的 -SH 基Hb 的四条链接触不稳定而散开Hb 内部的 -SH 也被氧化导致 Hb 变性，变性后 形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上分类：①酶活性严重缺乏（&10%），伴有非代偿性慢性溶血（属非球形细胞溶血性贫血），特点是无诱因作用下可呈反复发作性溶血。 ②酶活性严重或中度缺乏（ 10%-60% ），仅 在服用伯氨喹啉等药物或食蚕豆后诱发溶血，我 国大多数突变型属于这一类。 ③酶活性轻度降低或正常（60%-100%）或升 高（&150%）。此类突变型一般不溶血。遗传学： G6PD基因定位于Xq28，全长18kb，由13个外显子和12个内含子组成，编码315个氨基酸。G6PD基因突变所产生的G6PD生化变异型已报告400多种,巳鉴定的G6PD突变型78种,中国人中的突变型11种。 G6PD缺乏症呈XD。中国人中所见的G6PD基因突变型类型Cl C2 C3 C4 C5 C6 C7 CTl CT2 CT3碱基置换1376G一T 1388G一A 1311 C一T 392G一T 1024C一T 95 A一G 592C一T 835A一T 1360C一T 493A一G 1004C一A氨基酸的置换459精―亮 463精一组 无 131甘一缬 341亮一苯丙 32精一组 198精一半胱 297苏一丝 454精一半胱 165谷胺一天冬 335丙一天冬发生的地区大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 大陆、台湾 美籍华人 台湾 大陆G6PD 缺乏症的分布：本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。 以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是 率较高。G6PD 缺乏症患者禁用的药物： 抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ等。砜类药：氨苯砜、普洛明。止痛药：阿司匹林、非拉西丁。杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑( nitridazole抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸其 他：蚕豆、丙磺舒、bal 、大量的 Vk 等四、异喹胍―金雀花碱多态性异喹胍（debrisoquine）是一种降压药，最佳抗压剂量为10―360mg，其范围之宽显示人群对此药物存在个体差异。70年代发现了异喹胍代谢的多态性，催产及抗心律失常药金雀花碱（sparteine）代谢的多态性也是由相同的遗传基因控制。根据药物代谢率分析，GYP2D6有两种不同的表 型： 强代谢者（extensive metabolizer, EM） 弱代谢者（poor metabolizer, PM） 异喹胍―金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素 氧化酶五、恶性高热恶性高热（malignant hyperthermia） 是麻醉时发生的一种并发症。 本病发病原理不清楚。恶性高热为AD，有遗 传异质性，基因定位与19q13。当患者使用全身性吸入麻醉剂（乙醚、甲 氯氟烷、黄丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰 胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达摄氏42 度）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性 和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙 有些病例可达42℃以上。血症）、肌红蛋白尿等症状，同时体温明显升高，单 基 因 药 物 遗 传 性 状第三节 生态遗传学生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分制科学。因此毒物遗传学和药物遗传学度可以归入生态遗传学的范畴。人类对环境物质易感性的遗传变异 环境物质 紫外线 药物 食物 脂肪 硬化 蚕豆 病 麸质 遗传易感性 白瞥的皮肤 见“药物遗传性状” 高胆固醇血症 疾病 皮肤癌动脉粥样G6PD缺乏 麸质敏感性蚕豆 腹泻续上表牛奶 乳糖酶缺乏 乳糖不耐受 性 酒精 非典型乙醇脱氢酶(ADH) 酒精中毒 味精 谷氨酸钠敏感性 中国餐馆综合 征 草酸盐 高草酸尿症 肾结石 吸入物 灰尘 α1-抗胰蛋白酶缺乏 肺气肿 香烟 AHH诱导性 肺癌 变态反应原 特异性反应 哮喘一、乳糖不耐受性所有婴儿都具有一种高活性的小肠乳糖酶,能水解乳汁中的乳糖,产生葡萄糖和半乳糖,被小肠吸收。多数人在断奶后,酶活性大大降低,失去水解作用。成年人进食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活性,乳糖不能被水解而潴留在肠内,通过渗透机理吸收水份,在结肠内被分解为乳酸、氢和二氧化碳,造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和 腹泻等症状。成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,几乎17%,但在多数中欧和北欧人群及亚洲以牧业为主的人群中,存在一种突变型,到成年期仍能继续保持 乳糖酶活性,这可能是由于在这些以牧业为主的社 会中,经常食用乳品,使有关突变基因经过长期选择 形成优势的结果。乳糖酶基因定位于2号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（LAC+P）和乳糖限制性 （LAC+R）。LAC+P为显性，但不是所有LAP+R纯合 子均出现乳糖吸收障碍的临床症状。二、酒精中毒人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快 ----ALDH （乙醛脱氢酶） CH3CH2OH（乙醇脱氢酶）CH3CHO CH3COOH 乙醇 乙酸 乙醛ADH肾上腺素、去甲肾上腺素 酒精中毒症状机理：（ 1 ）乙醇脱氢酶（ ADH ）是二聚体，由 3 种亚单位α、β和γ组成。α、β、γ三种肽链的二聚体形成三种同工酶， 分别由ADH1、ADH2和ADH3基因编码。 编码 ADH 三种同工酶的基因簇位于 4q22, 在不同 组织和不同发育时期差异表达。 ADH1 编码α链 , 主要在胎儿早期肝内有活性;ADH3编码γ链,在胎儿和新生儿肠和肾有活性 ;ADH2 编码β链 , 在胎儿及成人肺和 肝内有活性。ADH2具有多态性 大多数白种人ADH12由β1β1组成， 90%的黄种人ADH22由β2β2组成。 β2和β1肽链中只有一个氨基酸不同（47位 胱氨酸→组氨酸），但β2β2酶活性约为β1β1 酶活性的100倍。 大多数白种人饮酒后产生乙醛较慢， 黄种人则蓄积乙醛速度较快，易出现酒精中毒 症状。ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人： ADH2 1ADH22? 1? 1酶? 2? 2酶?2?2酶活性 ＞ ?1?1酶ALDH基因→ ALDH同功酶 ALDH同功酶 ALDH1 ALDH2ALDH1活性 ＞ ALDH2（2）乙醛脱氢酶（ALDH） 有2种同酶： ALDH1 ，9q ALDH2, 12q酶活性: ALDH2 &ALDH1白种人有ALDH1和ALDH2两种同工酶，黄 种 人 中 约 50% 的 人 仅 有 ALDH1 而 无ALDH2，因此氧化乙醛的速度比较慢,多数黄种人较白种人对酒精耐受性低.三、α1-抗胰蛋白酶缺乏症α1-抗胰蛋白酶（α1antitrypsin,α1-AT）是主要的蛋白酶抑制 剂。 α1-AT具多态性， 90余种变异型，抑制 蛋白酶活性作用不同。 正常人大多数为 MM型：酶活性100% SS型：酶活性60% ZZ型: 酶活性10%～ 15% 具有ZZ型α1-AT的人易患慢性阻塞性肺α1-AT主要变型表型 密码子位Z 频率 MM 0.966 SS 264 谷氨酸一缬氨酸 (GAA一GTA) 60% PiS 0.11氨基酸取代 活性 基因l00%PiM0.866-0.12 ZZ 342患COPD 的概率 谷氨酸一赖氨酸 为正常人的43倍10%PiZ 0.01-发病机制：α1-AT活性低→抑制蛋白酶（包括弹性 蛋白酶）活性↓→当吸烟或其它因素刺激肺 部时→巨噬细胞和中性粒细胞大量释放弹性 蛋白酶→分解肺泡弹性蛋白→肺泡破坏、融 合→呼吸面积减少→缺氧→COPD。ZZ型α1-AT的儿童易患婴儿肝硬化。遗传学： 1.编码α1-AT的基因位于14q32.1， α1-AT 基因有 2 个启动子，即巨噬细胞启 动子和肝细胞启动子， 2. α1-AT基因座包括几十种等位基因。 3. α1-AT缺乏症是AR。Ⅰ0.80Ⅱ0.17 1.121.117Ⅲ0.67 1.09 1.04 0.71 0.63 0.79?1-AT缺乏症的系谱（示?1-AT活性）四、吸烟与肺癌吸烟者是否患肺癌与个体的遗传基础可能有关。 烟中含有致癌的多环苯蒽化合物,但致癌性较弱, 进入机体后通过细胞微粒体中芳烃羟化酶(aryl hydrocarbon hydroxylase, AHH)的作用可转变 为具有较高致癌活性的致癌氧化物,从而促进癌 的发生。 ( + )芳烃羟化酶 ( AHH )多环苯蒽化合物 物 （烟草中） 环氧化 （较高的致癌此外,苯蒽化合物有诱导AHH活性的作用。 其诱导作用的高低因人而异,受遗传因素决定。 在培养的淋巴细胞中引入3-甲基胆蒽24小时 后,测定AHH的可诱导性,在美国人群体中有低、 中、高诱导性,比例为44.7%、45.9%和9.4%。在50名支气管肺癌中,低、中、高诱导性 三组的比例分别为4.0%、66.0%和30.0%,可见 遗传决定的AHH诱导可能与肺癌的发生有关. 研究表明高诱导活性组患肺癌风险比低诱 导活性组高76倍,所以,AHH诱导活性高的人吸 烟时易患肺癌。第四节药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的、以 功能基因组学与分子药理学为基础的一门科 学，它应用基因组学来对药物反应的个体差 异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗 效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作 用。药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗传多态性是药物基因组学的基础。药物遗传多态性可表现为 1. 药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450） 的多态性； 2. 药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如P－糖蛋白）的多态性；3. 药物作用受体或靶位（如β2肾上腺素能受体）的多态性等。药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对 药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表 型到基因型的药物反应的个体多样性。 合理用药的核心是根据个体基因变异与药效差异的关系设计临床个体化用药方案，以充分发挥药物对机体的作用效应。药物基因组学通过对患者的基因检测，如对 一些疾病相关基因的单核苷酸多态性（SNP）检 测，进而对特定药物具敏感性或抵抗性的患病 人群的SNP差异检测，指导临床开出适合每个个 体的“基因处方”，使患者既能获得最佳治疗 效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用 药个体化”的目的。例如：细胞色素氧化酶P450（CYP450）基因的多态性，硫代嘌呤甲基转移酶（TPMP）的遗传多态性， β2肾上腺素能受体第16位氨基酸的变异（甘 氨酸或精氨酸）与β2肾上腺素能受体激动 剂沙丁胺醇的药效相关。
SNP Mapping: A Tool for Personalized Genetic Profiling目前，药物基因组学在药物设计、制造和应用方面正酝酿着一场根本性的革命。将目前依据患病人群共性的药物治疗转向今后根据不同人群及不同个体遗传特征来设计和制造药物，从而最终达到个体化治疗的水平，为人类认识自我，保持健康，延长寿命作出贡献。第十一章 免疫遗传学 (Immunogenetics)免疫遗传学是免疫学与遗传学相互渗透发 展起来的一门边缘学科 , 主要研究抗原、抗体 及它们之间相互作用的遗传本质 , 基因重排产 生免疫的多样性 , 免疫应答过程中的遗传调控 和抗原、抗体、抗原受体、补体等各种免疫活性物质的基因调控以及免疫缺陷病的遗传学问题。第一节 红细胞抗原遗传与血型 不相容人体主要的红细胞血型系统发现年份 40 血型系统位点 ABO MNS Rh 基因命名 ABO GYPA,GYPB,GYPE RHD,RHCE 染色体定位 9q34.1-34.2 4q28-31 1q36.3-p3419461962KellXgKELXG7q33Xp22.32一、AB0血型系统 (ABO blood group system)ABO血型系统包括A、B、O、AB四种血型。A型指 红细胞具有A抗原。B型指红细胞具有B抗原。O型指 红细胞具有H物质。ABO血型系统定位于9q34。其抗原合成受控于ⅠA、ⅠB、i三个复等位基因。ⅠA和ⅠB为共显性,i为隐性基因,由此构成6种基因型和4种表现型。IA基因控制A抗原合成,ⅠB基因控制B抗原生成。ABO血型的遗传基因型 AA、 AO BB、 BO AB O 表现型 A型 B型 AB 型 O型 抗体 汉族表现型频率 0.3131 B 抗体 0.2806 A 抗体 0.0977 无抗体 0.3086 A 抗体和 B 抗体红细胞膜上ABH抗原的生物合成孟买血型（Bombay phenotype）：在印度孟买市发现一例特殊血型，该个体红细胞上和唾液中既无A和B抗原，又无H抗原，为O型，在血清中具有抗A、抗B和抗H抗体，这种血型 hh，不能产生H 基因型为物质，即使有IA和（或） IB基因也不能形成A和 （或）B抗原，所以称为 孟买血型。ABO系统血型物质的合成途径ABO血型既见于红细胞中,又广泛存在于人体的多种细胞和组织内。ABO血型与某些疾病有一定关联,是指某些血型的人群中患某些疾病的概率比期望理论值要高。例如胃癌患者中A型较多,十二指肠溃疡患者中O型较多。目前发现的ABO血型与疾病的关联,尽管统计学上有意义,但是无显著的临床意义。二、Rh血型系统Rh血型的发现与ABO血型系统不同,Rh抗原没有天然抗体。但Rh阴性的人接受Rh阳性的血液后,可通过体液免疫产生抗体。当第二次再输入Rh阳性血液时,即可发生输入的红细胞被凝集现象。控制Rh抗原的基因定位于lp36.2-p34。研究表明,Rh基因座位由二个相关的结构基因RHD和RHCE组成。RHD和RHCE基因都有10个外显子组成,长度为75kb。三、血型不相容临床上溶血性输血反应和新生儿溶血症的 原因是由于两个个体红细胞血型不相容或称不 配合引起的。 胎母血型不相容是指母亲缺少胎儿带有的 血型抗原,胎儿的血型抗原是来自父源染色体 的遗传,如ABO血型不相容,有可能产生新生儿 溶血症,严重者可使婴儿致死。90%以上是由于 母亲为O型,胎儿为A或B型。Rh血型新生儿溶血症是由于胎儿Rh阳性,母 亲为Rh阴性引起。两种新生儿溶血症比较：类型 父母子血型 父 非 O型 ABO 母 多为 O型 子 A型或 B型 父 Rh（ +） Rh 母 Rh（ -） 子 Rh（ +） 时间 症状 种族第一胎即可出现 较轻，多出现轻微 汉族 症状 贫血和黄疸 较重，随分娩次数 第一胎正常 增加症状加重，常 白种人 第二胎出现症状 致残或致死第二节主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 是表达于脊椎动物有核细胞表面的一类高度多态、紧密连锁的基因群，因其编码的蛋白（ major histocompatibility complex ， MHC ）质产物――主要组织相容性抗原在组织相容性的决定中起主要作用而得名。小鼠的 MHC 称为H-2系统。人类白细胞抗原系统 （human leukocyte antigen，HLA）， 即人的 MHC, 是人类基因组中最复杂、多 态性最高的遗传体系，其主要功能为参与自 我识别、调节免疫反应和对异体移植的排斥 作用。一、HLA系统的结构与组成HLA 系 统 位 于 人 类 第 6 染 色 体 短 臂 （ 6p21.31 ），全长 3600kb ，包含 128 个功能 基因和96个假基因，等位基因总数超过 500多 个。 HLA 复合体代表一组密切连锁的基因群 , 所有基因均为共显性。HLA复合体分为三个区 域 。 1999 年 10 月， HLA 的全基因组 DNA 序列被 测定公布。
HLA系统的基因座位(1997)HLA I类区域 HLAⅡ类区域 HLAⅢ类区域HLA-AHLA-B HLA-CHLA-DRAHLA-DRB1~ HLA-DRB9 HLA-DQA1~HLA-DRA2C2Bf C4AHLA-EHLA-F HLA-GHLA-DQB1~HLA-DQB3HLA-DPA1~HLA-DPA2 HLA-DPB1~HLA-DPB2C4BTNF LTAHLA-HHLA-J HLA-KHLA-TAP1~HLA-TAP2HLA-DMB HLA-DNA HLA-LMP2 HLA-LMP7LTBHSPHLA-LHLA-DOBHLA-A、HLA-B、HLA-C经典基因 I类：HLA-E、HLA-G、HLA-F非经典基因 HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP；I类分子存在于几乎所有的有核细胞表面。 II类： HLA-DOB；HLA-DNA等基因II类分子主要存在于抗原呈递细胞如B细胞和巨噬细胞，树突状细胞和活化T细胞也表达II类分子。二类抗原的比较I 类抗原 α 链位 点 (HLA-A,-B,-C) 特 异 性 ,包括超特异性和亚特异性 β链位点 (chr 15,β 2 微球蛋白 ) 广泛： T、 B、 Mψ细胞、血小 板等有核细胞膜上 重链：α链 (多态性 ) 轻链：β链 对细胞免疫起调节作用 SD 抗原 II 类抗原 α链位点 β 链 位 点 (HLA-DR,-DQ,-DP) 抗原提呈细胞 (B、 Mψ )和 活化的母细胞样的 T 细胞 重链：α链 轻链：β链 (多态性 ) 对体液免疫起调节作用 DP 为 LD 抗原 其余为 SD 抗原遗传控制 分布 结构 功能 检测III类基因位于II类基因和I类基因之间 主要是与补体有关的 C4A 、 C4B 、 Bf 、 C2 等基因以及 21- 羟化酶（ CYP21 ）基因、肿瘤坏 热休克蛋白（heat shock protein，HSP70）基 因和转录物基因B144、BAT1-T9、G1、G4、G6、 G7、G8等。死因子（ tumor necrosis factor ， TNF ）基因、二、HLA与疾病的关联很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现70多种疾病与HLA基因多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与HLAII类基因关联。 1. 携带HLA-DR4的人罹患类风湿关节炎的风险比正 常人高6倍； 2.I型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-DR3和-DR4基因的白人发病率是正常人的20倍。HLA与疾病的关联疾病 强直性脊柱炎 HLA抗原 B27 相对风险比 87.4Reiter病急性前葡萄膜炎 亚急性甲状腺炎 寻常牛皮癣 疱疹样皮炎B27B27 B35 Cw6 DR337.010.4 13.7 13.3 15.4乳糜尿特发性膜性肾病DR3DR310.812.0肺出血伴肾小球肾炎DB215.9天疱疮(犹太人)胰岛素依赖性糖尿病(白人)DR4DR3 DR4 DR214.43.3 6.4 0.2 3.50胰岛素依赖性糖尿病(中国人) DR3DR9DR29.260.18类风湿性关节炎DR49三、HLA配型与器官移植人体遗传差异并非都对导致组织不相容 性有同等重要的作用,最有意义的是ABO血型抗 原和HLA抗原。主要组织相容性抗原不合是引 起排斥反应的主要抗原。通过组织配型(tissue matching),可以尽 可能降低供者与受者间组织不相容性。组织配 型的原则是使供者与受者的ABO血型抗原和HLA 抗原相同,或者供者没有受者所缺的抗原,此时 受者的免疫系统并无“非己”抗原所识别,构 成了组织相容性移植物即可存活。HLA配型： 在同一条染色体上 HLA 诸座位等位基因的 组成称为单体型 (haplotype) 。由于各位点紧 密连锁 , 所以在遗传时 , 单体型总是作为一个 “单位”传给下一代。进行HLA配型时应使供者和受者有尽可能多 的HLA抗原相同。子女总是得到一条父亲的单体 型和一条母亲的单体型。所以父子(女),或母子 (女)之间必有一条相同的单体型,即HLA半相同。 同胞之间可分为HLA相同、HLA半相同和HLA不相 同三种情况。 在肾移植中，HLA各基因座配合的重要性依次 为：HLA-DR、HLA-B、HLA-A。亲属活体肾移植 同卵双生同胞间移植→ HLA相同的同胞→ 次选HLA半相同的同胞或亲代。 对于移植尸体器官应选择有尽可能多的相 同抗原的供者。 骨髓移植 不仅受者免疫系统会识别骨髓移植物为 “非己”，骨髓移植物也会识别受者细胞为 “非己”，只有供者、受者间 HLA 完全相同的 情况下才容易获得成功。第三节 抗体的基因结构及其基因重排抗体（antibody，Ab）是一种糖蛋白，存 在于血清蛋白的γ球蛋白组分中，又称免疫球 蛋白（immunoglobulin，Ig）。一、免疫球蛋白的结构及其多样性1.定义: Ig是指具有抗体活性或化学结构上与抗体 相似的糖蛋白分子,是B淋巴细胞的产物，主 要分布在血清中。 2.分类： 5类：即IgG、IgA、 IgM、IgD 及IgE。 人血清中以IgG含量最多，IgA次之， IgM较 少，IgD与IgE仅微量。3.基本结构 基本单位4条肽链 2条重链（H链）， 分子量大，440 aa 2条轻链（L链）， 分子量小，214 aaL链H链（1）重链（heavy chain，H） 多肽链的N端重链的1/4→可变区（V区）， 其余的3/4→恒定区（C区）。 根据H链C区氨基酸序列的不同，将H链分 为5种： μ。 IgA、 IgD、 IgE、 Ig G、 Ig M。 不同的H链C区约有40%同源性。在5种Ig分 α、 δ、 ε 、 γ、子中，IgA以二聚体形式、IgM以五聚体形式存（2）轻链按照 L 链 C 区氨基酸序列的不同，分为κ链和λ链两种，轻链的 1/2故成为可变区（V区），轻链的其余 1/2，称为恒定区（C区）。4.特点：Ig具有高度特异性，不同的免疫原可以诱导不同B细胞克隆产生不同的抗体。正因为它具有高度的特异性，因而表现高度多样性。据估计，一个个体具有可产生超过 1 亿种抗体的潜能。二、Ig基因的结构及其多样性的发生(一) Ig基因的定位 κ链基因分布在2p，λ链基因分布在22q， 重链基因则位于14q。 (二) Ig基因结构和多样性 1．轻链基因的结构 κ链、λ链基因均包括:V（variable）、J （joining）、C（constent）三类基因片段。κ链的基因结构(2p12)L1 V1L2 V2Ln VnJ1 J2 J3 J4 J5CV区基因： V 区基因片段大约有 150 个编码基因。上 游都有一个 L（leader）基因编码 22个氨基酸 的前导序列（信号肽）。 V 基因编码κ链的 V 区蛋白约96个氨基酸。J基因片段：在 V 基因片段的下游相距 23kb ， J 基因片段由 5个基因组成，其中Jκ3是无效基因。J 基因间相距较近，每个J基因约由500～700bp组成，编码13个氨基酸的肽段。这些氨基酸也属于V区肽段的一部分，称为连接肽段。C区基因：J 区的下游相距 2.5kb 处， 只有 1 个 C 基因，编 码κ链C区肽段。λ链的基因结构(22q11)L1 V1L2 V2Ln VnJ1 C1 J2 C2 J3 C3 J4 C4 J5 C5 J6 C6?链中L/V基因有100种，但J/C只有6种。 重排的组合数远低于?链。2．重链基因的结构 在胚胎细胞中分隔为L、V 、D、J、C五类 基因节段。L V (300种)D(30种)J(6种)C(9种）V基因节段可达300种,D基因节段30种,J基因节段6种,C基因节段9种。 D基因节段位于V、J基因节段之间,为多变 区(diversity, D)。 C 基因节段的各外显子为各个功能区绞链 区的肽段编码。⑴基因重排产生抗体的多样性 3.抗体多样性的发生机制 这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的Ig。 L链和H链组合起来能够产生4.0×1010 种不 同的Ig分子。B 细胞胚系 DNA 上有许多组成 Ig 分子的基因，重链基因家族V/D/J重排:分为两个阶段 , 首先 D-JH 基因节段重组 ; 然 D/J 接 头 处 的 灵 活 性 , 约 计 能 够 产 生后VH与DJH基因节段重组。由于V/D/J重排和V/D、5.0×106(300×30×6×9×10)种重链活性基因。轻链基因重排：首先进行 V 与 J 连接， VJ 再与 C 区基因连接 联结时Vκ和Jκ不同节段的组合 , 加上 V/J 接头 处的灵活性 , 可产生至少 x10)( 假定 V/J 接头处的灵活性提供 10 种组合 ) 种不同的κ 轻链活性基因。
⑵等位排斥 (allelicexclusion)等位排斥是指在同一个细胞内一对同源染色体上的两个等位基因中,只有一个基因发生重排,其等位基因则不能表达。包括同型排 斥和等位排斥。⑶DNA重组产生的类转换 （classswitching）抗原刺激后，B细胞在分泌IgM和（或） IgD的同时，发生重链VDJ基因与CH 基因的转 换性重排，即VDJ从与Cμ基因连接转换到与 Cγ或Cα、Cε基因连接，从而使B细胞能够产 生具有同样抗原特异性但恒定区不同的其他类 型的抗体，此过程即类转换。⑷体细胞突变体细胞在发育过程中可发生基因突变，这种突变主要发生在V基因。体细胞突变扩展了原 有胚系基因片段的多样性。⑸基因节段连接的不精确性又增加了Ig的多样 性因此,人体通过基因重排、基因节段的不 精确连接、生产性重排产生的等位排斥、类转 换和体细胞突变等机制,所产生抗体的多样性 可达到10l2,满足了人体所需要的108种不同的 抗体分子。遗传性无丙种球蛋白血症? 1952 年， Bruton 报道了第一例无丙种球蛋白 血症（agammaglobulinemia）。? 该病的特征是血循环中缺乏B细胞和γ球蛋白， 较常见于男性新生儿，患儿出生6个月后开始 出现症状，如反复感染，包括肺炎、支气管 炎、脑膜炎、败血症等。?本病表现为X连锁隐性遗传，致病基因位于Xq21.3-q22。该基因所编码的蛋白为酪氨酸蛋白激酶。?本病的发生是由于B细胞成熟受阻，体内Ig水平极低。由于出生时新生儿体内存留有母亲的Ig，所以暂时不表现病症。随着年龄增长，母亲的Ig日益减 少而本身又不能有效地合成新的Ig，所以到6个月时 开始出现病症。?该病可以通过定期注射无丙种球蛋白进行治疗。第四节T细胞受体的遗传T淋巴细胞在免疫应答中起着关键的作用。 T淋巴细胞表面有一种识别分子,可以像抗体 一样进行识别,为区别于抗体, 把它称为T细胞受 体(T cell receptor?, TCR)。TCR与抗体的主要差别是,抗体是以细胞表面分子或者可溶性分泌分子两种形式产生 , 而TCR 仅存在于细胞表面。内源性或外源性抗原肽和MHC结合形成MHC-肽复合物，被TCR所识别，从而启动免疫反应。TCR具有高度多样性，根据推算，一个个体带有不同TCR分子的T细胞数可达。一、T细胞和TCR的结构及其类型TCR是T细胞的一种表面标志。TCR与CD3呈复合物的形式存在于抗原特异性T细胞表面。TCR的多肽链是异质性的,根据抗原结构和编码基因不同,已经发现有α、β、γ、δ4种多肽链,根据其组成不同分为两种类型:αβTCR（II型，占95%，广泛分布） γδTCR（I型，占5%，局限分布）。结构： 组成TCR分子的 α、β、γ、δ四 条肽链可分为胞外段、 穿膜段（TM）、和 细胞质（CY）三部分。肽链羧基端在细胞质内，氨基端在细胞外。胞外段根据氨基酸顺序变化、大小分为 可变区（V）、及恒定区（C）。 α链可变区又分为3个超变区也称互补决定区（complementarity determing regions，CDR）即CDR1、 CDR2 、CDR3。CDR3：变异性最大，结合外来抗原肽，决定TCR的抗原特异性。CDR1、CDR2：识别和结合MHC分子，参与细胞识别中的MHC限制性。二、TCR的基因结构、重排与表达1、人的TCR基因结构和基因定位 α链基因：V、J、C基因组成， （14q11-q12）δ链基因：由V、D、J、C基因组成β链基因：由V、J、D、C基因组成，位于7q32-q35γ链基因: 由V、J、C基因组成，位于7p15α链基因有50-100个Ⅴ基因节段,60-100个J基因节段; γ链基因有14个V基因节段,5个J基因节段; β链基因有V基因节段有75-100个,D基因节 段有3个,J基因节段有13个。 δ链基因有V基因节段10个,D基因节段3个,J 基因节段3个。
2.TCR 基因重排在胸腺中完成 2、 TCR基因重排T 细胞中 TCR 基因的重排顺序与 B 细胞中 Ig 基因的重排顺序相似。在前T细胞中，TCR的β链或δ链VDJ基因节段的D和J首先连接在一起，然后在胸腺中再与Vγ链）重排完成后，再与C基因节段连接成功能 性基因。连接，形成 VDJ 基因。 VDJ 基因或 VJ 基因（α链、3、TCR的多样性 （1）基因随机重排： VJ和VDJ重组可产生基因组合，这种组合的数目在形成TCR基因时，各种基因片段发生重组， 等于每个座位上基因数的乘积。（2）核苷酸多样性： 4种TCR基因的V、D、J连接区被若干个核苷 酸间隔开而产生TCR连接区多样性。三、TCR基因重排的临床意义TCR基因的发现,为T细胞增殖性疾病的分 型、诊断和发病机理的研究提供了新的手段, 而对上述疾病中TCR基因重排和表达的研究,促 进了对TCR基因结构的进一步认识。★ 在绝大多数的人 T 细胞白血病和淋巴瘤中， 都发现TCR基因的单克隆性重排。 ★ 某些早期皮肤T淋巴瘤患者，在细胞学和免疫学检查尚不能确诊时，TCR基因重排的检 查就确定了病变的单克隆性质。 ★ 在人T细胞急性淋巴细胞性白血病（T-ALL）的研究中发现，TCR基因的重排和表达有明显 的时序性。B 细胞系列的 ALL 中也有 TCR 基因的重排。 其δ-α基因的重排率几乎达 100% ，再次为γ 链基因（60%～70%）和β链基因（30%～40%）。 ALL中的TCR基因重排目前尚无满意的解释。 对 B 细胞系列 ALL 中的 TCR 基因重排进行较 细致的分析后，发现其重排类型不同于 T-ALL 。第十二章 肿瘤遗传学（cancer genetics）肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物 (neoplasm) ，分为良性肿瘤(benign tumor) 和 恶 性 肿 瘤 (malignanttumor)，恶性肿瘤又称为癌症(cancer)。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合――肿瘤。目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。上皮细胞 结缔组织、骨或肌肉组织的 肉瘤 细胞 免疫系统特别是脾及淋巴结 淋巴瘤 的白细胞 白血病 骨髓造血细胞 类型 癌 来源 比例 85% 2%5%3%家族性癌 (familial carcinoma) 一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类各异。癌家族 (cancer family)一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。第一节染色体异常与肿瘤一、肿瘤的染色体异常二、Ph染色体的发现及其意义Ph染色体 1960，Nowell & Hunggerford ―― CML 1973，Rowley ―― t(9;22） t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter) 首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿 瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学 研究的里程碑。Ph染色体三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变
第二节 癌基因一、癌基因的发现及识别? ? ? ?1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV) 1969, Huebner & Hodaro, oncogene hypothesis 1970, Temin, provirus hypothesis 1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc)??1971, Dresberg, v-src in RSV1976, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC)v-srcLTR ψ GAG POL ENV v-src LTRC-SRC二、癌基因、原癌基因及其功能癌基因(oncogene)： 是指能引起宿主细胞恶性转化的基因。 原癌基因(proto oncogene, POG) 原癌基因多编码调控细胞生长的蛋白质，其功能或表达的改变可以自激活转变为癌基因，并诱导易感细胞出现肿瘤表型。癌基因的分类生长因子 生长因子受体 信号转导因子 转录因子 程序性细胞死亡调节因子三、癌基因的激活机制1.突变碱基替换缺失插入2.基因扩增(gene amplification)均质染色区(HSR)双微体(DMs)均质染色区双微体3.染色体重排 ① 转录激活 Burkitt淋巴瘤(BL) 75％: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH 16％: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9％: t(2;8)(q12;q24) 2q12: IGK8q24.1: C-MYC②融合基因(fusion gene) Ph chromosome (CML) t(9;22)(q34;q11) 9q34.1: C-ABL22q11: breakpoint cluster region, BCR1BCR1-ABLC-ABL：6 kb mRNA, 145 kDa pr.BCR1-ABL: 8.5 kb mRNA, 210 kDa pr.第三节肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene) 是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene) 或 隐 性 癌 基 因 (recessiveoncogene)。一、肿瘤抑制基因的发现1969, Ephrussi & Harris, 小鼠体细胞杂 交实验 ? 1971, Knudson, two-hit theory ? 1976, Francke, del(13q14) ? 1983, Cavenee, LOH of 13q14 ? 1987, 李文华, rb?二、部分重要的肿瘤抑制基因1.rb基因?? ? ?定位于13q14.127个外显子mRNA全长4.7 kbRb蛋白由928个氨基酸组成，分子量为 110 kD, 为一种核磷酸蛋白质 低磷酸化 → 抑制细胞增殖?2.p53基因 定位于17p13.1，11个外显子。 P53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53 kD, 为一种磷酸化蛋白质。 p53基因功能失活机制 ① p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA 结合的能力 ② MDM2癌基因的负调节 ③ P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用3.WT1基因定位于 11p13 ， 10 个外显子， mRNA 全长 3kb,转录本存在选择性剪接。WT1基因表达具有组织局限性。4.MTS1基因(p16基因) 定位于 9p21 ， 3 个外显子。 P16 蛋白由 148 个 氨基酸组成，分子量为16 kD。 P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB磷酸化。5.MTS2基因(P15基因)定位于9p21，mRNA全长837 bp。 P15蛋白由137 个氨基酸组成，分子量为 15kD。 6.NF1基因 定位于 17q11.2 ； mRNA 全长 11~13kb, 编码区 7.5kb。 NF1蛋白由2485个氨基酸组成。7.NF2基因 定位于22q12.2 8.p21基因 定位于6p21.1；P15 蛋白由 164 个氨基酸组成，分子量为 21kD, 为P53的靶蛋白。P21 蛋白通过抑制 cyclin-CDK 复合物和增殖 细胞核抗原的活性而直接作用在 S 期前或 S 期， 阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。9.p27基因 定位于12p13；cDNA全长594 bp P15蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27 kD。 10.BRCA1基因 定位于17q21；22个外显子，mRNA全长7.8 kb。 BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。11.BRCA2基因 定位于13q12-13；mRNA全长11 kb。 BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。 12.DCC基因 定位于18q21.3；29个外显子。 DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。13.APC基因定位于5q21；15个外显子，mRNA全长8.5kb。APC 蛋白由 2844 个氨基酸组成，分子量为 300kD，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁移乃至细胞凋亡。 14.p73基因 定位于1p36.33；13个外显子 P73蛋白分子量为73 kD。15.NM23基因NM23-H1 & NM23-H2，均定位于17q21.3NM23 蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。第三节 肿瘤发生的遗传学理论一、肿瘤发生的单克隆起源假说肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也 就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。 体细胞突变(somatic mutation) 克隆选择(clonal selection)模式二、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染 色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。“恒定或特异的”标记染色体三、肿瘤发生的癌基因理论人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。四、肿瘤发生的二次突变假说遗传性肿瘤受精卵一次突变体细胞 二次突变体细胞恶性增殖细胞非遗传性肿瘤受精卵体细胞一次突变体细胞 二次突变体细胞恶性增殖细胞五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说致癌因素 促癌因素正常细胞细胞增殖异常 干细胞化细胞克隆性扩增 良性肿瘤形成启动期促进期 进 展 期 转移期恶性肿瘤侵袭 与转移恶性肿瘤形成第七节 遗传性恶性肿瘤一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征1.视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) MIM 180200 RB 是一种胚胎期肾源性眼内恶性肿瘤，儿童 早期即发病，发生率约 1/00 ，多在 4 岁以前发病。 猫眼(Cat‘s eye)，前额突出、鼻根低且 宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。2.Wilms瘤(Wilms tumor, WT) MIM 194070 又称肾母细胞瘤 (nephroblastoma) 是一种婴 幼儿常见的恶性胚胎肿瘤，由于保留有胚胎分化 潜能的肾干细胞功能异常所致，发病率约为 1/10000，占婴儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁 前，90%在20岁内发生。Wilms瘤基因定位WT1基因(MIM 607102)：11p13 WT2基因(MIM 194071)：11p15.5 WT3基因(MIM 194090)：16q WT4基因(MIM 601363)：17q12-q21 WT5基因(MIM 601583)：7p14-p133.腺瘤性息肉综合征(APC) MIM 175100 成人早期继发多发性腺瘤性结肠息肉的结肠 甲状腺等身体其他器官。癌。息肉也可发生于上消化道，肿瘤可转移到脑、二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征1.Bloom综合征(Bloom syndrome, BS) MIM 210900 身材矮小， 慢性感染， 免疫功能缺陷， 日光敏感性面部红斑， 轻度颜面畸形。细胞遗传学改变 微核结构 频发的姐妹染色单体交换(SCEs) DNA的断裂性突变 四射体 基因定位 15q26.1；基因全长4.5kb，ORF长4251bp； 蛋白质为159 kD，1417个氨基酸残基，编码 产物是RecQ DNA解链酶家族成员。2.着色性干皮病(xeroderma pigmentosum, XP) MIM 278700 早发的起源于皮肤上皮外层细胞(鳞状细胞) 或内层细胞(基底细胞)的皮肤癌。 有些患者还伴有生长迟缓、性发育不良、 智力障碍、小头和神经性耳聋。 对光极敏感，皮肤、眼和舌部易受损，皮 肤有许多色素斑点。基因定位XPA基因(MIM 278700)：9q22.3XPB基因(MIM 610651)：2q21XPC基因(MIM 278720)：3p25XPD基因(MIM 278730)：19q13.2-q13.3XPE基因(MIM 278740)：11p12-p11XPF基因(MIM 278760)：16p13.3-p13.13XPG基因(MIM 278780)：13q33第十三章遗传病的诊断（diagnosis of hereditary disease)遗传病诊断包括：*现症患者诊断*症状前诊断*产前诊断（植入前诊断）第一节现症患者诊断(symptomatic diagnosis)一、常规临床诊断1. 病史的收集一般病史：患者的一般发病情况。家族史:本病在家族中的发病情况。婚姻史：有无近亲结婚等。生育史:生育年龄，子女健康状况；有无流产、死产、早产；有无药物接触史、放射线接触史等。2.症状和体征的了解遗传病的症状和体征有和其它疾病的共同性，亦有遗传病本身的特殊性。除注意遗传病的特异性征候群，还应注意身体发育，智力发育，性器官发育情况。3.临床辅助检查包括实验室检查、X线、超声、心电图、脑电图、CT等。二、系谱分析 pedigree analysis系谱分析往往是由先证者的症状、体征、实 验室检查和其它辅助检查作出疾病的诊断后，追 溯到家系中其他成员，写出系谱图。在绘制系谱过程中要注意： 1.系统、完整 *系谱成员应调查三代以上，（包括死者） *凡有近亲婚配、死胎、流产和婴儿死亡等， 也须询问清楚，记录在系谱中。 2.去伪存真 注意区别病人和家属所提供信息的真伪。3.注意新的基因突变 没有家族史的先证者应考虑是新的基 因突变。例如：假肥大型肌营养不良（ DMD）约有1/3的病例为新的基因突变引起的。一般认为是由于患者母亲卵子形成过程中X染色体上DMD基因突变所致。对系谱的分析要注意区别：1.孟德尔遗传病包括AD遗传病、AR遗传病、XD遗传病、XR遗传病、YL疾病等。系谱分析对这类疾病的分析非常有用，分析时要考虑到某些疾病的遗传异质性、不规则外显、外 显不全和延迟显性等情况，可能会造成一些临床假 象，由于遗传的异质性可能将不同的遗传病误认为 同一种遗传病进行分析。2.非孟德尔遗传病①线粒体遗传病 ：线粒体基因突变所致的遗传病只通过母系遗传，女性患者的子女都可能患病。线粒体遗传病表现为晚发、进行性。②多基因病：其家族性聚集性可能类似于孟德尔遗传，但不严格遵循孟德尔分离规律。3.具有特殊遗传学现象的疾病 ①基因组印记来自双亲的等位基因和染色体区域的表达不是等同的，这些等位基因在传递上符合孟德尔规律，但在表达方面受传递的双亲性别影响,因而产生母源印记或父源印记时，在系谱分析中要加以注意。②动态突变 在孟德尔遗传疾病中，突变后的基因在 世代传递中稳定存在，但在三核苷酸重复序列扩展所致的遗传病中，处于突变状态的基因在世代传递中表现为不稳定，其重复单元的数目发生改变。三、细胞遗传学检查（一）染色体检查又称核型分析（karyotape analysis)，即通 过血液或组织培养制备染色体标本，进而显带、显微摄影，分组排列对比分析。是确诊染色体病的主要方法。随着显带技术的应用以及高分辩率染色体显带技术的出现和改进，能更准确地判断和发现更多的染色体数目和结构异 常综合征，还可以发现新的微畸变综合征。
1.标本来源： 现症病人外周血和身体的各种组织 2.染色体检查适应症：①智能低下、生长迟缓或伴有其他先天畸形者。 ②夫妇中有染色体异常，如平衡结构重排、嵌合体等。③家族中已发现染色体异常或先天畸形个体。④多发性流产的妇女及其丈夫。⑤原发闭经和男女不育症者。⑥35岁以上的高龄孕妇。 ⑦有两性内外生殖器畸形者。（二）性染色质检查利用发根鞘细胞，皮肤或口腔上皮细胞，绒毛和羊水细胞检查X染色质或Y染色质。用于两性畸形或性染色体数目异常疾病的诊断。优点是方法简单，有一定价值，但确认仍 需依靠染色体检查。1.X染色质检查用于由于X染色体数目异常而引起的性染色体畸变综合征检测。如：Turner综合征X染色质为阴性。Klinefelter综合征 X染色质为阳性。2个X染色质2. Y染色质检查Y染色质检查适用于具有一个或一个以上Y染色体的个体或细胞群。如正常男性只有一个Y小体而XYY男性有2个Y小体。可用于性别的鉴定。（三）染色体原位杂交应用标记的特异性DNA探 针与玻片上的细胞中期染色体 或间期核的DNA或RNA杂交，在 这些核酸不改变其结构和分布 格局的情况下，研究核酸片段的位Z、相互关系，因此称为原位杂交。荧光原位杂交（FISH）：用生物素、地高辛配基等标记物标记的DNA探针进行原位杂交后，用荧光标记的生物素亲和蛋白和抗亲和蛋白的抗体进行免疫检测和放大，使探针杂交的区域发出荧光，这种原位杂交称为荧光原位杂交。 可完成非整倍体的检测。
四、生物化学检查单基因遗传病往往是由于基因突变导致酶和 蛋白质的改变或缺如，使一些器官的发育和正常的 代谢发生改变，并在临床上表现出一系列症状。因此，酶和蛋白质的定性和定量分析可反映基因结构的改变，是诊断单基因病的主要方法之一，由于主要采用生化手段故称之为生物化学检查。（一）酶和蛋白质的分析利用血液和特定的组织，细胞对酶的活性和 蛋白质的含量进行检测。主要方法有：电泳技术，酶活性检测，层析技术，免疫技术，氨基酸顺序分析技术等。（二）代谢产物的检测利用血液，尿液和羊水对代谢产物进行质和 量的检测。主要方法有：血液滤纸片法，显色反应。五、 基因诊断gene diagnosis采用分子生物学方法在DNA水平或RNA水平对某一基因进行分析，从而对特定的疾病进行诊断。基因诊断特点:①针对直接病因诊断。②特异性强,灵敏度高。③适应性强,诊断范围广,因基因探针可为任何来源、任何种类,其探针序列可为未知或已知,待检测的目的基因可为一个特定基因或基因组合。④目的基因是否处于活化状态均可,无组织和发育特异性,因此可用于检测一些具有组织表达 特异性和分化阶段表达特异性的基因。（一）基因诊断的基本技术* * * * 分子杂交技术 聚合酶链式反应(PCR)技术 DNA序列测定技术 基因芯片技术分子杂交技术molecular hybridization原理：双链 DNA 在加热到一定温度以上或在碱性溶液中会变性成为两条单链，互补的两条DNA 单链在一定条件下结合成为双链。即能够进行杂交。这种结合是特异的，即严格按照碱基互补的原则进行，它不仅能在 DNA和 DNA之间进行， 也能在DNA和RNA之间进行。因此 ，当一段已知基因的核酸序列作为探针，与变性后的单链DNA接触时，如果两者的碱基完全配对，它们即互补地结合成双链，从而表明被测基因组DNA中含有已知的基因序列。基因探针（Probe）：是一段带有标记的，与待测基因有关的核酸序列。探针种类:基因组探针（genomic probe）cDNA探针（cDNA probe）寡核苷酸探针（ oligonucleotide probe ）杂交方法：? Southern杂交 ? Northern杂交 ? 斑点杂交 ? 液相杂交 ? 夹心杂交 ? 原位杂交 ? 寡核苷酸探针杂交1.Southern印迹杂交-+2.斑点杂交法又称等位基因特异的寡核苷酸(ASO)探针杂交。用人工合成的20个碱基左右长度的ASO探针，一 般要合成两种探针：正常探针，突变探针。 将待测的细胞或DNA直接点在硝酸纤维膜或尼龙 膜上，将标记有同位素（或其他标记）的变性探针与其进行杂交，通过放射自显影，判断受检基因的有无以及基因的拷贝数，进行基因诊断。ASO斑点杂交 1986 年，胡流清等基于点突变原理， 用寡核苷酸探针进行基因诊断。PKU，AR正常探针 突变探针聚合酶链反应 polymerase chain reaction，PCR聚合酶链反应技术是在体外迅速的选择扩增特 定的靶DNA的方法。又称体外DNA克隆技术。PCR的 原理：（1）按靶DNA片段的5`和3`端的碱基顺序各合成两条引物（长约20个碱基的寡核苷酸）； （2）将待测DNA变性后，加入四种单核苷酸 （dNTP），引物和耐热DNA聚合酶（Taq 酶）；（3）反应液进行热循环，每一周期经过变性（92-95℃）， 复性（40-60℃）和 延伸（65-72℃）三 个阶段产生倍增的DNA。一般进行20-40个周期。PCR相关技术及应用： ? 多重PCR ? RT-PCR ? Amp-FLP ? PCR-ASO ? PCR-SSCP ? 定量PCR ? PCR-DGGEPCR-SSCP 1989年，Orita等建立的PCR 产物单 链DNA凝胶电泳技术。1 2 3 4 5ab1：正常人2,4,5：纯合体患者3：杂合体(2的弟弟)左为泳动变位模式：a 正常人；b 纯合体患者PCR-SSCPGAA→GAGTGT→TATCTC→CACDNA测序技术(DNA sequenceingMaxan和Gilbert首先建立了化学方法，Sanger建立了DNA测序的酶学方法。最新的DNA自动测序法以不同荧光色素标记的四种不同脱氧核苷酸为原料进行酶促合成反应，经 过凝胶电泳分离，应用激光分析及计算机处理就能直接读出碱基顺序。极大地推进了生命科学的发展和人类基因组计划的进程，而且测序的长度可以达到1000bp以上。DNA测序（DNA Sequencing)是检测未知突变 和已知突变基因的最基本和最重要的实验手段。基因芯片技术基因芯片技术是近年来发展十分迅速的大规模、高通量分子检测技术。其基本原理是核酸杂交，其基本过程是将许多特定的 寡核苷酸片段或基因片段作为探针，有规律地排列 固定于支持物上，形成矩阵点。现在的技术可以做 到在1cm2上排列成千上万个“点”。样品DNA/RNA通过PCR扩增、体外转录等技术掺入荧光标记分子， 然后按碱基配对原理进 行杂交，再通过荧光检 测系统等对芯片进行扫描，并配以计算机系统对每一探针上的荧光信号做出比较和检测，得出所要的信息。
（二）基因诊断的途经1.直接诊断 ―― 检测突变基因直接诊断是直接检测致病突变的基因。它通常使用基因本身或紧邻的DNA序列作为探针，或通过PCR扩增产物，以探查基因无突变、缺失等异常及其性质，这称为直接基因诊断，它适用已知基因异常的疾病。当致病基因的某种突变类型与发病有直接的因果关系,或者对致病基因以及分子机制已完全了解,或者对致病基因以及分子机制部分了解但已知其中规律,可应用此途径。2. 间接诊断 ―― 基因连锁分析当致病基因虽然已知但其异常尚属未知或 但被检测基因有紧密连锁的DNA多态标记，可 以通过对受检者及其家系进行连锁分析，以推 断前者是否获得了带有致病基因的染色体。突变类型较多时；或致病基因本身尚属未知时，连锁分析多使用基因组中广泛存在的各种DNA多态性位，特别是基因突变部位或紧邻的多态性位点作为标记。RFLP、VNTR、SSCP、AMP－FLP等技术均可用于连锁分析。（三）基因诊断的方法选择：各种遗传病的基因异常是不同的，同一遗 传病也可以有不同的基因异常，但这些异常大 体可分为基因缺失和突变两大类型。根据对基 因异常类型的了解，可以采用不同的诊断方法。遗传的基因诊断方法基因异常基因缺失方法基因组DNA印迹杂交\PCR扩增探针、引物或限制酶缺失基因的探针 引物包括缺失或在缺失部位内点突变RFLP分析\ASO杂交PCR产物的多态性分析 （RFLP、SSCP、DGGE）突变导致其切点消失的限制酶正常和异常的ASO探针 引物包括突变部位 基因内或旁 侧序列探针或引物 与疾病连锁的多态基因已知 但异常不明 基因未知基因内或旁侧序列多态性 （RFLP、 SSCP、AMP－FLP） 连锁分析 与疾病连锁的多态性， RFLP位点单体型连锁分析如SSCP、AMP－FLP连锁分析， 位点探针或引物（四）基因诊断在遗传病诊断中的应用 1． 对单基因病的基因诊断（1）点突变型遗传病的基因诊断①镰形细胞性贫血的基因诊断镰状细胞贫血(HbS)：第5～7位密码子MstⅡ： CCTNAGG?A： CCTGAGGAG ?S： CCTGTGGAG? A? A ? A? S ? S ? S1.40 Kb 1.20 Kb1.2 Kb0.2Kb0.20 KbASO HybridizationPKU, ARNormal probeMutation probe②无过氧化氢酶血症（acatalasemia)是一种常染色体隐性遗传病，患者过氧化氢酶活性只有正常人的0.2%～0.4%，杂合体血液中过氧化氢 酶活性则处于中间水平。过氧化氢酶基因由13个外显 子和12个内含子组成。 应用32P标记PCR反应中底物方法，扩增第4个外显子和内含子附近的203bp片段，应用 SSCP法可清楚地判断患者和 杂合体。（2）基因缺失型遗传病的诊断 ① ?-地贫基因缺失的诊断10kb 4kbaa/aa aa/- aa/a- a-/-- --/-14kb 10kb正常贫血 症状携带 者HbHBamH IBamH I左侧：16号染色体上携有数目不同的基因 右侧：a基因探针杂交的结果②DMD／BMD的缺失型诊断：（3）基因异常不明的遗传病的诊断 以苯丙酮尿症( PKU )的基因诊断为例。 RFLP分析：一个PKU 家系的 RFLP单体 型分析
单体型分析ⅠⅡ 15.6 Kb 5.2 Kb 4.2 Kb 4.0 Kb12PKU，AR2311.0 Kb 9.7 Kb7.0 KbHind ⅢSphⅠPKU家系PAH基因STR连锁分析2．多基因遗传病的基因诊断人类基因组多态性是多基因病基因诊断的基础，易感基因多态性的检测能帮助我们理解多基因病发生的机制，有助于对疾病的诊断和分类。目前已经发现一些多基因病相关基因，如载脂 蛋白E基因（ApoE）的多态性与阿尔茨海默病（AD） 有高度相关性，血管紧张肽转换酶基因的多态性与 原发性高血压和心肌梗死高度相关。3．}